Хемохроматоза

Хемохроматоза (пигментна цироза јетре, бронзани дијабетес) је наследна болест коју карактерише повећана апсорпција гвожђа у цревима и таложење пигмената који садрже гвожђе у органима и ткивима (углавном у облику хемосидерина) са развојем фиброзе. Поред наследне (идиопатске, примарне) хемохроматозе, постоји и секундарна хемохроматоза, која се развија на позадини одређених болести.

Ова болест је први пут описана 1886. године као бронзани дијабетес. Наследна хемохроматоза је аутозомно рецесивни метаболички поремећај код којег долази до повећане апсорпције гвожђа у цревима током многих година. Прекомерне количине гвожђа се акумулирају у ткивима, које могу достићи 20-60 г. Ако се 5 мг гвожђа унесеног храном дневно задржава у ткивима, онда ће бити потребно око 28 година да се акумулира 50 г.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Узроци хемохроматоза

Тренутно је доказана улога генетских фактора у развоју идиопатске хемохроматозе. Преваленција гена наследне хемохроматозе (локализован је на кратком краку хромозома VI и уско је повезан са регионом антигена HLA система хистокомпатибилности) је 0,03-0,07% са учесталошћу хетерозиготности у европској популацији од око 10%. Хемохроматоза се развија у 3-5 случајева на 1000 носилаца гена наследне хемохроматозе и преноси се аутозомно рецесивно. Утврђена је веза између наследне хемохроматозе - конгениталног ензимског дефекта који доводи до акумулације гвожђа у унутрашњим органима, и антигена HLA система хистокомпатибилности - А3, Б7, Б14, А11.

Молекуларно-генетски механизми хемохроматозе

Шелдон је у својој класичној монографији описао идиопатску хемохроматозу као урођену грешку метаболизма. Откриће генетске везе између хемохроматозе и HLA антигена омогућило је да се утврди да се наслеђивање одвија аутозомно рецесивно и да се ген налази на хромозому 6. Међу белом популацијом, учесталост хомозиготности (болести) је 0,3%, учесталост хетерозиготног ношења је 8-10%.

Генетска веза са HLA-A је стабилна, фреквенција рекомбинације је 0,01 (1%). Стога је првобитно тражен дефектни ген који регулише апсорпцију гвожђа у региону HLA-A гена, али тамо није пронађен. Молекуларно-генетске методе омогућиле су добијање ДНК региона који се налазе ближе теломери и идентификацију нових полиморфних маркера. Студија неравнотеже везе коришћењем ових маркера показала је повезаност хемохроматозе са D6S105 _иD6S1260. _Даља истраживања у овом правцу и анализа хаплотипа омогућавају нам да сматрамо да се ген налази између D6S2238 _и D6S2241 _, 3-4 мегабазе од HLA - A _у правцу теломере. Детаљна претрага у региону дугом 250 килобаза који се налази између ових маркера открила је нови ген, означен као HLA H _. Мутација овог гена (Cis282Tyr) се налази у хромозомима пацијената са хемохроматозом у 85% случајева, док је у контролним хромозомима њена учесталост била 3%. 83% пацијената са хемохроматозом били су хомозиготи за ову мутацију.

Претпостављени ген за хемохроматозу је хомологан са HLA, а мутација изгледа да утиче на функционално важан регион. Међутим, протеин који кодира овај ген, његова улога у метаболизму гвожђа, па самим тим и потврда да је овај ген ген за хемохроматозу, тек треба да се разјасне. Раније је веза између HLA антигена и метаболизма гвожђа показана само код мишева са недостатком бета _2- микроглобулина, код којих се гвожђе акумулирало у паренхиматозним органима непознатим механизмом.

Студије су показале да у око 50% случајева, хромозоми са дефектним геном који узрокује хемохроматозу садрже између HLA-A и D6S1260 исти _{скупмаркерских} алела, што се ретко налази код људи без хемохроматозе. Ово је названо претковним хаплотипом. Сматра се да је то хаплотип прве особе која је развила хемохроматозу и да садржи недавно описани мутирани ген. Корелација хаплотипа са степеном акумулације гвожђа показала је да је претковни хаплотип повезан са тежим вишком таложења гвожђа. Поред тога, резултати одређивања нивоа гвожђа сугеришу да хетерозиготи могу бити заштићени од недостатка гвожђа. Ово може обезбедити веће преживљавање и помоћи у објашњењу зашто је хемохроматоза једна од најчешћих болести повезаних са мутацијом једног гена.

