Цироза јетре

Цироза јетре је хронична полиетиолошка дифузна прогресивна болест јетре коју карактерише значајно смањење броја функционалних хепатоцита, повећање фиброзе, реструктурирање нормалне структуре паренхима и васкуларног система јетре, појава регенерационих чворова и накнадни развој отказивања јетре и порталне хипертензије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиологија

Морталитет од цирозе јетре варира од 14 до 30 случајева на 100.000 становника у различитим земљама.

Због неповратности цирозе јетре, главни критеријум за процену њене преваленције међу популацијом није толико морбидитет колико стопе морталитета. У Западној Европи и Сједињеним Државама, учесталост, према подацима обдукције, флуктуира између 3-9%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Узроци цироза јетре

Цироза јетре је прогресивна фиброза која резултира дифузном дезорганизацијом нормалне структуре јетре, коју карактерише формирање регенеративних чворића окружених густим фиброзним ткивом. Симптоми се често не појављују годинама и често су неспецифични (губитак апетита, чак и анорексија, умор и губитак тежине). Терминални симптоми укључују порталну хипертензију, асцитес и отказивање јетре. Дијагноза често захтева биопсију јетре. Лечење је генерално симптоматско.

Цироза јетре један је од водећих узрока смрти широм света. Узроци ове болести су исти као и узроци фиброзе. У развијеним земљама, већина случајева је последица хроничне злоупотребе алкохола или хроничног вирусног хепатитиса. У многим деловима Азије и Африке, цироза јетре се развија на позадини хроничног инфективног хепатитиса Б. Дијагноза ове болести нејасне етиологије постаје све ређа, јер је откривено много узрока (на пример, хронични хепатитис Ц, стеатохепатитис).

Фиброза није синоним за цирозу. На пример, конгенитална фиброза јетре не доводи до цирозе; ова друга се такође не јавља код фиброзе зоне 3 код срчане инсуфицијенције, фиброзе зоне 1 карактеристичне за опструкцију жучних канала или интерлобуларне фиброзе која се примећује код грануломатозне болести јетре.

Формирање чворића без фиброзе, које се примећује код делимичне нодуларне трансформације јетре, такође није цироза.

Према патолошким критеријумима, цироза јетре је иреверзибилни дифузни процес који карактерише изражена фиброзирајућа реакција, реструктурирање нормалне архитектуре јетре, нодуларна трансформација и интрахепатичне васкуларне анастомозе.

Вирусни хепатитис

Вирусни хепатитис је узрок развоја вирусне цирозе јетре у 10-23,5% случајева. Према фигуративном изразу ЕМ Тарејева, вирусни хепатитис игра исту улогу у развоју цирозе јетре као што реуматизам игра у развоју срчаних мана.

Хронични хепатитис Б, хронични хепатитис Ц, хронични хепатитис Д и, вероватно, хронични хепатитис Г могу довести до цирозе јетре. У 30% случајева (а према неким подацима - у 50%), хронични активни вирусни хепатитис еволуира у цирозу јетре. Код хроничних носилаца HBsAg, цироза јетре се развија у 10% случајева, а према морфолошком прегледу биопсија - у 20-60% случајева. Хронични хепатитис Б трансформише се у цирозу јетре у 2,3% случајева.

Цироза јетре се развија код 20-25% пацијената са хроничним хепатитисом Ц, а уз хистолошку контролу биопсија - код 50%.

Најциротичнији је HCV генотип 1b. HCV цироза јетре остаје компензована дуги низ година и не препознаје се.

Главна карактеристика хроничног хепатитиса Д је његов висок потенцијал за цирозу. Цироза јетре се развија код 13-14% пацијената са хроничним хепатитисом Д, и то у ранијој фази него код других вирусних хепатитиса, понекад у току само неколико месеци.

Постоји гледиште да цирозу јетре вирусне етиологије карактерише бржа стопа прогресије и, последично, краћи животни век. Код вирусне цирозе, стопа смртности је 70% већ 5 година након дијагнозе, а код алкохолне цирозе (под условом да се потпуно прекине унос алкохола) - 30%.

Аутоимуни хепатитис

Аутоимуни хепатитис карактерише тежак ток, учесталост његовог преласка у цирозу јетре је већа, а прогноза је много озбиљнија него код вирусног хепатитиса.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Хронична злоупотреба алкохола

Хронична алкохолна интоксикација је узрок цирозе јетре у 50% случајева. Болест се обично развија 10-15 година након почетка злоупотребе алкохола. Према Талеру, цироза јетре се развија код мушкараца са дневном конзумацијом 60 г алкохола, код жена - 20 г током наведеног периода.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Генетски одређени метаболички поремећаји

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Недостатак α1-антитрипсина

А1-антитрипсин је гликопротеин који се синтетише у јетри. Инхибира трипсин, еластазу, колагеназу, химотрипсин и плазмин. Постоји 24 алела гена а1-антитрипсина који се наслеђују кодоминантно. Цироза јетре се налази код више од половине пацијената са хомозиготним недостатком а1-антитрипсина. Концентрација а1-антитрипсина и а2-глобулина у крви пацијената је смањена, док се у јетри јављају наслаге а1-антитрипсина и формирају антитела на њега. Претпоставља се да су наслаге а1-антитрипсина последица претходне некрозе хепатоцита. Недостатак а1-антитрипсина у крви и његове наслаге у хепатоцитима изазивају преосетљивост јетре на штетне ефекте алкохола и других хепатотропних токсина, и нарушавају синтезу и транспорт протеина. Најчешће се примарна билијарна цироза јетре развија са недостатком а1-антитрипсина.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Недостатак галактоза-1-фосфат уридилтрансферазе

Конгенитални недостатак галактоза-1-фосфат уридилтрансферазе доводи до развоја галактоземије. У овом случају се формира цироза јетре у раном детињству. Механизам развоја ове цирозе није познат.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Болести складиштења гликогена

Конгенитални недостатак ензима амило-1,6-гликозидазе доводи до развоја болести складиштења гликогена и цирозе јетре.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Хемохроматоза и хепатоцеребрална дистрофија (Вилсон-Коноваловљева болест)

Ове болести су генетски одређене и доводе до развоја цирозе јетре.

[ 42 ]

Хемијске токсичне супстанце и лекови

Цироза јетре може се развити под утицајем следећих токсичних супстанци:

• индустријски отрови (угљен-тетрахлорид, диметилнитрозамин, хлороформ, бензен, нитро и амино једињења итд.);
• соли тешких метала (хронична интоксикација живом, итд.);
• отрови печурака (фалоидин, фалоин, бета-аманитин) изазивају масивну некрозу јетре са накнадним формирањем цирозе;
• афлатоксини (налазе се у презимљеном зрну, кукурузу, пиринчу).

Поред тога, неки лекови, када се користе током дужег временског периода, могу изазвати развој цирозе јетре:

• метилдопа;
• изониазид;
• пара-аминосалицилна киселина (ПАС);
• ипразид;
• препарати који садрже арсен;
• индерал у високим дозама;
• цитостатици (посебно метотрексат);
• стероидни анаболички лекови и андрогени.

Андрогени, анаболички стероиди, главни транквилизатори могу изазвати билијарну цирозу. Остали горе поменути лекови могу довести до развоја постнекротичне цирозе јетре као резултат акутног хепатитиса изазваног лековима са субмасивном или малом фокалном некрозом.

[ 43 ], [ 44 ]

Опструкција екстрахепатичних и интрахепатичних жучних канала

Интрахепатична билијарна опструкција аутоимуне генезе доводи до развоја примарне билијарне цирозе. Секундарна билијарна цироза се развија као резултат дуготрајне опструкције одлива жучи на нивоу великих интрахепатичних и екстрахепатичних жучних канала (холелитијаза, инфламаторне и цикатрицијалне болести органа за варење, сужавање жучних канала; тумори хепатопанкреатодуоденалне зоне; конгениталне малформације екстрахепатичних жучних канала, цистична дилатација интрахепатичних жучних канала - Каролијев синдром ). Најповољнија позадина за развој цирозе је непотпуна опструкција жучног канала. Цироза јетре се развија 3-18 месеци након опструкције.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Дуготрајна венска конгестија у јетри

Дуготрајна венска конгестија у јетри доприноси развоју цирозе јетре. Најчешће, венску конгестију узрокује срчана инсуфицијенција (посебно код трикуспидалне инсуфицијенције), ређе констриктивни перикардитис и ендофлебитис јетрених вена (Бад-Кијаријева болест).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Комбиновани утицај етиолошких фактора

Око 50% свих цироза јетре развија се под утицајем неколико етиолошких фактора. Најчешћи су активни вирусни хепатитис Б и злоупотреба алкохола, конгестивна срчана инсуфицијенција и хронични алкохолизам. Могуће су и друге комбинације етиолошких фактора.

