Хронични хепатитис Б

Хроничном хепатитису Б не претходи увек препознатљив акутни облик хепатитиса Б. Међутим, хронизација се понекад јавља одмах након акутне епизоде. У другим случајевима, упркос изненадном почетку сличном акутној болести, хронични хепатитис је већ присутан. Код приближно 10% одраслих пацијената са акутним хепатитисом Б, HBsAg не нестаје из серума у року од 12 недеља, и они постају хронични носиоци. Новорођенчад са хепатитисом Б постају хронични носиоци у 90% случајева.

Главни путеви преношења вируса хепатитиса Б су парентерални (разне ињекције, посебно интравенске, трансфузије крви, њених замена и компоненти), сексуални и са мајке на фетус.

Акутни вирусни хепатитис Б манифестује се у аниктеричном, иктеричном или фулминантном облику. Након решења акутног вирусног хепатитиса Б, HBsAg нестаје из серума у року од 4-6 недеља од почетка болести.

Прелазак процеса у хронични вирусни хепатитис прати HBsAgemia. Хронични вирусни хепатитис Б (CHVH-B) може еволуирати у цирозу јетре (LC), насупрот којој се може развити рак јетре.

Хронични хепатитис Б је последица акутног хепатитиса Б изазваног перзистенцијом вируса хепатитиса Б у телу. Хронични хепатитис Б се обично дели на 2 главне варијанте на основу инфекције „дивљом“ (ХБе-позитивна хронична Б) или мутантном варијантом ХБВ (ХБе-негативна анти-ХБе-позитивна вирусна хепатитис Б - пре-језгро/језгро-промотер мутантне варијанте). Свака од ових варијанти има неравномерну дистрибуцију у различитим регионима, одликује се одређеним биохемијским и репликационим профилом ХБВ активности и одговором на лечење интерфероном и нуклеозидним аналозима. У раним фазама хроничног хепатитиса Б, пацијент може имати и „дивљи“ тип ХБВ и ХБеАг-негативни мутантни сој. Како трајање инфекције траје дуже, „дивљи“ сој вируса еволуира под утицајем имуног система тела и проценат мутантних облика постепено почиње да преовладава, а потом мутантна варијанта истискује „дивљи“ тип вируса. У том смислу, сматра се да је HBeAg-негативни хронични вирусни хепатитис Б фаза природног тока хроничне HBV инфекције, а не посебан нозолошки облик. Такође се предлаже разликовање хроничног хепатитиса Б са високом и ниском репликативном активношћу. Употреба PCR-а омогућила је идентификацију пацијената са ниском виремијом и успостављање везе између константно високог вирусног оптерећења и неповољних исхода болести - цирозе јетре и хепатоцелуларног карцинома. Тренутно се предлаже да се константно високо вирусно оптерећење сматра једним од критеријума за прописивање антивирусне терапије пацијенту са хроничном HBV инфекцијом.

Међутим, само резултати морфолошке студије јетре могу дијагностиковати хепатитис одређене активности и стадијума на основу процене индикатора као што су тежина упале и фиброзе. Стога, сваки пацијент са детектабилним нивоом ХБВ треба сматрати пацијентом са хроничним хепатитисом Б, а морфолошки дијагностикован степен активности хепатитиса и стадијум фиброзе у комбинацији са динамиком активности АЛТ и нивоом вирусног оптерећења омогућава клиничару да постави тачну дијагнозу и одлучи о прикладности или неприкладности започињања антивирусне терапије у овом тренутку.

Критеријуми за асимптоматско носилаштво HBV су комбинација низа карактеристика: перзистенција HBsAg током 6 месеци или дуже у одсуству серолошких маркера репликације HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), нормални нивои јетрених трансаминаза, одсуство хистолошких промена у јетри или слика хроничног хепатитиса са минималном некроинфламаторном активношћу [индекс хистолошке активности (HAI) 0-4] и ниво HBV ДНК <105 ^копија /мл.

У погледу морфологије јетре, „неактивно носилаштво HBsAg“ може се дефинисати као перзистентна HBV инфекција без израженог инфламаторно-некротичног процеса у јетри и фиброзе. Упркос генерално повољној прогнози за већину ових пацијената, статус „неактивног носиоца вируса“ не може се сматрати трајним стањем, будући да је код пацијената који су били у фази „неактивног носиоца HBsAg“ могућа реактивација HBV инфекције и поновни развој израженог инфламаторно-некротичног процеса у јетри. Код ове категорије људи могуће је и формирање цирозе и развој хепатоцелуларног карцинома, што оправдава потребу за доживотним динамичким праћењем ове групе пацијената. Истовремено, спонтана елиминација HBsAg се јавља годишње код 0,5% „неактивних носилаца HBsAg“, а анти-HBs се накнадно региструју у крви већине ових пацијената.