Пошто је хемохроматоза уско повезана са HLA антигенима, њихово серотипизовање је важно за рано (пре акумулације гвожђа) откривање хемохроматозе код браће и сестара пацијента. Међутим, у будућности ће анализа генских мутација хемохроматозе заменити овај тест.

• Хетерозиготи

Четвртина хетерозигота има благо повишен ниво гвожђа у серуму, али без прекомерног накупљања гвожђа или оштећења ткива. Међутим, ово се може десити ако хетерозиготи такође имају друге поремећаје који укључују метаболизам гвожђа, као што је хемолитичка анемија.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенеза

До данас нису идентификоване абнормалности у структури феритина или трансферина код наследне хемохроматозе. Међутим, утврђен је поремећај у процесу блокирања трансферинских рецептора у дванаестопалачном цреву (али не и у јетри). Дефектни ген се налази на хромозому 6, што нам омогућава да искључимо примарни дефект у феритинским подјединицама које експресују гени који се налазе на хромозому 11 (подјединица H) и 19 (подјединица L), трансферину и његовом рецептору који експресују гени на хромозому 3, и регулаторном протеину, чији је ген локализован на хромозому 9. Ако се докаже да је ген који се налази на хромозому 6 одговоран за развој хемохроматозе, опис протеина који кодира омогућиће нам да на нови начин погледамо на регулацију метаболизма гвожђа.

Код идиопатске хемохроматозе, примарни функционални дефект је кршење регулације апсорпције гвожђа од стране ћелија гастроинтестиналног слузокоже, што доводи до неограничене апсорпције гвожђа са накнадним прекомерним таложењем пигмента хемосидерина који садржи гвожђе у јетри, панкреасу, срцу, тестисима и другим органима (одсуство „ограничења апсорпције“). То узрокује смрт функционално активних елемената и развој склеротичног процеса. Јављају се клинички симптоми цирозе јетре, дијабетес мелитуса и метаболичке кардиомиопатије.

Тело здраве особе садржи 3-4 г гвожђа, док је код хемохроматозе то 20-60 г. То је због чињенице да се код хемохроматозе дневно апсорбује око 10 мг гвожђа, док је код здраве одрасле особе то око 1,5 мг (максимално 2 мг). Дакле, за годину дана се у телу пацијента са хемохроматозом акумулира око 3 г вишка гвожђа. Због тога се главни клинички знаци хемохроматозе јављају отприлике 7-10 година након појаве болести.

Секундарна хемохроматоза се најчешће развија код цирозе јетре, злоупотребе алкохола и неадекватне исхране протеинима.

Код цирозе јетре, смањена је синтеза трансферина, који везује гвожђе у крви и доставља га коштаној сржи (за еритропоезу), ткивима (за активност ензима ткивног дисања) и депоу гвожђа. Код недостатка трансферина, акумулира се гвожђе које се не користи за метаболизам. Поред тога, код цирозе јетре, поремећена је синтеза феритина, који је облик депоа гвожђа.

Злоупотреба алкохола доводи до повећане апсорпције гвожђа у цревима, што доприноси бржем почетку симптома наследне хемохроматозе или оштећења јетре и развоју секундарног облика болести.

Присуство анастомоза у порталном систему појачава таложење гвожђа у јетри.

Код анемије отпорне на гвожђе (сидероахроза) и таласемије мајор, апсорбовано гвожђе се не користи, испоставља се да је прекомерно и таложи се у јетри, миокарду и другим органима и ткивима.

Патоморфологија хемохроматозе

Где год се гвожђе таложи, оно изазива реакцију ткива у облику фиброзе.

У раним фазама јетре може се приметити само фиброза порталних зона, са таложењем гвожђа у перипорталним хепатоцитима и, у мањој мери, у Купферовим ћелијама. Затим, фиброзне септе окружују групе лобула и чворове неправилног облика (слика која подсећа на лист божиковине). Архитектура јетре је делимично очувана, мада се на крају развија цироза са великим нодулама. Масне промене су ретке, а садржај гликогена у хепатоцитима је нормалан.

Пацијенти са цирозом јетре са деловима јетре који не садрже гвожђе имају повећан ризик од развоја хепатоцелуларног карцинома.