Ренду-Ослерова болест

Ренду-Ослерова болест (наследна хеморагијска телангиектазија) је редак узрок цирозе јетре, која се сматра специфичном манифестацијом ове болести и развија се, вероватно, као резултат урођене инфериорности васкуларног система јетре и у вези са развојем артериовенских анеуризми.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Криптогена цироза јетре

Цироза јетре непознате етиологије (криптогена) развија се у 12-40% случајева. Криптогена цироза обухвата примарну билијарну цирозу, цирозу јетре код деце узраста од 6 месеци до 5 година у Индији итд.

Други фактори такође могу изазвати цирозу јетре:

• Неухрањеност.
• Инфекције. Маларијски плазмодији не изазивају цирозу. Цироза код маларије је вероватно последица неухрањености или вирусног хепатитиса.
• Сифилис може изазвати цирозу јетре само код новорођенчади.
• Код шистосомијазе, јаја паразита узрокују раст фиброзног ткива у порталним подручјима. У неким земљама, прави узрок цирозе јетре у комбинацији са шистосомијазом може бити нека друга болест, као што је вирусни хепатитис Ц.
• Грануломатоза. Фокални грануломи, попут оних који се јављају код бруцелозе, туберкулозе и саркоидозе, нестају са развојем фиброзе, али нису присутни регенеративни чворови.
• Криптогена цироза је заједнички термин за цирозу непознате етиологије. Њена учесталост варира од земље до земље; у Великој Британији, криптогена цироза чини 5-10% свих случајева цирозе јетре, док је у земљама са већом преваленцијом алкохолизма, као што су Француска или индустријска подручја САД, њена учесталост још нижа. Дијагноза криптогене цирозе постаће ређа како специфични дијагностички тестови буду постајали доступни. Развој метода за откривање HBsAg и антитела на вирус хепатитиса Ц омогућио је да се утврди да су многи случајеви цирозе, који су се раније сматрали криптогеним, узроковани вирусним хепатитисом. Откривање антитела на митохондрије и глатке мишиће, као и темељитија анализа хистолошких промена у јетри, омогућавају да се неки случајеви криптогене цирозе припишу аутоимуном хроничном хепатитису и перкутанској цирози јетре (ПБЦ). Код неких пацијената, криптогена цироза јетре може се објаснити алкохолизмом, што они поричу или су заборавили током година. Међутим, код неких пацијената, цироза се мора препознати као криптогена.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Патогенеза

Постоје индивидуалне разлике у брзини прогресије фиброзе са трансформацијом у цирозу, морфолошкој слици цирозе, упркос истом штетном фактору. Разлози за такве разлике нису познати.

Као одговор на повреду, регулатори раста индукују хепатоцелуларну хиперплазију (развој регенеративних чворова) и артеријски раст (ангиогенеза). Међу регулаторима раста разликују се цитокини и фактори раста јетре (нпр. епителни фактор раста, фактор раста хепатоцита, трансформишући фактор раста алфа, фактор некрозе тумора). Инсулин, глукагон и карактеристике интрахепатичног протока крви су такође детерминанте формирања чворова.

Ангиогенеза доводи до стварања нових крвних судова унутар фиброзног ткива које окружује чворове; ови интерваскуларни „мостови“ повезују крвне судове хепатичне артерије и порталне вене са хепатичним венулама, обнављајући интрахепатични проток крви. Ове васкуларне везе обезбеђују релативно мали запремински венски повратак високог притиска који није у стању да прими тако велику количину крви, чиме се повећава притисак у порталној вени. Ове промене у протоку крви унутар чворова, заједно са компресијом хепатичних венула и регенеративних чворова, доприносе развоју порталне хипертензије.

Цироза јетре може изазвати интрапулмоналну шантацију здесна налево и отказивање вентилације/перфузије, што доводи до хипоксије. Прогресивни губитак функције јетре доводи до отказивања јетре и асцитеса. Хепатоцелуларни карцином често компликује цирозу јетре, посебно цирозу услед хроничног вирусног хепатитиса Б и Ц, хемохроматозе, алкохолне болести јетре, недостатка алфа1-антитрипсина и болести складиштења гликогена.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Хистопатологија

Код ове болести, и нодуларна регенерација и фиброза се јављају истовремено. Потпуно неформирани чворићи јетре, чворићи без фиброзе (нодуларна регенеративна хиперплазија) и конгенитална фиброза (тј. широко распрострањена фиброза без регенеративних чворића) нису права цироза. Болест може бити микронодуларна или макронодуларна. Микронодуларну варијанту карактеришу једнолично мали чворићи (< 3 мм у пречнику) и дебели, правилни снопови везивног ткива. По правилу, чворићима недостаје лобуларна структура; терминалне (централне) хепатичне венулe и порталне тријаде су неорганизоване. Временом се често развија макронодуларна варијанта, у којој су чворићи различите величине (од 3 мм до 5 цм у пречнику) и садрже неку прилично нормалну лобуларну структуру порталних тријада и централних венула. Широки фиброзни снопови различите дебљине окружују велике чвориће. Уништење нормалне архитектуре јетре сугерише концентрацију порталних тријада унутар фиброзних врпци. Мешовита варијанта (непотпуна интермедијарна цироза јетре) комбинује елементе микронодуларне и макронодуларне варијанте.

Патогенезу цирозе јетре одређују етиолошке карактеристике, као и механизам самопрогресије цирозе, заједнички за све облике ове болести.

Вирусна цироза јетре развија се као резултат перзистентне вирусне инфекције и резултирајућег имуно-инфламаторног процеса, цитопатског (хепатотоксичног) дејства вируса хепатитиса Д и вируса хепатитиса Ц и развоја аутоимуних реакција.

У развоју аутоимуне цирозе јетре, главну улогу играју аутоимуне реакције, узрокујући изражен имуно-инфламаторни процес са некрозом ткива јетре.

У патогенези алкохолне цирозе јетре, водећу улогу игра оштећење хепатоцита алкохолом и његовим метаболичким производом ацеталдехидом, развој аутоимуног инфламаторног процеса (као одговор на таложење алкохолног хијалина у јетри) и стимулација фиброзе у јетри под утицајем алкохола.

У настанку кардијалне (конгестивне) цирозе јетре, значајни су: смањење срчаног излаза, венска ретроградна конгестија, смањење перфузионог притиска крви која улази у јетру, развој хипоксије хепатоцита, што доводи до атрофије и некрозе хепатоцита, првенствено у централном делу лобула јетре.

У свим случајевима цирозе јетре, централни механизам у патогенези је самопрогресија цирозе и стимулација стварања везивног ткива.

Механизам самопрогресије цирозе јетре је следећи. Окидачки фактор у морфогенези цирозе је одумирање паренхима јетре. Код постнекротичне цирозе јетре долази до масивне или субмасивне некрозе паренхима. На месту мртвих хепатоцита долази до колапса ретикулинског скелета, формира се органски ожиљак. Судови порталног тракта прилазе централној вени. Стварају се услови за прелазак крви из хепатичне артерије и порталне вене у централну вену, заобилазећи синусоиде суседних неоштећених подручја јетре. У нормалним условима, портална вена и хепатична артерија дају своју крв кроз терминалну плочу синусоидима који се налазе између снопова хепатоцита у лобулу, а затим крв улази кроз синусоиде у централну (хепатичну) вену.

Проток крви који заобилази синусоиде неоштећених делова јетре доводи до њихове исхемије, а затим и некрозе. Током некрозе, ослобађају се супстанце које стимулишу регенерацију јетре, развијају се регенерациони чворови, који компресују крвне судове и доприносе даљем поремећају протока крви у јетри.

Продукти разградње хепатоцита стимулишу инфламаторну реакцију, формирају се инфламаторни инфилтрати, који се шире од порталних поља до централних делова лобула и доприносе развоју постсинусоидног блока.