Хроничну HBV инфекцију карактерише широк спектар клиничких варијанти тока и исхода болести. Постоје 4 фазе природног тока хроничне HBV инфекције у зависности од присуства HBeAg у крви пацијента, степена повећања ALT и нивоа виремије: фаза имунолошке толеранције, фаза имунолошког клиренса, фаза имунолошке контроле и фаза реактивације.

Независни фактори ризика за развој хепатоцелуларног карцинома су мушки пол пацијента, пушење, злоупотреба алкохола, повишени нивои АЛТ, присуство ХБеАг и перзистентно високи нивои ХБВ ДНК (>105 ^копија /мл, или 20.000 ИЈ).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хронични HBe-позитивни хепатитис Б

Хронични хепатитис изазван ХБВ инфекцијом изазваном „дивљим“ типом ХБВ вируса је распрострањен углавном у Европи и Северној Америци, али се јавља и у регионима са високим нивоом носилаштва ХБсАг. Карактерише га стално повећана активност јетрених трансфераза и висок ниво виремије. У зависности од узраста у време инфекције, ова варијанта вирусног хепатитиса Б протиче различито. Код деце инфициране ин утеро или перинатално до 18-20 година старости, примећује се фаза имунолошке толеранције - нормални нивои АЛТ, без клиничких знакова болести, минималне хистолошке промене у јетри, али присуство високог нивоа репликације ХБВ ДНК и ХБеАгемије. По достизању одраслог доба, код неких од ових пацијената долази до спонтаног клиренса ХБеАг. Имунолошки клиренс ХБеАг може бити асимптоматски или праћен клиничким знацима акутног хепатитиса Б. Накнадно може доћи до ремисије болести и преласка у фазу хроничне ХБВ инфекције са немерљивим нивоом ХБВ ДНК на позадини перзистентне ХБсАгемије.

Међутим, значајан део особа инфицираних ин утеро или перинатално накнадно развија ХБеАг-позитиван хронични вирусни хепатитис Б са повишеним нивоима АЛТ у крвном серуму, ХБеАг/анти-ХБе сероконверзија се никада не дешава, а прогресивни хепатитис се развија са могућим исходом у цирозу јетре. Ако се инфекција догоди у детињству, већина ХБ Аг-позитивне деце има повишене нивое АЛТ у крвном серуму, а ХБеАг сероконверзија у анти-ХБе се обично јавља у узрасту од 13-16 година. Код пацијената инфицираних у одраслом добу (типично за Европу и Северну Америку), болест карактерише присуство клиничких симптома, перзистентно повишена активност АЛТ, присуство ХБеАг и ХБВ ДНК у крви и хистолошка слика хроничног хепатитиса. Међу пацијентима свих старосних група са ХБВ инфекцијом стеченом у детињству или одраслом добу, стопа спонтане елиминације ХБеАг из организма креће се од 8 до 12% годишње. Стопа спонтаног клиренса ХБсАг је 0,5-2% годишње. Генерално, 70-80% пацијената са хроничном ХБВ инфекцијом временом постају асимптоматски носиоци, а 20-50% пацијената са хроничном ХБВ инфекцијом развија прогресивну болест и могу развити цирозу јетре и хепатоцелуларни карцином у року од 10-50 година.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Хронични HBeAg-негативни хепатитис Б

Хронични хепатитис изазван мутантном варијантом HBV карактерише присуство анти-HBe у крви, одсуство HBeAg и ниже концентрације HBV у поређењу са HBcAg-позитивним вирусним непатитисом Б. Хронични HBeAg-негативни вирусни хепатитис Б је најчешћи облик у јужној Европи и Азији, у северној Европи и САД се јавља код 10-40% особа са хроничном HBV инфекцијом. У медитеранском региону, инфекција овом варијантом вирусног хепатитиса Б се обично јавља у детињству, асимптоматска је 3-4 деценије, што доводи до цирозе јетре у просеку до 45. године. Ток HBeAg-негативног хроничног вирусног хепатитиса Б карактерише се или перзистентно повишеном активношћу AST и ALT (3-4 пута већом од нормалне), што се примећује код 3-40% пацијената, или флуктуирајућом активношћу AST и ALT (45-65%) и ретким дугорочним спонтаним ремисијама (6-15%) случајева. Прелазак HBeAg-негативног хроничног хепатитиса Б у неактивну нерепликативну фазу вирусног ношења или спонтаног опоравка готово никада се не примећује.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Лечење хроничног хепатитиса Б

Саставне компоненте концепта „одговора на лечење“ су сада дефинисане и стандардизоване.