У панкреасу се детектују фиброза и дегенерација паренхима са наслагама гвожђа у ацинарним ћелијама, макрофагима, Лангерхансовим острвцима и у фиброзном ткиву.

Изражене промене се развијају у срчаном мишићу, у чијим влакнима се примећују акумулације пигмента који садржи гвожђе. Дегенерација влакана је некарактеристична, често се примећује склероза коронарних артерија.

Наслаге гвожђа се не могу открити у слезини, коштаној сржи и дуоденалном епителу. Обично је одсутно у мозгу и нервном ткиву.

Епидермална атрофија може изазвати значајно проређивање коже. Фоликули длаке и лојне жлезде нису изражене. Карактеристично је повећање садржаја меланина у базалном слоју. Гвожђе обично није присутно у епидермису, али се налази у његовим дубоким слојевима, посебно у базалном слоју.

Таложење гвожђа и фиброза се налазе у ендокриним жлездама, укључујући кору надбубрежне жлезде, предњи режњ хипофизе и штитну жлезду.

Тестиси су мали и меки. Показују атрофију герминативног епитела без таложења гвожђа, интерстицијалну фиброзу, а гвожђе се налази у капиларним зидовима.

• Веза са алкохолизмом

Алкохолизам је чест код пацијената са клиничким манифестацијама хемохроматозе, али је редак код рођака са асимптоматском болешћу. Злоупотреба алкохола може убрзати акумулацију гвожђа код особа генетски предиспонираних на хемохроматозу. Код пацијената са хемохроматозом, конзумирање алкохола погоршава оштећење јетре. У експерименту са алкохолним оштећењем јетре, додавање гвожђа у храну довело је до цирозе.

Симптоми хемохроматоза

Хемохроматоза претежно погађа мушкарце (однос мушкараца и жена је 20:1), са потпуно израженим симптомима који се јављају у доби од 40-60 година. Мања учесталост болести код жена објашњава се чињеницом да жене губе гвожђе менструалном крвљу током 25-35 година. Вишак гвожђа код жена се уклања током менструације и трудноће. Жене са хемохроматозом обично (али не увек) немају или имају оскудну менструацију, или имају историју хистеректомије или продужене (током много година) постменопаузе. Описани су случајеви фамилијарне хемохроматозе, у којима је менструација одржана код две жене из различитих генерација. Такође је описана фамилијарна јувенилна хемохроматоза. Код мушкараца се симптоми хемохроматозе јављају у млађем добу него код жена.

Хемохроматоза се ретко дијагностикује код пацијената млађих од 20 година, најчешће се открива у доби од 40 до 60 година. Код деце је хемохроматоза акутнија и манифестује се као пигментација коже, ендокрини поремећаји и оштећење срца.

Класични симптоми хемохроматозе: летаргија, апатија, пигментација коже, увећана јетра, смањена сексуална активност, губитак косе у подручјима секундарног раста длаке и често дијабетес мелитус.

Могућност хемохроматозе треба узети у обзир у свим случајевима асимптоматске хепатомегалије код мушкарца са практично нормалним биохемијским индексима функције јетре. С обзиром на високу учесталост хетерозигота у популацији, сматрамо да се болест чешће развија него што се дијагностикује. У просеку, од тренутка појаве првих симптома до постављања дијагнозе прође 5-8 година.

Главни симптоми хемохроматозе:

1. Пигментација коже (мелазма) се примећује код 52-94% пацијената. Узрокована је таложењем негвоздених пигмената (меланин, липофусцин) и хемосидерин у епидермису. Тежина пигментације зависи од трајања болести. Кожа има задимљену, бронзану, сивкасту боју, најприметнију на изложеним деловима тела (лице, руке), на претходно пигментисаним местима, у пазуху, у гениталном подручју.
2. Увећање јетре се примећује код 97% пацијената у узнапредовалом стадијуму болести; јетра је густа и често болна.

У 37% случајева примећује се бол у стомаку, обично туп, праћен осетљивошћу јетре. Међутим, бол је понекад толико интензиван да симулира акутни абдомен и може бити праћен колапсом и довести до изненадне смрти. Механизам оваквих клиничких манифестација није јасан. Одређена улога се приписује ослобађању феритина из јетре, који има вазоактивна својства.

Знаци хепатоцелуларне инсуфицијенције су обично одсутни, асцит је редак. Слезина се може палпирати, али ретко достиже значајне величине. Крварење из варикса једњака је ретко.