Инфламаторни процес код цирозе јетре карактерише интензивна фиброза. Формирају се септе везивног ткива. Оне садрже васкуларне анастомозе, повезују централне вене и порталне трактове, лобула је фрагментирана у псеудолобуле. Код псеудолобула је однос порталних крвних судова и централне вене промењен, у центру псеудолобула се не налази централна вена, а дуж периферије нема порталних тријада. Псеудолобуле су окружене септама везивног ткива које садрже крвне судове који повезују централне вене са гранама хепатичне вене (интрахепатични портокавални шантови). Крв улази директно у систем хепатичних вена, заобилазећи паренхим псеудолобула, што узрокује исхемију и некрозу. Ово је такође олакшано механичком компресијом венских судова јетре везивним ткивом.

Регенерациони чворови имају свој новоформирани портални тракт, анастомозе се развијају између порталне вене и хепатичне артерије и хепатичне вене.

У патогенези свих врста цирозе јетре, велики значај има и активација липидне пероксидације, формирање слободних радикала и пероксида, који оштећују хепатоците и доприносе њиховој некрози.

Последњих година појавили су се извештаји о улози кејлона у патогенези цирозе јетре. Кејлони су ткивно-специфични, али неспецифични митотски инхибитори који контролишу раст ткива сузбијањем ћелијске деобе. Налазе се у ћелијама свих ткива. Кејлони су пептиди или гликопептиди, а њихово дејство се спроводи по принципу негативне повратне спреге. Постоје две врсте кејлона:

• Халони типа I спречавају прелазак ћелија које се спремају за деобу из G фазе ћелијског циклуса у S фазу;
• Халони типа II блокирају прелазак ћелија из Г2 фазе у митозу.

Научне студије су утврдиле да екстракт јетре пацијената са активном цирозом јетре не само да нема инхибиторни ефекат, већ чак изазива значајну стимулацију митотске активности хепатоцита у регенеришућој јетри. Ово указује на то да халони подстичу развој регенерационих чворова код цирозе јетре.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Развој цирозе јетре

Некроза изазива одређене промене у јетри; најважније од њих су колапс лобула јетре, дифузно формирање фиброзних септа и појава регенеративних чворова. Без обзира на етиологију некрозе, хистолошка слика при прегледу јетре је увек иста. Сама некроза се можда више не може открити приликом аутопсије.

Фиброза се развија након некрозе хепатоцита. Тако се након порталног хепатитиса у зони 1 појављују портопорталне фиброзне септе. Конфлуентна некроза у зони 3 доводи до развоја портоцентралне фиброзе. Фокална фиброза се развија након фокалне некрозе. У подручјима ћелијске смрти формирају се регенерациони чворови, који нарушавају нормалну архитектуру јетре и доводе до развоја цирозе.

Синусоиди су очувани дуж периферије регенерационих чворова у пределу портоцентралних септа. Снабдевање крвљу из порталне вене до функционалног ткива јетре, посебно централног дела чворова (зона 3), је поремећено, што може допринети прогресији цирозе чак и након што је њен узрок елиминисан. У Дисеовом простору се формира патолошки колагенски матрикс, који спречава нормалан метаболизам између крви синусоида и хепатоцита.

Фибробласти се појављују око мртвих хепатоцита и пролиферирајућих дуктула. Фиброза (колагенизација) је у почетку реверзибилна, али након формирања септа у зони 1 и у лобулама који не садрже ћелије, постаје иреверзибилна. Локализација фиброзних септа зависи од узрока цирозе. На пример, код хемохроматозе, таложење гвожђа изазива фиброзу порталне зоне, док код алкохолизма преовлађује фиброза зоне 3.

Нормално, матрикс везивног ткива јетре садржи колаген типа IV, ламинин, хепаран сулфат, протеогликан и фибронектин. Сви они се налазе у базалној мембрани. Оштећење јетре доводи до повећања екстрацелуларног матрикса, који садржи колаген типа I и III, који формирају фибриле, као и протеогликане, фибронектин, хијалуронску киселину и друге матричне гликокоњугате.

Формирање фиброзног ожиљка је резултат превласти процеса формирања екстрацелуларног матрикса над његовим уништењем. То су сложени и вишекомпонентни процеси.

Можда ће у будућности боље разумевање истих омогућити развој нових метода лечења. Фиброза у раним фазама развоја је реверзибилан процес; цироза јетре, коју карактеришу унакрсне везе између колагенских влакана и регенерационих чворова, је неповратна.

Хепатична стелатна ћелија (такође названа липоцит, ћелија за складиштење масти, Ито ћелија или перицит) је кључни играч у фиброгенези. Налази се у Дисеовом простору између ендотелних ћелија и синусоидно окренуте површине хепатоцита. Сличне периваскуларне ћелије налазе се у бубрезима и другим ткивима. У мировању, хепатичне стелатне ћелије садрже капљице масти које садрже витамин А; оне садрже главне резерве ретиноида у телу. Ћелије експресују десмин, протеин који формира филаменте и налази се у мишићном ткиву.

Оштећење јетре активира звездасте ћелије. Оне се размножавају и увећавају, из њих нестају капљице масти које садрже ретиноиде, повећава се храпави ендоплазматски ретикулум, а појављује се специфичан протеин глатких мишића, α-актин. Број рецептора за цитокине који стимулишу пролиферацију и фиброгенезу се повећава. Тренутно су фактори који активирају звездасте ћелије слабо проучени. Можда је трансформишући фактор раста бета (TGF-β), који луче Купферове ћелије, од одређеног значаја. Поред тога, факторе активације звездастих ћелија могу лучити и хепатоцити, тромбоцити и лимфоцити.

Цитокини који делују на активиране ћелије могу изазвати пролиферацију (нпр. фактор раста изведен из тромбоцита) и стимулисати фиброгенезу (нпр. TGF-бета). Бројни други фактори раста и цитокини такође делују на стелатне ћелије, укључујући фактор раста фибробласта, интерлеукин-1 (IL-1), епидермални фактор раста (EGF) и фактор некрозе тумора-α (TNF-α). Неке од њих луче Купферове ћелије, као и саме стелатне ћелије, обезбеђујући аутокрину регулацију. Поред тога, на стелатне ћелије утиче ацеталдехид, који се формира током метаболизма алкохола, и производи липидне пероксидације који настају као резултат штетног дејства алкохола или вишка гвожђа. Тромбин стимулише пролиферацију стелатних ћелија. Оштећење екстрацелуларног матрикса стелатним ћелијама подстиче њихову активацију.

Активиране стелатне ћелије (миофибробласти) стичу својства слична ћелијама глатких мишића и способне су за контракцију. Оне синтетишу ендотелин-1, који може изазвати њихову контракцију. Стога, ове ћелије могу учествовати и у регулацији протока крви.

Још један водећи фактор у формирању фиброзног ткива је уништавање матриксних протеина. То обезбеђује низ ензима названих металопротеиназе. Постоје 3 главне групе ових ензима: колагеназе, желатиназе и стромелизини. Колагеназе уништавају интерстицијални колаген (типови I, II и III), желатиназе - колаген базалних мембрана (тип IV) и желатин. Стромелизини су способни да униште многе друге протеине, укључујући протеогликане, ламинин, желатине и фибронектин. Ови ензими се синтетишу углавном у Купферовим ћелијама и у активираним звездастим ћелијама. Активност металопротеиназа је потиснута ткивним инхибиторима металопротеиназа (TIMP). Активиране звездасте ћелије луче TIMP-1 и стога играју главну улогу не само у синтези фиброзног ткива, већ и у уништавању матрикса. Утврђено је да се код алкохолне болести јетре у прециротичном и циротичном стадијуму садржај TIMP-а у крви повећава.

Након оштећења јетре, ране промене у матриксу у Дисеовом простору постају веома важне - таложење колагена типа I, III и V, који чине фибриле, и фибронектина. Синусоиди се претварају у капиларе („капиларизација“), ендотелне фенестре нестају, што ремети метаболизам између хепатоцита и крви. Експеримент је показао да стеноза синусоида повећава васкуларни отпор у јетри и изазива порталну хипертензију. Прогресија фиброзе ремети архитектуру јетре и узрокује развој цирозе и порталне хипертензије.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Цитокини и фактори раста у јетри

Поред учешћа у фиброгенези, цитокини обављају многе друге функције. Ови протеини делују као хормони, координирајући ћелијску диференцијацију и одржавајући или обнављајући нормалну хомеостазу. Они обезбеђују не само интрахепатичне међућелијске интеракције, већ и везу јетре са другим органима. Цитокини учествују у регулацији метаболизма аминокиселина, протеина, угљених хидрата, липида и минерала. Такође интерагују са класичним хормонима као што су глукокортикоиди. Пошто многи цитокини, поред специфичних проинфламаторних ефеката, делују као фактори раста, покушаји раздвајања цитокина и фактора раста делују донекле вештачки.