• Биохемијски одговор (што значи да је пацијент имао повишен ниво АЛТ пре лечења) - нормализација нивоа АЛТ током терапије.
• Хистолошки одговор - побољшање индекса хистолошке активности за 2 поена (према IGA скали - индекс хистолошке активности - 0-18 поена) без погоршања индекса фиброзе или са побољшањем овог индекса при поређењу резултата биопсије јетре пре и после завршетка лечења.
• Виролошки одговор - смањење нивоа вирусног оптерећења у крви на немерљив ниво (у зависности од осетљивости коришћене методе и тест система) и нестанак HBeAg код пацијента са присуством HBeAg у крви пре почетка лечења.
• Комплетан одговор - присуство биохемијских и вирусолошких критеријума одговора и нестанак HBeAg.

Такође се разликују следећи концепти: одговор на лечење током терапије, перзистентни одговор током терапије (током целог курса), одговор на крају терапије (на крају планираног курса лечења), одрживи одговор након завршетка терапије у шестом месецу и одрживи одговор након завршетка терапије у 12. месецу.

Следећи термини се такође користе за описивање егзацербација:

• вирусолошки пробој - појава или повећање вирусног оптерећења HBV ДНК за више од 1xIg10 (десетоструко повећање) након постизања вирусолошког одговора на позадини антивирусне терапије;
• вирусолошки пробој (оповратак) - повећање нивоа вирусног оптерећења HBV ДНК за више од 20.000 IU/ml или повећање нивоа вирусног оптерећења HBV ДНК веће од оног забележеног пре лечења уз наставак антивирусне терапије. Трајање лечења, укључујући и након постизања коначног циља лечења (консолидација резултата, консолидациона терапија), зависи од врсте хроничног вирусног хепатитиса Б и врсте лека који се користи за лечење.

Лечење хроничног хепатитиса Б врши се препаратима интерферона или нуклеозидним аналозима.

У Украјини су за лечење хроничног хепатитиса Б регистроване 2 врсте интерферонских лекова (стандардни интерферон алфа, пегиловани интерферон алфа-2) и 3 нуклеозидна аналога: ламивудин, ентекавир и телбивудин.

Лечење интерфероном

Лечење стандардним интерфероном се препоручује пацијентима са хроничним хепатитисом Б са ниским вирусним оптерећењем и повишеним нивоима серумских аминотрансфераза (више од 2 нормалне вредности), будући да је лечење неефикасно са високим вирусним оптерећењем и нормалним нивоима АЛТ. Лечење стандардним интерфероном код пацијената са ХБе-позитивним хроничним хепатитисом Б омогућава постизање ХБеАг/анти-ХБе сероконверзије код 18-20% пацијената, стабилан биохемијски одговор се бележи код 23-25% пацијената, а вирусолошки одговор на лечење код 37% пацијената. Код 8% пацијената који су реаговали на лечење, може се постићи потпуни одговор на терапију (нестанак ХБсАг). Код ХБег-негативног хроничног хепатитиса Б, упркос већем проценту пацијената који реагују на терапију, током лечења (60-70% вирусолошки и биохемијски одговор), стабилан одговор се бележи само код 20% пацијената, а у већини случајева се бележи погоршање након прекида терапије. Лечење се спроводи 16 недеља у дози од 5 милиона ИУ дневно или 10 милиона ИУ три пута недељно субкутано.

Пегиловани интерферон алфа-2 има исте индикације као стандардни интерферон, али је ефикасност лечења већа у погледу сероконверзије (27-32%). Лечење се спроводи 48 недеља у дози од 180 мцг једном недељно субкутано.

Лечење ламивудином

Код пацијената са ХБе-позитивним хроничним хепатитисом Б, ХБеАг/анти-ХБе сероконверзија се постиже у 16-18% случајева при коришћењу 100 мг лека орално једном дневно током годину дана и у 27% случајева при коришћењу овог лека током 2 године. Побољшање хистолошке слике јетре забележено је без обзира на сероконверзију код приближно 50% пацијената. Код пацијената са ХБеАг-негативним хроничним хепатитисом Б, током лечења ламивудином током 48-52 недеље, вирусолошки и биохемијски одговор се примећује код 70% пацијената, али након прекида терапије, повратак на виремију и повећање активности АЛТ се бележе код 90% пацијената. Побољшање хистолошке слике јетре је такође забележено код више од половине пацијената након једногодишњег курса терапије. Комплетан вирусолошки одговор, по правилу, се не бележи. Комбинована терапија интерфероном и ламивудином није показала предност у односу на монотерапију пегилованим интерферонима.

Значајан недостатак терапије ламивудином је велика вероватноћа развоја резистенције на лек (17-30% након 2 године) због мутације вируса. Лечење се може прекинути 6 месеци након постизања сероконверзије (6 месеци консолидоване терапије). Лечење се спроводи у дози од 100 мг дневно перорално. Ламивудин карактерише добар безбедносни профил.