Примарни рак јетре развија се код 15-30% пацијената са цирозом. Може се дијагностиковати при првим клиничким манифестацијама болести, посебно код старијих пацијената. Треба посумњати када се стање пацијента погорша, праћено брзим увећањем јетре, болом у стомаку и асцитесом. Могуће је повећање нивоа алфа-фетопротеина у серуму.

4. Ендокрини поремећаји.

Приближно две трећине пацијената развија клиничке манифестације дијабетеса, који могу бити компликовани нефропатијом, неуропатијом, периферном васкуларном болешћу и пролиферативном ретинопатијом. Код неких пацијената, дијабетес се лако лечи, док су код других чак и велике дозе инсулина неефикасне. Развој дијабетеса може бити олакшан наследном предиспозицијом, цирозом јетре, која доводи до поремећене толеранције на глукозу, и директним оштећењем панкреаса наслагама гвожђа.

Приближно две трећине пацијената има различите степене дисфункције хипофизе. Ово може бити последица таложења гвожђа у предњем режњу хипофизе и независно је од тежине оштећења јетре или степена поремећаја метаболизма гвожђа. Ћелије које производе гонадотропне хормоне су селективно погођене, што се манифестује смањењем базалног нивоа пролактина и лутеинизујућег хормона у серуму и смањеним одговором на уношење тирео- и гонадотропин-ослобађајућег хормона и унос кломифена. Инсуфицијенција гонадотропне функције хипофизе доводи до атрофије тестиса, импотенције, губитка либида, атрофије коже и губитка косе у подручјима секундарног раста длаке. Ниво тестостерона се повећава уношењем гонадотропина, што указује да тестиси остају осетљиви на ове хормоне.

Мање чест је панхипопитуитаризам са хипотиреозом и инсуфицијенцијом надбубрежне коре.

5. Срчана инсуфицијенција.

Кардиомиопатију прати увећано срце, поремећаји ритма и постепени развој срчане инсуфицијенције отпорне на лечење срчаним гликозидима. Конгестивна срчана инсуфицијенција је узрок смрти код 35% пацијената са хемохроматозом.

ЕКГ промене при дијагнози се примећују код 88% пацијената са наследном хемохроматозом. Понекад, посебно код младих пацијената, болест се прво може манифестовати знацима срчане инсуфицијенције. Срчана болест се карактерише прогресивним отказивањем десних делова, поремећајима ритма, а понекад доводи до изненадне смрти. Може подсећати на констриктивни перикардитис или кардиомиопатију. Срце је често сферног облика. „Гвоздено срце“ је слабо срце.

Оштећена срчана функција је углавном повезана са таложењем гвожђа у миокарду и проводном систему.

6. Синдром метаболичке малапсорпције је узрокован дисфункцијом танког црева и панкреаса услед таложења пигмента који садржи гвожђе у овим органима.
7. Артропатија

Приближно две трећине пацијената развија карактеристичну артропатију која погађа метакарпофалангеалне зглобове. Зглобови кука и ручног зглоба такође могу бити погођени. Артропатија може бити прва манифестација хемохроматозе и настаје услед акутног синовитиса изазваног таложењем кристала калцијум пирофосфата. Рендгенски преглед открива слику хипертрофичне остеоартритиса, хондрокалцинозе менискуса и зглобне хрскавице.

Симптоми хемохроматозе могу се манифестовати дуго времена (15 година или више), са развојем цирозе јетре, животни век не прелази 10 година. Код секундарне хемохроматозе, животни век је краћи.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Обрасци

1. Наследна (идиопатска, примарна) хемохроматоза.
2. Секундарна хемохроматоза, облици:
   1. Посттрансфузијска (код хроничне анемије, у чијем лечењу се дуго користе трансфузије крви).
   2. Алиментарна (хемохроматоза афричког племена Банту због прекомерне конзумације гвожђа храном и водом; алкохолна цироза јетре; вероватно Кашин-Бекова болест, итд.).
   3. Метаболички (поремећај метаболизма гвожђа код интермедијалне Б-таласемије, код пацијената са цирозом јетре током развоја или наметања портокавалне анастомозе, током опструкције панкреасног канала, кутане порфирије итд.).
   4. Мешовито порекло (таласемија мајор, неке врсте дисеритропоетичке анемије - рефракторна на гвожђе, сидероахрестична, сидеробластична).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Дијагностика хемохроматоза