У јетри, првенствено у Купферовим ћелијама, производе се проинфламаторни цитокини као што су TNF-α, IL-1 и IL-6. Поред тога, крвни цитокини се инактивирају у јетри, што слаби њихово системско дејство. Могуће је да је поремећај ове инактивације код цирозе узрок неких имунолошких поремећаја који се примећују код овог стања.

Цитокини се формирају уз учешће моноцита и макрофага активираних ендотоксином ослобођеним у цревима. Ендотоксемија код цирозе је узрокована повећаном пропустљивошћу цревног зида и сузбијањем активности Купферових ћелија, које, апсорбујући ендотоксин, неутралишу га и уклањају. То доводи до производње вишка монокина.

Цитокини су одговорни за неке системске манифестације цирозе, као што су грозница и анорексија. TNF-α, IL-1 и интерферон-α повећавају синтезу масних киселина, што доводи до масне болести јетре.

Цитокини сузбијају регенерацију јетре. Под утицајем IL-6, IL-1 и TNF-α, јетра почиње да синтетише протеине акутне фазе, укључујући Ц-реактивни протеин, А-амилоид, хаптоглобин, фактор комплемента Б и алфа1-антитрипсин.

Познато је да јетра има необично висок капацитет за регенерацију чак и након значајног оштећења, као што је вирусни хепатитис или као резултат њене ресекције. Регенерација почиње интеракцијом фактора раста са специфичним рецепторима ћелијских мембрана.

Фактор раста хепатоцита је најмоћнији стимулатор синтезе ДНК од стране зрелих хепатоцита, покрећући регенерацију јетре након повреде. Међутим, могу га синтетизовати не само ћелије јетре (укључујући звездасте ћелије), већ и ћелије других ткива, као и туморске ћелије. Његову синтезу регулишу многи фактори, укључујући IL-1a, IL-1β, TGF-β и глукокортикоиде. Под утицајем TGF-а, појачава се и раст других врста ћелија, као што су меланоцити и хематопоетске ћелије.

Епидермални фактор раста (ЕГФ) се формира у хепатоцитима током регенерације. На мембрани хепатоцита постоји велики број ЕГФ рецептора; поред тога, рецептори су присутни и у једру хепатоцита. ЕГФ се најактивније апсорбује у зони 1, где се регенерација одвија посебно интензивно.

Трансформишући фактор раста а (ТГФ-алфа) има ланчани регион који обухвата 30-40% дужине његовог молекула, хомологан је ЕГФ-у и може се везати за ЕГФ рецепторе, стимулишући пролиферацију хепатоцита.

Трансформишући фактор раста бета1 (TGF-бета1) је вероватно главни инхибитор пролиферације хепатоцита; током регенерације јетре, у великим количинама га луче непаренхиматозне ћелије. У експериментима на ћелијским културама, TGF-бета1 је испољио и стимулативне и инхибиторне ефекте, који су зависили од природе ћелија и њихових услова културе.

Апсорпција аминокиселина културом хепатоцита се повећава под утицајем EGF-а, а смањује под утицајем TGF-бета.

Утицај свих фактора раста и цитокина остварује се само у међусобној интеракцији; механизам ове интеракције је сложен, а количина информација о њој брзо расте.

[ 95 ]

Праћење фиброгенезе

У метаболизму везивног ткива учествују специфични протеини и метаболички производи, чији се садржај може утврдити када уђу у плазму. Нажалост, подаци добијени на овај начин одражавају активност фиброгенезе у телу као целини, а не у јетри.

Током синтезе фибрила колагена типа III из молекула проколагена, ослобађа се амино-терминални пептид проколагена типа III (P-III-P). Његов садржај у серуму нема дијагностичку вредност, али омогућава праћење фиброгенезе у јетри, посебно код пацијената са алкохолизмом. Код хроничних болести јетре, примарне билијарне цирозе (ПБЦ) и хемохроматозе, повишен ниво P-III-P може одражавати упалу и некрозу, а не фиброзу. Ниво овог пептида је повишен код деце, трудница и пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом.

Проучаване су и друге супстанце: пропептид проколагена типа IV, ламинин, ундулин, хијалуронска киселина, TIMP-1 и интегрин-бета 1. Генерално, ови фактори су од научног интереса и немају клинички значај. У дијагнози фиброзе и цирозе јетре, серолошке студије не могу заменити биопсију јетре.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Патогенеза порталне хипертензије

Портална хипертензија је најважнији синдром цирозе јетре и има сложену генезу.

Следећи главни механизми су важни у развоју порталне хипертензије:

• постсинусоидни блок протока крви у јетри (компресија грана порталне вене чворовима регенеришућих хепатоцита или растом фиброзног ткива);
• перисинусоидна фиброза;
• присуство артериовенских анастомоза у интралобуларним септама везивног ткива (пренос притиска хепатичне артерије на порталну вену);
• портална инфилтрација и фиброза;
• повећање протока крви у јетру.

Прва три од ових фактора доводе до повећања интрасинусоидног притиска и доприносе развоју асцитеса и отказивања јетре.

Последња два механизма порталне хипертензије одговорна су за повећање пресинусоидног притиска и развој екстрахепатичних манифестација порталне хипертензије.

Као резултат порталне хипертензије развијају се најважније клиничке манифестације цирозе јетре - портокавалне анастомозе, асцитес, спленомегалија.

Значајна последица развоја портокавалних анастомоза и заобилажења паренхима јетре је његово делимично функционално искључивање. Заузврат, ово доприноси развоју бактеријемије (резултат искључивања ретикулохистиоцитног система јетре, цревне дисбактериозе и дисфункције), ендотоксинемије; недовољне инактивације алдостерона, естрогена, хистамина; смањеног снабдевања хепатотропних супстанци ( инсулин, глукагон ) јетре и дисфункције хепатоцита.

Најозбиљнија и прогностички неповољна последица портокавалног шантовања је егзогена (портокавална) кома.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Патогенеза хепатоцелуларне инсуфицијенције

Уз порталну хипертензију, синдром хепатоцелуларне инсуфицијенције је најважнија манифестација цирозе јетре и узрокован је следећим разлозима:

• континуирано дејство примарног патогеног (етиолошког) фактора и аутоимуних процеса;
• хемодинамски поремећаји у јетри (одвод крви из јетре кроз портокавалне анастомозе, интрахепатично шантовање крви и смањено снабдевање крвљу паренхима јетре, поремећена интралобуларна микроциркулација).

Као резултат горе наведених фактора, маса функционишућих хепатоцита и њихова функционална активност се смањују, што доводи до развоја хепатоцелуларне инсуфицијенције, чија је најтежа манифестација хепатична кома.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Симптоми цироза јетре

Цироза јетре може бити асимптоматска дуги низ година. Често су први симптоми цирозе јетре атипични (општа слабост, анорексија, малаксалост и губитак тежине). Јетра је обично опипљива и чврста, са тупом ивицом, али понекад је мала и тешко се опипује. Чворови обично нису опипљиви.

По правилу, неухрањеност заједно са анорексијом и лошом исхраном, недовољним лучењем жучи узрокује малапсорпцију масти и витамина растворљивих у мастима. Обично пацијенти са цирозом услед алкохолне болести јетре имају недостатак панкреасних ензима, што доприноси малапсорпцији.

Ако је присутна холестаза (нпр. код примарне билијарне цирозе), могу се јавити жутица, пруритус и ксантелазма. Портална хипертензија је компликована гастроинтестиналним крварењем из варикса једњака и желуца, гастропатијом или варикозним хемороидима; спленомегалијом и хиперспленизмом; портосистемском енцефалопатијом и асцитесом. У терминалној фази болести може се развити отказивање јетре, што доводи до коагулопатије, могуће хепатореналног синдрома и развоја жутице и хепатичне енцефалопатије.

Друге клиничке карактеристике могу указивати на хроничну болест јетре или хроничну злоупотребу алкохола, али нису карактеристичне за цирозу јетре: атрофија мишића, палмарни еритем, увећање паротидне жлезде, бели нокти, Дупитренова контрактура, паукообразни ангиоми (нормално < 10), гинекомастија, губитак косе у пазушним пазухама, атрофија тестиса и периферна неуропатија.