Лечење ентекавиром

Ентекавир најефикасније и најбрже сузбија репликацију HBV у року од 48 недеља лечења (67 и 90% ефикасности код HBe-позитивног и HBe-негативног хроничног хепатитиса Б, респективно) и са више од 70% ефикасности у формирању биохемијске ремисије код оба облика хроничног хепатитиса Б. Ефекат брзог смањења нивоа вирусног оптерећења регистрован је и код пацијената са почетно високом репликативном активношћу. Хистолошки одговор је регистрован код 70-72% пацијената са HBe-позитивним и HBe-негативним хроничним хепатитисом Б након 48 недеља терапије. Учесталост HBe/anti-HBe сероконверзије након годину дана терапије не прелази 21%, али се повећава са повећањем трајања лечења (код 11% пацијената који су наставили лечење још годину дана). Значајна предност ентекавира је мала вероватноћа развоја резистенције на лечење (мање од 1% након 5 година терапије). Оптимално трајање лечења није одређено. Ентекавир се примењује у дози од 0,5 мг дневно орално. Трајање консолидационе терапије за HBe-позитивну инфекцију вирусом хепатитиса Б препоручује се најмање 6 месеци. За пацијенте са развијеном резистенцијом или рефракторношћу на ламивудин, лечење се примењује у дози од 1,0 мг дневно током најмање 6 месеци. Ентекавир има добар безбедносни профил.

Лечење телбивудином

Телбивудин карактерише ефикасна супресија репликације HBV у року од 48 недеља лечења (60 и 88% ефикасности код HBe-позитивног и HBe-негативног хроничног хепатитиса Б, респективно, и са више од 70% ефикасности у формирању биохемијске ремисије код оба облика хроничног вирусног хепатитиса Б). Хистолошки одговор је забележен код 65-67% пацијената са HBe-позитивним и HBe-негативним хроничним хепатитисом Б. Учесталост HBe, анти-HBe сероконверзије након годину дана терапије не прелази 23%. Ризик од развоја резистенције на телбивудин) је значајно нижи него на ламивудин, али већи него код лечења ентекавиром (8-17% након 2 године терапије). Телбивудин карактерише добар безбедносни профил. Лечење телбивудином се спроводи у дози од 600 мг дневно перорално. Трајање консолидационе терапије за HBe-позитиван вирусни хепатитис Б препоручује се најмање 6 месеци.

Пацијенти са хроничним хепатитисом Б су радно способни. Препоручује се посматрање код специјалисте за инфективне болести; поликлиника, специјалиста у хепатолошком центру. У случају ензимског: погоршања болести, препоручује се напуштање посла, са повећањем активности АЛТ више од 10 норми, препоручује се хоспитализација. Пацијенти са цирозом јетре имају ограничену радну способност у одсуству декомпензације и неспособни су у присуству симптома декомпензације болести.

Ентекавир (Бараклуд) је аналог гванозин нуклеозида са снажним и селективним дејством против ДНК полимеразе вируса хепатитиса Б. Брзо и снажно инхибира репликацију вируса до немерљивих нивоа и карактерише га низак ниво отпорности.

Индикације за употребу. Лек је индикован за лечење одраслих пацијената са хроничним хепатитисом Б, праћеним компензованом функцијом јетре, знацима активне репликације вируса и упале јетре.

Тренутно је клиничка ефикасност ентекавира утврђена у шест клиничких испитивања фазе II-III, а планирано је још дванаест испитивања фазе II-IV како би се проучила ефикасност ентекавира код одређених категорија пацијената, као и како би се утврдила упоредна ефикасност са другим антивирусним лековима. Треба напоменути да је већина клиничких испитивања ентекавира спроведена уз учешће руских истраживачких центара.

На основу резултата регистрационих клиничких студија, у којима је укупно учествовало приближно 1.700 пацијената са хроничним хепатитисом Б, ентекавир је показао максималну способност сузбијања репликације вируса хепатитиса Б и минималан ризик од развоја резистенције, посебно код пацијената који претходно нису примали нуклеозидне аналоге.

Бараклуд се добро подноси, има висок безбедносни профил, као и ламивудин, и једноставан је за употребу (једна таблета дневно). На основу тога, лек је укључен у савремене препоруке за лечење пацијената са хроничним хепатитисом Б као лек прве линије (нпр. препоруке Америчког удружења за проучавање болести јетре, 2007; препоруке Европског удружења за болести јетре, 2008).

Начин примене и дозирање. Бараклуд треба узимати орално на празан стомак (тј. најмање 2 сата после оброка и најкасније 2 сата пре следећег оброка). Препоручена доза Бараклуда је 0,5 мг једном дневно. Код пацијената резистентних на ламивудин (тј. пацијената са историјом виремије вируса хепатитиса Б која перзистира током терапије ламивудином или пацијената са потврђеном резистенцијом на ламивудин), препоручена доза је 1 мг ентекавира једном дневно.