• Лабораторијски подаци код хемохроматозе

1. Комплетна крвна слика: знаци анемије (не код свих пацијената), повећана еритроцитарна седиментација еритроцита.
2. Општа анализа урина: могућа је умерена протеинурија, уробилинурија, глукозурија; излучивање гвожђа урином се повећава на 10-20 мг дневно (нормално - до 2 мг/дан).
3. Биохемијска анализа крви: ниво гвожђа у серуму преко 37 μmol/l, феритин у серуму преко 200 μmol/l, проценат засићења трансферина преко 50%, повећање АЛТ, гама глобулина, тимол тест, поремећена толеранција на глукозу или хипергликемија.
4. Смањени нивои 11-OCS, 17-OCS, натријума, хлорида, хидрокортизона у крви, смањено дневно излучивање 17-OCS, 17-KS урином, смањени нивои полних хормона у крви и урину.
5. Стернална пункција: течност за пункцију садржи висок садржај гвожђа.
6. У биопсијама коже - прекомерно таложење меланина, у биопсијама јетре - хемосидерин, таложење липофусцина, слика микронодуларне цирозе јетре. Према подацима истраживања, садржај гвожђа у јетри код примарне хемохроматозе се повећава у поређењу са нормом скоро 40 пута, код секундарне - за 3-5 пута.
7. Десферални тест - заснован је на способности десферала да веже гвожђе, феритин и хемосидерин и уклони га из организма. Тест се сматра позитивним ако се након интрамускуларне примене 0,5-1 г десферала, више од 2 мг гвожђа излучи урином дневно.
8. Серумски феритин

Феритин је главни ћелијски протеин који акумулира гвожђе. Нормално, феритин, детектован у крвном серуму, садржи малу количину гвожђа, а функција коју обавља је непозната. Његова концентрација је пропорционална резервама гвожђа у организму. Међутим, има дијагностичку вредност само код неусложњеног вишка гвожђа и не омогућава поуздану дијагнозу прециротичне фазе хемохроматозе. Нормалне вредности не искључују прекомерно акумулирање гвожђа. Овај индикатор се може користити за праћење ефикасности лечења.

Код тешке некрозе хепатоцита, нивои феритина у серуму се повећавају због његовог ослобађања из ћелија јетре. Поред тога, високи нивои феритина у серуму се примећују код неких малигних тумора.

9. Биопсија јетре

Биопсија јетре је најбоља метода за потврђивање дијагнозе и такође може да утврди обим фиброзе или цирозе јетре и степен акумулације гвожђа. Количина гвожђа у биопсији је у корелацији са укупним залихама гвожђа у телу. Код густих фиброзних јетри, биопсију јетре може бити тешко извести, али ако се биопсија уради, може открити карактеристичну пигментисану цирозу.

Пресеци јетре се боје Перлсовим реагенсом. Степен акумулације гвожђа се процењује визуелно (од 0 до 4+) у зависности од процента обојених паренхиматозних ћелија (0-100%). Количина гвожђа се такође одређује хемијски. Ако свеж препарат није доступан, може се испитати ткиво уграђено у парафински блок. Познавајући садржај гвожђа (у микрограмима или микромолима на 1 г суве тежине), израчунава се индекс гвожђа у јетри (садржај гвожђа у микромолима на 1 г суве тежине подељен са годинама старости). Код пацијената са хемохроматозом, садржај гвожђа у јетри зависи од старости. Показано је да индекс гвожђа у јетри омогућава разликовање хомозигота (индекс изнад 1,9) од хетерозигота (индекс испод 1,5) и пацијената са алкохолном болешћу јетре. И хетерозиготи и пацијенти са алкохолном болешћу јетре могу имати повећање нивоа феритина и/или процента засићења.

У одсуству других патологија (нпр. преоптерећење гвожђем изазвано трансфузијом крви, алкохолизмом, вирусним хепатитисом Ц, болестима крви), умерена и тешка сидероза (3+ до 4+) указује на наследну хемохроматозу. Да би се потврдила дијагноза, количина гвожђа се одређује хемијским методама и индексом гвожђа јетре. У случају благе сидерозе (1+ до 2+) или присуства било које пратеће болести (алкохолизам, вирусни хепатитис Ц), мора се одредити индекс гвожђа јетре како би се искључила наследна хемохроматоза.