[ 118 ]

Обрасци

Међународна класификација хроничних дифузних болести јетре (Светско удружење за проучавање болести јетре, Акапулко, 1974; СЗО, 1978) разликује следеће морфолошке облике цирозе јетре: микронодуларну, макронодуларну, мешовиту (макро-микронодуларну) и непотпуну септу.

Главни критеријум за поделу цироза је величина чворова.

Код микронодуларне цирозе, површина јетре је представљена малим чворовима, пречника око 1-3 мм, правилно распоређеним и готово исте величине, раздвојеним танком (ширине око 2 мм) правилном мрежом ожиљног ткива. Микроскопски је карактеристично присуство танких, приближно једнаких ширина везивноткивних септа, које секу лобуле јетре на одвојене псеудолобуле, псеудолобуле приближно једнаке величине, по правилу, не садрже порталне трактове и хепатичне вене.

Јетра код микронодуларне цирозе није знатно увећана или има нормалне димензије. Овај облик цирозе је најтипичнији за хронични алкохолизам, опструкцију жучних канала, хемохроматозу и продужену венску конгестију у јетри.

Код макронодуларне цирозе, јетра је обично оштро деформисана. Њена површина је представљена неправилно распоређеним чворовима различитих величина (значајно већим од 3 мм, понекад и до 5 цм у пречнику), који су раздвојени неправилним, различите ширине праменовима везивног ткива. Микроскопски, макронодуларну цирозу јетре карактеришу псеудолобули различитих величина; неправилна мрежа везивног ткива у облику праменова различите ширине, често садржи три или више блиско распоређених порталних тријада и централних вена.

Мешовита макро-микронодуларна цироза јетре комбинује карактеристике микро- и макронодуларне цирозе и у већини случајева представља средњу фазу преласка из микронодуларне у макронодуларну цирозу.

Обично је код мешовитог облика број малих и великих чворова готово једнак.

Непотпуна септална цироза карактерише се присуством септа везивног ткива које дисецирају паренхим и често се завршавају слепо, без повезивања порталног поља са централном веном. Регенерација је присутна, али је дифузна, а не нодуларна. Хистолошки се ово манифестује као двослојне јетрене плоче и псеудодуктуларна пролиферација хепатоцита („формирање розете“).

Поред тога, микроскопски се разликују монолобуларни, мултилобуларни и мономултилобуларни облици цирозе јетре.

Типично, микронодуларна цироза јетре је монолобуларна (микронодуларни чворови се састоје од дела једног лобула); макронодуларна је мултилобуларна (лажни лобули укључују остатке многих лобула); макромикронодуларна је мономултилобуларна (број моно- и мултилобуларних лобула је приближно једнак).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Класификација цирозе јетре

Не постоји јединствена класификација цирозе јетре. Већина стручњака сматра да је прикладно класификовати цирозу јетре у зависности од етиологије, морфолошких карактеристика, стадијума порталне хипертензије и хепатоцелуларне инсуфицијенције, активности инфламаторног процеса и варијанте тока.

[ 122 ], [ 123 ]

Дијагностика цироза јетре

Цироза јетре се дијагностикује када се у јетри открију вишеструки чворови у комбинацији са фиброзом. То се може урадити директном визуелизацијом, на пример, лапаротомијом или лапароскопијом. Међутим, није препоручљиво изводити лапаротомију посебно за дијагнозу цирозе, јер може изазвати отказивање јетре чак и са компензованом функцијом јетре.

Током лапароскопије, чворићи су видљиви на површини јетре, који се могу подвргнути циљаној биопсији.

Сцинтиграфија открива смањену апсорпцију радиофармацеутика, неравномерну дистрибуцију и апсорпцију од стране слезине и коштане сржи. Чворови се не визуализују.

Код ултразвучног прегледа (ултразвук јетре), знаци цирозе су неуједначена густина ткива јетре и подручја повећане ехогености. Каудатни режањ је увећан. Међутим, ултразвучни подаци не дозвољавају дијагностиковање цирозе док се не појави асцит. Регенерацијски чворови могу подсећати на фокалне лезије јетре. Динамичко посматрање или одређивање нивоа алфа-фетопротеина је неопходно да би се искључила њихова малигна природа.

Дијагноза цирозе и њених компликација помоћу компјутеризоване томографије (КТ) је исплатива. Абдоминални КТ омогућава процену величине јетре и откривање неравнина њене површине узрокованих чворовима. КТ скенери не могу разликовати регенеративне чворове од остатка ткива јетре. КТ скенери могу открити масну инфилтрацију, повећану густину ткива јетре узроковану таложењем гвожђа и лезије које заузимају простор. Након интравенске примене контрастног средства, визуализују се порталне и јетрене вене, као и колатерални судови и увећана слезина - поуздани знаци порталне хипертензије. Детекција великих колатералних судова, који се обично налазе око слезине или једњака, служи као додатна информација клиничким знацима хроничне портосистемске енцефалопатије. Може се открити асцит. Ако постоје каменци у жучној кеси или заједничком жучном каналу, њихове сенке се могу видети на КТ скенерима. КТ скенери су ефикасна метода за праћење тока цирозе. Циљана биопсија јетре вођена КТ-ом може се извести са минималним ризиком.

Дијагноза цирозе из биопсије може бити тешка. Бојење ретикулина и колагена може открити обод фиброзног ткива око чворића.

Одсуство порталних трактова, поремећај васкуларног обрасца, откривање грана хепатичне артерије које нису праћене гранама порталне вене, присуство чворова са фиброзним септама, хетерогеност величине и изгледа хепатоцита у различитим областима и задебљање хепатичних греда имају дијагностички значај.

[ 124 ]

Процена функције јетре

Отказивање јетре се манифестује жутицом, асцитесом, енцефалопатијом, ниским нивоомсерумског албумина и недостатком протромбина који се не може кориговати применом витамина К.

Портална хипертензија се дијагностикује на основу спленомегалије и проширених вена једњака, као и повећаног притиска у порталној вени, што се може открити савременим методама истраживања.

Динамичко праћење клиничке и хистолошке слике, као и биохемијских показатеља функције јетре, омогућава нам да проценимо ток цирозе, која може бити прогресивна, регресивна или стабилна.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Примери формулације дијагнозе цирозе јетре

Дијагноза за сваког пацијента треба да буде формулисана са назнаком етиологије, морфолошких промена и функције јетре. Примери детаљних клиничких дијагноза дати су у наставку.

1. Прогресивна цироза са великим нодулама која је последица хепатитиса Б са хепатоцелуларном инсуфицијенцијом и порталном хипертензијом.
2. Мало-нодуларна регресивна алкохолна цироза са хепатоцелуларном инсуфицијенцијом и минималним знацима порталне хипертензије.
3. Мешовита прогресивна цироза са малим и великим нодулама услед стриктуре билијарних путева са благом хепатоцелуларном инсуфицијенцијом и порталном хипертензијом.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Лабораторијски и инструментални подаци код цирозе јетре

1. Комплетна крвна слика: анемија (обично са декомпензованом цирозом јетре), са развојем синдрома хиперспленизма - панцитопенија; током периода погоршања цирозе - леукоцитоза (могуће је померање леукоцитне формуле улево), повећана седиментација еритроцита (СЕ ).
2. Општа анализа урина: у активној фази болести, као и са развојем хепатореналног синдрома - протеинурија, цилиндрурија, микрохематурија.
3. Биохемија крви: промене су израженије у активној и декомпензованој фази цирозе јетре, као и са развојем хепатоцелуларне инсуфицијенције. Хипербилирубинемија са повећањем и коњугованих и некоњугованих фракција билирубина; хипоалбуминемија, хипер алфа2- и γ-глобулинемија; високе вредности тимолног и ниске вредности сублиматног теста; хипопротромбинемија; смањен ниво урее и холестерола; висока активност аланин аминотрансферазе, γ-глутамил транспептидазе и орган-специфичних ензима јетре: фруктозо-1-фосфат алдолазе, аргиназе, нуклеотидазе, орнитин карбамоилтрансферазе; код активне цирозе јетре, изражене су биохемијске манифестације инфламаторног процеса - повећава се садржај хаптоглобина, фибрина, сијалних киселина, серомукоида у крви; повећан је садржај проколаген-III пептида, прекурсора колагена, што указује на тежину формирања везивног ткива у јетри (нормално, садржај аминотерминалног проколаген-III пептида креће се од 5 до 12 нг/мл).
4. Имунолошки тест крви: смањена количина и активност супресора Т-лимфоцита, повећан ниво имуноглобулина, преосетљивост Т-лимфоцита на липопротеине специфичне за јетру. Ове промене су израженије у активној фази цирозе јетре.
5. Ултразвук јетре: у раним фазама цирозе јетре открива се хепатомегалија, паренхим јетре је хомоген, понекад хиперехоген. Како болест напредује, код микронодуларне цирозе јетре, појављује се хомогено повећање ехогености паренхима. Код макронодуларне цирозе, паренхим јетре је хетероген, откривају се регенерациони чворови повећане густине, обично мањих од 2 цм у пречнику, могућа је неправилност контура јетре због регенерационих чворова. А.И. Шатихин и И.В. Маколкин (1983) предлажу да се ехо инклузије пречника до 1 цм означе као ситно-фокалне, а више од 1 цм - као велико-фокална акустична хетерогеност. У овом случају, ситно-фокална неплодност чешће одговара микронодуларној цирози јетре, велико-фокална - макронодуларној цирози, а присуство хетерогености обе величине - мешовитој макро-микронодуларној цирози јетре. Како фиброза напредује, величина десног режња јетре се смањује, а леви и каудатни режњеви се повећавају. У терминалној фази цирозе, јетра може бити значајно смањена у величини. Такође се открива увећана слезина и манифестације порталне хипертензије.
6. Лапароскопија. Макронодуларна цироза јетре има следећу карактеристичну слику - одређују се велики (пречника више од 3 мм) чворови округлог или неправилног облика; дубоке ожиљне везивно ткивне сиво-беле ретракције између чворова; новоформирани чворови су јарко црвене боје, а они који су раније формирани су смеђкасти. Микронодуларна цироза јетре карактерише се мањом деформацијом јетре. Јетра има јарко црвену или сивкасто-ружичасту боју, одређују се чворови пречника не већег од 0,3 цм. У неким случајевима, регенерациони чворови нису видљиви, примећује се само задебљање капсуле јетре.
7. Биопсија јетре. Микронодуларна цироза јетре карактерише се танким, једнако широким септама везивног ткива које дисецирају лобуле јетре на одвојене псеудолобуле приближно једнаке величине. Псеудолобуле само повремено садрже порталне трактове и хепатичне вене. Сваки лобуле или већина њих су укључени у процес. Регенерациони чворићи не прелазе 3 мм. Макронодуларна цироза јетре карактерише се псеудолобулама различите величине, неправилном мрежом везивног ткива у облику нити различите ширине, које често садрже блиско распоређене порталне тријаде и централне вене. Мешовита макромикронодуларна цироза јетре комбинује карактеристике микро- и макронодуларне цирозе.

Непотпуна септална цироза карактерише се следећим манифестацијама:

• септе везивног ткива које дисецирају паренхим (често се завршавају слепо, без повезивања порталног поља са централном веном);
• регенеративни чворови нису видљиви;
• регенерација постаје дифузне природе и манифестује се у облику дворедних јетрених плоча и псеудодуктуларне пролиферације хепатоцита.

7. Радиоизотопско скенирање открива хепатомегалију, дифузне промене у јетри, спленомегалију. Радиоизотопска хепатографија открива смањење секреторно-екскреторне функције јетре.
8. Код вирусне цирозе јетре, маркери вируса хепатитиса Б, Ц и Д се откривају у крвном серуму.
9. ФЕГДС и рендгенски преглед једњака и желуца откривају проширене вене једњака и желуца, хронични гастритис, а код неких пацијената и чир на желуцу или дванаестопалачном цреву.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Клинички и морфолошки односи

1. Нутритивне карактеристике. Код цирозе, резерве масти и мишићна маса се често смањују, посебно код алкохоличара и код пацијената који припадају Чајлдовој групи Ц. Атрофија мишића је узрокована смањењем синтезе протеина у мишићима, повезаним са кршењем метаболизма протеина у телу као целини. Како болест напредује, потрошња енергије у телу у мировању се повећава. Овај образац се наставља чак и након трансплантације јетре ако пацијент има лошу исхрану.

Пацијенти са цирозом јетре могу имати поремећен укус и мирис. Недовољна пажња коју пацијенти (посебно они који пате од алкохолизма) посвећују стању усне дупље и њеној хигијени доводи до честог оштећења зуба и пародонцијума, иако сама цироза јетре не предиспонира на такве болести.

2. Симптоми ока: Пацијенти са цирозом јетре имају већу учесталост ретракције капака и заостајања горњег капка у поређењу са општом популацијом.

Нема знакова болести штитне жлезде. Ниво слободног тироксина у серуму је нормалан.

3. Увећање паротидних пљувачних жлезда и Дупуитренова контрактура могу се јавити и код алкохолне цирозе.
4. Палицаста и хипертрофична остеоартропатија могу компликовати цирозу, посебно билијарну цирозу. Могу бити узроковане тромбоцитним угрушцима који лако пролазе кроз плућне артериовенске шантове у периферну циркулацију и зачепљују капиларе, ослобађајући фактор раста изведен из тромбоцита.
5. Грчеви у мишићима се јављају знатно чешће код цирозе него код људи са здравом јетром. Њихова учесталост је у корелацији са присуством асцитеса, ниским средњим артеријским притиском и активношћу ренина у плазми. Грчеви у мишићима се често успешно лече оралним кинин сулфатом. Повећање ефективног волумена циркулишуће крви може се постићи недељним трансфузијама људског албумина.
6. Стеатореја је честа чак и у одсуству панкреатитиса или алкохолизма. Може бити узрокована смањеним лучењем жучних киселина из јетре.
7. Спленомегалија и проширени венски колатерали у предњем трбушном зиду обично указују на присуство порталне хипертензије.
8. Херније трбушног зида са асцитесом су честе. Не треба их радикално лечити осим ако нису опасне по живот или ако асцит није довољно компензован.
9. Гастроинтестинални симптоми. Проширене вене се откривају ендоскопијом. У студији са 324 пацијента са цирозом јетре, пептични улкуси су пронађени код 11%. Улкуси су се развијали још чешће код носилаца HBsAg. У 70% случајева били су асимптоматски. Улкуси су се чешће развијали у дванаестопалачном цреву него у желуцу, спорије су зарастали и чешће су се понављали него код пацијената без цирозе.

Дисбактериоза танког црева код алкохолне цирозе развија се у 30% случајева, чешће у присуству него у одсуству асцитеса (37% наспрам 5%).

10. Примарни рак јетре је честа компликација свих облика цирозе, са изузетком билијарне и кардиогене цирозе. Верује се да су метастазе тумора у јетри ретке, јер се екстрахепатични тумори ретко развијају код цирозе. Међутим, када се упореди учесталост метастатских тумора јетре код пацијената са и без цирозе, утврђено је да присуство цирозе на то не утиче.
11. Жучни каменци. Ултразвучним прегледом пацијената са хроничном болешћу јетре откривени су жучни каменци (обично пигментирани) код 18,59% мушкараца и 31,2% жена, што је 4-5 пута чешће него у популацији. Присуство каменца не утиче на преживљавање. Низак однос жучних киселина и некоњугованог билирубина и веома висок ниво монокоњугованог билирубина у жучи предиспонирају развој пигментних каменаца. Код неусложњене жучне камене болести, треба избегавати хируршко лечење, јер је ризик од операције веома висок.
12. Хронични рекурентни панкреатитис и калцификација панкреаса су чести код алкохолне болести јетре.
13. Оштећење кардиоваскуларног система. Код пацијената са цирозом јетре, атеросклероза коронарних артерија и аорте се развија ређе него у општој популацији. Инфаркт миокарда се јавља скоро 4 пута ређе код пацијената са цирозом јетре на аутопсији него код особа без цирозе. Код цирозе јетре, срчани излаз и срчани рад се повећавају, док се укупни периферни васкуларни отпор и артеријски притисак смањују. Током теста оптерећења, максималне вредности срчаног рада и срчаног излаза не достижу очекиване вредности, а примећују се знаци дисфункције аутономног нервног система. Због смањеног васкуларног тонуса, одговор циркулаторног система и бубрега на повећање запремине циркулишуће крви није довољно изражен. То је делимично последица смањења осетљивости на катехоламине и повећања синтезе азотног оксида у васкуларном зиду. Код пацијената са цирозом јетре, који припадају Чајлдовој групи Ц, садржај азотног оксида у издахнутом ваздуху је 2 пута већи него код здравих особа.
14. Оштећење бубрега. Код свих облика цирозе јетре, циркулација крви у бубрезима је оштећена. Посебно је оштећено снабдевање крвљу кортекса, што доприноси развоју хепатореналног синдрома. Артеријска хипотензија и шок који се примећују у терминалној фази цирозе узрокују акутну бубрежну инсуфицијенцију.