Међутим, код пацијената са преоптерећењем гвожђем изазваним трансфузијом крви, овај индекс нема дијагностичку вредност.

Да би се пратило смањење садржаја гвожђа током лечења, биопсија јетре није неопходна. Довољно је одредити индексе метаболизма гвожђа у серуму.

• Инструментални подаци

1. Ултразвучно и радиоизотопско скенирање: увећање јетре, панкреаса, дифузне промене у њима, спленомегалија.
2. ФЕГДС: са развојем цирозе јетре, откривају се проширене вене једњака и желуца.
3. Ехокардиографија: увећано срце, смањена контрактилност миокарда.
4. ЕКГ: дифузне промене у миокарду (смањење Т таласа, СТ интервала), продужење QT интервала, срчана аритмија.
5. Код једнофотонске емисионе компјутеризоване томографије (КТ), степен слабљења јетре је у корелацији са нивоом феритина у серуму, али ова метода испитивања не дозвољава откривање преоптерећења јетре гвожђем у случајевима када је његов садржај мањи од 5 пута већи од норме (40% пацијената).

Тачност детекције је значајно повећана КТ-ом коришћењем два енергетска нивоа.

Гвожђе, које је природно парамагнетно контрастно средство, може се детектовати магнетном резонанцом. Преоптерећење гвожђем значајно смањује време релаксације у Т2 снимању.

Иако ЦТ и МРИ могу открити значајно преоптерећење гвожђем, они не одређују прецизно концентрацију гвожђа у јетри.

Диференцијална дијагноза

Код цирозе која није повезана са наследном хемохроматозом (нпр. алкохолна болест јетре и вирусни хепатитис Ц), нивои серумског гвожђа и феритина, као и засићеност трансферина гвожђем, понекад могу бити повишени. Клиничка слика такође не дозвољава увек постављање дијагнозе, јер комбинација дијабетес мелитуса и цирозе јетре није неуобичајена, а пацијенти са цирозом могу искусити импотенцију, смањену длакавост и пигментацију коже. Међутим, код хемохроматозе, манифестације хепатоцелуларне инсуфицијенције су обично минималне. Свака сумња се решава биопсијом јетре. Иако је сидероза јетре честа (57%) код пацијената са алкохолизмом, ретко је значајна (7%). Одређивање индекса гвожђа у јетри омогућава разликовање између наследне хемохроматозе (код које је индекс изнад 1,9) и других узрока прекомерног накупљања гвожђа у јетри.

Третман хемохроматоза

Гвожђе се може уклонити пуштањем крви; из ткивних резерви се уклања до 130 мг дневно. Регенерација крви се одвија изузетно брзо, синтеза хемоглобина се убрзава 6-7 пута у поређењу са нормом. Морају се уклонити велике количине крви, јер се из 500 мл крви излучује само 250 мг гвожђа, док ткива садрже 200 пута више. У зависности од почетних резерви, мора се уклонити од 7 до 45 г гвожђа. Пуштање крви од 500 мл се врши једном недељно, а уз сагласност пацијента - два пута недељно док се нивои гвожђа и феритина у серуму, као и степен засићења трансферина гвожђем, не смање на доњу границу норме. Просечан животни век пацијената лечених пуштањем крви био је значајно већи од пацијената који нису подвргнути пуштању крви и износио је 8,2 и 4,9 година, респективно, а стопа морталитета током 5 година била је 11 и 67%, респективно. Пуштање крви побољшава добробит и повећава телесну тежину. Пигментација и хепатоспленомегалија се смањују. Биохемијски индекси функције јетре се побољшавају. Код неких пацијената, лечење дијабетеса је олакшано. Ток артропатије се не мења. Тежина срчане инсуфицијенције може се смањити. Ако се болест дијагностикује код мушкараца млађих од 40 година, крварење може довести до слабљења манифестација хипогонадизма. Описана су два запажања, када је код пацијената са хемохроматозом, поновљеним биопсијама током лечења откривен обрнути развој цирозе. Ово се очигледно објашњава врстом фиброзе код хемохроматозе, код које је архитектоника јетре очувана.

Брзина акумулације гвожђа креће се од 1,4 до 4,8 мг/дан, па је након нормализације нивоа гвожђа неопходно пуштање крви са уклањањем 500 мл крви свака 3 месеца како би се спречило његово акумулирање. Немогуће је одабрати дијету са ниским садржајем гвожђа.