У гломерулима долази до задебљања мезангијума и, у мањој мери, капиларних зидова (циротична гломерулосклероза). Депозити IgA се често налазе у мезангијуму, посебно код алкохолизма. Ове промене се обично јављају латентно, али понекад могу бити праћене пролиферативном реакцијом и клиничким манифестацијама гломеруларне инсуфицијенције. Криоглобулинемија и мембранопролиферативни гломерулонефритис се развијају на позадини хроничног хепатитиса Ц.

15. Инфективне компликације. Код цирозе јетре, фагоцитна активност ћелија ретикулоендотелног система се смањује, што је делимично последица портосистемског шантовања крви. Као резултат тога, често се развијају бактеријске инфекције (обично изазване цревном микрофлором). Ове компликације се примећују годишње код 4,5% пацијената са цирозом јетре.

Септицемија се често примећује у терминалној фази цирозе; треба је искључити у свим случајевима грознице и погоршања стања пацијента. Септицемија се често не може благовремено дијагностиковати. Не треба заборавити ни могућност спонтаног бактеријског перитонитиса. Осетљив индикатор инфекције током хоспитализације пацијената са декомпензованом цирозом може бити ниво ИЛ-6 у плазми (више од 200 пг/мл).

Учесталост туберкулозе код пацијената са цирозом јетре је смањена, али се туберкулозни перитонитис и даље јавља и често остаје непрепознат. Такође је примећено да су инфекције респираторног тракта код пацијената са цирозом јетре постале блаже.

16. Метаболизам лекова. Биопсија јетре открива смањен метаболизам лекова због смањења броја функционалних хепатоцита. Метаболичка активност преосталих хепатоцита није смањена.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Антигени хистокомпатибилности (HLA)

HLA-B8 антиген се детектује код 60% пацијената са хроничним хепатитисом који немају HBsAg. То су обично жене млађе од 40 година, код којих терапија кортикостероидима омогућава постизање ремисије. Серолошко тестирање открива неспецифична антитела и висок ниво γ-глобулина. Код HBsAg-позитивног хроничног хепатитиса, HLA-B8 антиген се детектује са учесталошћу карактеристичном за општу популацију. Још чешће, код пацијената са HBsAg-негативним хроничним хепатитисом, налази се Dw3 антиген класе II HLA система.

Код алкохолне болести јетре постоје разлике у учесталости детекције HLA антигена у зависности од региона.

Утврђена је веза између идиопатске хемохроматозе и антигена А3, Б7 и Б14 ХЛА система. Присуство генетске везе са ХЛА антигенима А и Б омогућава идентификацију високог ризика од болести код браће и сестара пацијента.

Подаци о повезаности примарне билијарне цирозе јетре са антигенима класе II HLA система су контрадикторни.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Хиперглобулинемија

Хронична болест јетре праћена је повећањем нивоа глобулина, посебно γ-глобулина, у серуму. Електрофореза обично открива поликлоналну природу хипер-γ-глобулинемије, мада у ретким случајевима може бити моноклонална. Повећање нивоа γ-глобулина делимично се објашњава повећањем нивоа ткивних аутоантитела, на пример, на глатке мишиће. Главни разлог је поремећај клиренса цревних антигена од стране погођене јетре. Код цирозе јетре, ниво антитела на антигене произведене у гастроинтестиналном тракту, посебно на антигене Escherichia coli, повећава се у серуму. Ови антигени заобилазе јетру, пролазећи кроз портосистемске анастомозе или кроз интрахепатичне шантове формиране око чворова у јетри. Улазећи у системску циркулацију, они стимулишу производњу антитела, посебно у слезини. Системска ендотоксемија се може развити слично. Поред тога, IgA и њихови комплекси са антигенима могу ући у системску циркулацију. Код хроничних болести јетре, активност Т-супресора, који сузбијају Б-лимфоците, се смањује, што доприноси повећању производње антитела.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Дијагностичка вредност биопсије јетре

Пункцијска биопсија може играти кључну улогу у утврђивању етиологије цирозе јетре и одређивању њене активности. Уколико постоје контраиндикације за биопсију (на пример, асцитес или поремећај згрушавања крви), треба је извести кроз југуларну вену. Да би се проценила прогресија болести, препоручљиво је извршити динамичку биопсију.

Да би се добили довољно велики узорци ткива јетре и избегло оштећење других органа (посебно жучне кесе) код цирозе јетре, индикована је циљана биопсија оштром иглом под визуелном контролом током ултразвука или ЦТ-а.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Третман цироза јетре

Генерално, лечење цирозе јетре је симптоматско и састоји се од елиминације штетних агенаса, терапијске исхране (укључујући додатне витамине) и лечења главних манифестација и компликација. Треба избегавати алкохол и хепатотоксичне лекове. Дозе лекова који се метаболишу у јетри треба смањити.

Пацијентима са варици једњака и желуца потребан је одговарајући третман како би се спречило крварење. Позитиван исход лечења може касније успорити прогресију фиброзе јетре. Трансплантација јетре треба да се изврши у завршној фази отказивања јетре код одговарајућих кандидата.

Неки болесни људи настављају да злоупотребљавају алкохол. Лекари треба да буду спремни на развој синдрома одвикавања током хоспитализације.

Компензована цироза јетре захтева динамичко праћење ради благовременог откривања отказивања ћелија јетре. Лечење цирозе јетре је ефикасно само ако се придржава уравнотежене исхране и уздржава се од конзумирања алкохола.

Ако пацијент није исцрпљен, довољно је узимати 1 г протеина на 1 кг телесне тежине. Метионин или разне хепатопротекторе не треба додатно прописивати. Одбијање путера и других масти, јаја, кафе и чоколаде нема терапеутску вредност.

Код стабилне цирозе, нема потребе за препоруком додатног уноса аминокиселина разгранатог ланца. Код тешке дистрофије, корисно је допунити уобичајену исхрану честим, непланираним уносом малих порција хране. Комплетна ентерална исхрана током 3 недеље праћена је повећањем нивоа албумина и побољшањем прогностичког индекса одређеног системом критеријума Чајлда.

У развоју хепатоцелуларне инсуфицијенције, праћене едемом и асцитесом, препоручује се ограничавање уноса натријума храном и прописивање диуретика; ако се појави енцефалопатија, потребно је ограничити унос протеина и прописати лактулозу или лактитол.

Портална хипертензија може захтевати посебну терапију.

Лекови за превенцију фиброзе јетре

Један од циљева лечења цирозе јетре је блокирање синтезе колагена.

Секреција проколагена захтева полимеризацију микротубула. Овај процес могу блокирати лекови који ремете комплексе микротубула, као што је колхицин. Показало се да колхицин у дози од 1 мг/дан током 5 дана у недељи повећава преживљавање. Међутим, у овој студији, пацијенти лечени колхицином у почетку су имали виши ниво серумског албумина него контролна група; поред тога, пацијенти су били мање уздржани од лечења, а многи су изгубљени из праћења током дугорочног праћења. Студија није довољно убедљива да би се препоручила дугорочна употреба колхицина код цирозе. Лек је, међутим, релативно безбедан, а дијареја је његов једини пријављени нежељени ефекат.

Кортикостероиди, поред свог антиинфламаторног дејства, инхибирају пропил хидроксилазу. Они сузбијају синтезу колагена, али такође инхибирају проколагеназу. Користе се код аутоимуног хроничног хепатитиса.

За лечење фиброзе јетре предложен је низ лекова, као што су γ-интерферон и други инхибитори пропил хидроксилазе, као што је HOE 077. Клиничке студије о њиховој ефикасности нису спроведене.