Гонадна атрофија се може лечити интрамускуларном заменом препарата дугог дејства тестостерона. Ињекције хуманог хорионског гонадотропина могу повећати запремину тестиса и број сперматозоида.

Поред дијете, инсулин се прописује ако је потребно за лечење дијабетеса. Код неких пацијената, дијабетес се не може кориговати.

Срчане компликације је тешко лечити конвенционалним лечењем, али се могу преокренути пуштањем крви.

• Трансплантација јетре

Преживљавање након трансплантације јетре код наследне хемохроматозе је ниже него код других болести (53% наспрам 81% након 25 месеци). Ниже преживљавање је повезано са срчаним компликацијама и сепсом, што наглашава важност ране дијагнозе и лечења.

У студијама пацијената са хемохроматозом који су примили здраву трансплантацију јетре и пацијената са другим патологијама који су примили јетру од донора са недијагностикованом хемохроматозом, није било могуће утврдити да ли је јетра место метаболичког дефекта.

• Скрининг рођака за рано откривање хемохроматозе

За рано лечење (пре него што се развије оштећење ткива), важно је извршити скрининг уже породице пацијента, посебно браће и сестара. Нормални нивои гвожђа и феритина у серуму, као и степен засићености трансферина, одговарају нормалним залихама гвожђа. Скрининг тест за хемохроматозу заснован на комбинацији повишене засићености трансферина (више од 50%) и нивоа феритина у серуму (више од 200 μг/Л код мушкараца и 150 μг/Л код жена) код младих хомозигота има осетљивост од 94% и специфичност од 86%. Ако повишене вредности бар једног од ових параметара трају дуже време, индикована је биопсија јетре са одређивањем садржаја гвожђа и индекса јетре. Ако се дијагноза хемохроматозе (хомозиготности) потврди код рођака, њега или њу треба лечити пуштањем крви чак и у одсуству симптома.

Болест се такође може открити поређењем HLA-A серотипа рођака и пацијента. Браћа и сестре пацијента који имају исти серотип имају повећан ризик од развоја хемохроматозе. У блиској будућности, уместо HLA типизације, може се користити анализа мутација. Хетерозиготи не развијају прогресивно преоптерећење гвожђем.

Ризик од развоја хемохроматозе код потомства оболеле особе је низак, јер је вероватноћа да је други родитељ хетерозиготан (носилац) приближно 1 према 10. Међутим, нивои серумског гвожђа и феритина, као и засићеност трансферина, треба мерити код свих адолесцената како би се рано открило преоптерећење гвожђем. Када се дефектни ген одговоран за хемохроматозу прецизно идентификује, болест се може дијагностиковати анализом мутација.

• Масовни скрининг

Масовно одређивање степена засићења трансферина гвожђем код представника кавкаске расе ради идентификације пацијената са наследном хемохроматозом показало се исплативим. Селективни преглед популације је такође оправдан. Међу пацијентима примљеним у реуматолошку клинику, наследна хемохроматоза је откривена код 1,5%. Још један позитиван аспект студије био је откривање недостатка гвожђа код 15% пацијената.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Прогноза

Прогноза хемохроматозе је у великој мери одређена степеном и трајањем преоптерећења гвожђем. Стога су рана дијагноза и лечење важни.

Болест не утиче на очекивани животни век ако се лечење започне у прециротичној фази, пре него што се развије дијабетес, и ако се нормалан ниво гвожђа одржава пуштањем крви. Ово је важно узети у обзир приликом осигурања живота таквих пацијената.

Срчана инсуфицијенција погоршава прогнозу, а пацијенти са овом компликацијом који се не лече ретко преживе дуже од годину дана. Терминални симптом код таквих пацијената ретко је инсуфицијенција јетре или крварење из варикса једњака.

Прогноза за пацијенте са хемохроматозом је боља него за пацијенте са алкохолном цирозом који су престали да пију алкохол. Међутим, тежина болести код пацијената са хемохроматозом се значајно погоршава ако злоупотребљавају алкохол.

Ризик од развоја хепатоцелуларног карцинома код пацијената са хемохроматозом у присуству цирозе јетре повећава се приближно 200 пута и не смањује се са уклањањем гвожђа из организма. Код малог дела пацијената са хемохроматозом (око 15%), хепатоцелуларни карцином се развија у одсуству цирозе, односно са учесталошћу сличном учесталости хепатоцелуларног карцинома услед других узрока.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]