Очекује се појава лекова који активирају екстрацелуларне протеазе и обезбеђују разградњу колагена. У будућности се може развити најновији третман за цирозу јетре - генска терапија, која омогућава директно блокирање синтезе протеина везивног ткива.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Хируршко лечење цирозе јетре

Код цирозе јетре, свака операција је праћена високим ризиком од компликација и смрти. Стопа оперативног морталитета код цирозе без крварења је 30%, а 30% преживелих пацијената развија компликације. У групама пацијената А, Б и Ц према Чајлду, стопа оперативног морталитета је 10, 31 и 76%, респективно. Прогноза је посебно неповољна након операција жучних канала, због пептичког улкуса и након ресекције дебелог црева. Неповољни прогностички фактори укључују низак ниво серумског албумина, истовремене инфекције и повећање протромбинског времена.

Ако је пацијенту заказана трансплантација јетре, не би требало да има операцију горњег гастроинтестиналног тракта, јер то отежава трансплантацију.

Описане су успешне сегментне ресекције малих хепатоцелуларних карцинома који се формирају у јетри током цирозе.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Клиничке смернице за лечење цирозе јетре

Лечење цирозе јетре обухвата многе аспекте, а план лечења треба прилагодити појединачном пацијенту, узимајући у обзир тежину цирозе, њене узроке и повезане факторе. У наставку су наведене опште клиничке смернице за лечење цирозе јетре:

1. Лечење основне болести:

   • Ако је цироза узрокована алкохолом, важно је престати да пијете алкохол.
   • Ако је цироза узрокована вирусним хепатитисом (хепатитис Б или Ц), лечење треба да буде усмерено на сузбијање вируса антивирусним лековима.
   • Друге узроке цирозе, као што су масна болест јетре или аутоимуне болести, такође треба лечити одговарајућим методама.

2. Правилна исхрана:

   • Пацијентима са цирозом се саветује да се придржавају дијете која смањује оптерећење јетре. То укључује смањење уноса соли, масти и шећера.
   • Неким пацијентима могу бити потребне посебне дијете, као што су дијете са високим садржајем протеина, како би задовољиле своје нутритивне потребе.

3. Инспекција и праћење:

   • Редовни прегледи код лекара, гастроентеролога или хепатолога су неопходни како би се пратило стање јетре и ефикасност лечења.
   • Обављање тестова функције јетре, укључујући тестове крви и нивое ензима јетре.

4. Превенција компликација:

   • Цироза јетре може изазвати разне компликације, као што су интраабдоминално крварење, асцит (накупљање течности у трбушној дупљи), васкуларни плексус у јетри и друге. Лечење и превенција ових компликација могу захтевати терапију лековима или процедуре.

5. Избегавање лекова и супстанци штетних за јетру:

   • Пацијенти са цирозом треба да избегавају лекове и супстанце које могу оштетити јетру.
   • Неконтролисана употреба лекова, алкохола, никотина и других штетних супстанци може погоршати стање јетре.

6. Трансплантација јетре:

   • У случајевима тешке цирозе која не реагује на конзервативно лечење, може бити потребна трансплантација јетре. Пацијенте треба прегледати и припремити за трансплантацију.

7. Превенција инфекција:

   • Пацијентима са цирозом може се саветовати да приме вакцине против хепатитиса А и Б како би се спречило даље оштећење јетре.

Важно је нагласити да лечење цирозе јетре захтева индивидуални приступ и треба да се спроводи под надзором лекара. Пацијенти са цирозом јетре треба да се придржавају свих препорука и редовно се консултују са лекаром специјалистом како би ефикасно управљали својим стањем.

Прогноза

Цироза јетре често има непредвидиву прогнозу. Зависи од низа фактора, као што су етиологија, тежина оштећења, присуство компликација, пратеће болести, стање организма и ефикасност лечења.

Пацијенти који настављају да пију алкохол, чак и у малим количинама, имају веома лошу прогнозу. Класификација Чајлд-Туркот-Пју се користи за процену тежине болести, хируршког ризика и укупне прогнозе на основу клиничких и лабораторијских података.

Генерално се верује да је цироза јетре неповратна, али запажања код пацијената са хемохроматозом и Вилсоновом болешћу показују да се фиброза може преокренути лечењем, тако да концепт неповратности цирозе јетре није доказан.

Цироза јетре не напредује увек; лечење може зауставити њен даљи развој.

Развој метода трансплантације јетре повећао је захтеве за предвиђањем тока цирозе: да би се пацијент благовремено упутио на операцију, неопходно је знати што тачнију прогнозу.

Систем прогностичких критеријума Чајлд (групе А, Б и Ц) узима у обзир присуство жутице, асцитеса, енцефалопатије, ниво серумског албумина и квалитет исхране. Омогућава прилично тачну краткорочну прогнозу. У модификованом Чајлд-Пјуовом прогностичком систему, уместо квалитета исхране, узима се у обзир ниво протромбина и тежина наведених знакова у поенима. На основу укупног броја поена, пацијенти се распоређују у једну од група: А, Б или Ц, међутим, подаци из литературе су двосмислени, будући да је процена знакова у поенима произвољна.

Прогностички индекс се израчунава на основу Коксовог пропорционалног регресионог модела ризика. Неповољна прогноза је индикована повећањем протромбинског времена, значајним асцитесом, гастроинтестиналним крварењем, старијом животном доби, дневним високим уносом алкохола, високим билирубином и високом активношћу алкалне фосфатазе, ниским албумином и лошом исхраном.

У великој студији спроведеној у јужној Италији, инциденца декомпензације код пацијената са цирозом јетре била је 10% годишње. Прва манифестација декомпензације обично је био асцит. Код декомпензоване цирозе, стопа преживљавања од 6 година била је 21%. Значајни знаци повећаног ризика од смрти били су старија старост, мушки пол, енцефалопатија, крварење, варице једњака, повећано протромбинско време, носилаштво HBsAg и, наравно, хепатоцелуларни карцином.

Након прве епизоде спонтаног бактеријског перитонитиса, једногодишња стопа преживљавања пацијената са цирозом јетре је 30-45%. Тестови функције јетре обично не пружају додатне прогностичке информације у поређењу са Чајлдовим системом критеријума, иако се показало да је аминопирински тест дисања користан за пацијенте са алкохолном цирозом јетре који припадају Чајлдовим прогностичким групама А и Б.

Прогностичка вредност појединачних фактора:

1. Етиологија цирозе. Код алкохолне цирозе, потпуна апстиненција од алкохола пружа бољу прогнозу него код криптогене цирозе.
2. Ако је узрок декомпензације крварење, инфекција или конзумирање алкохола, прогноза је боља него код спонтане декомпензације јер се дејство провоцирајућег фактора може елиминисати.
3. Ефикасност лечења. Ако нема побољшања у року од 1 месеца стационарног лечења, прогноза је неповољна.
4. Жутица, посебно упорна, је неповољан прогностички знак.
5. Неуролошке компликације. Значај ових компликација зависи од природе њихове појаве. Дакле, неуролошки поремећаји који се развијају на позадини прогресивне хепатоцелуларне инсуфицијенције указују на лошу прогнозу, док се поремећаји који се развијају споро и повезани су са портосистемским шантовањем лако коригују ограничавањем протеина у исхрани.
6. Асцитес погоршава прогнозу, посебно ако његово лечење захтева високе дозе диуретика.
7. Величина јетре: Што је јетра већа, то је боља прогноза, јер се задржава више функционалних ћелија.
8. Крварење из варикса једњака. Уз процену функције хепатоцита, неопходно је утврдити тежину порталне хипертензије. Ако је функција хепатоцита очувана, пацијент ће моћи задовољавајуће да толерише крварење; ако је функција оштећена, може се развити хепатична кома са фаталним исходом.
9. Биохемијски параметри. Ако је ниво серумског албумина испод 2,5 г%, прогноза је неповољна. Хипонатремија испод 120 ммол/л, ако није повезана са применом диуретика, такође указује на лошу прогнозу. Активност трансаминаза и нивои серумског глобулина немају прогностичку вредност.
10. Перзистентна хипопротромбинемија, праћена спонтаним стварањем хематома и модрица, је лош прогностички знак.
11. Перзистентна артеријска хипотензија (систолни крвни притисак испод 100 mmHg) је лош прогностички знак.
12. Хистолошке промене у јетри. Биопсија омогућава процену тежине некрозе и инфламаторне инфилтрације. У случају масне инфилтрације јетре, лечење је обично ефикасно.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]