Недостатак алфа1-антитрипсина.

Дефицијенција алфа-1 антитрипсина је конгенитални недостатак претежно плућне антипротеазе алфа-1 антитрипсина, што доводи до повећаног разарања ткива протеазе и емфизема код одраслих. Акумулација абнормалног алфа-1 антитрипсина у јетри може изазвати болест јетре и код деце и код одраслих. Ниво серумског антитрипсина мањи од 11 mmol/L (80 mg/dL) потврђује дијагнозу. Лечење недостатка алфа-1 антитрипсина укључује прекид пушења, бронходилататоре, рано лечење инфекције и, у неким случајевима, терапију замене алфа-1 антитрипсином. Тешка болест јетре може захтевати трансплантацију.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиологија недостатка алфа1-антитрипсина

Више од 95% људи са тешким недостатком алфа-1 антитрипсина и емфиземом су хомозиготни за алел Z (PI*ZZ) и имају нивое алфа-1 антитрипсина од приближно 30–40 mg/dL (5–6 μmol/L). Преваленција у општој популацији је 1 на 1.500–5.000. Северноевропски белци су највише погођени; алел Z је редак код Азијата и црнаца. Иако је емфизем чест код пацијената са PI*ZZ, многи хомозиготни непушачи не развијају емфизем; они који га развију обично имају породичну историју ХОБП. Пушачи са PI*ZZ имају краћи очекивани животни век од непушача са PI*ZZ, и обојица имају краћи очекивани животни век од непушача и пушача са PI*MM. Хетерозиготи са PI*MM који нису пушачи могу имати повећан ризик од бржег пада ФЕ11 током времена него нормалне особе.

Други ретки фенотипови укључују PI*SZ и 2 типа са неизраженим алелима, PI*Z-null и Pl*null-null. Нулти фенотип резултира немерљивим нивоима серумског алфа1-антитрипсина. Нормални серумски нивои алфа1-антитрипсина ниске функције могу се детектовати код ретких мутација.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Шта узрокује недостатак алфа1 антитрипсина?

Алфа1-антитрипсин је инхибитор неутрофилне еластазе (антипротеаза) чија је примарна функција заштита плућа од уништења ткива посредованог протеазом. Већину алфа1-антитрипсина синтетишу ћелије јетре и моноцити и пасивно се дистрибуира кроз крвоток до плућа; део секундарно производе алвеоларни макрофаги и епителне ћелије. Структура протеина (а самим тим и функционалност) и количина алфа1-антитрипсина у циркулацији одређени су кодоминантном експресијом родитељских алела; више од 90 различитих алела је идентификовано и окарактерисано фенотипом инхибитора протеазе (PI*).

Наслеђивање одређених алелних варијанти узрокује промене у структури молекула алфа1-антитрипсина, што доводи до његове полимеризације и задржавања у хепатоцитима. Хепатична акумулација аберантних молекула алфа1-антитрипсина узрокује неонаталну холестатску жутицу код 10–20% пацијената; код осталих, абнормални протеин је вероватно уништен, иако прецизан заштитни механизам није у потпуности схваћен. Приближно 20% неонаталних лезија јетре напредује до цирозе у детињству. Приближно 10% пацијената без болести јетре у детињству развија цирозу у одраслом добу. Захваћеност јетре повећава ризик од рака јетре.

У плућима, недостатак алфа1-антитрипсина повећава активност неутрофилне еластазе, што доприноси уништавању плућног ткива што доводи до емфизема (посебно код пушача, јер цигаретни дим такође повећава активност протеазе). Сматра се да је недостатак алфа1-антитрипсина одговоран за 1-2% свих случајева ХОБП-а.

Други поремећаји који су вероватно повезани са варијантама алфа1-антитрипсина укључују паникулитис, крварење опасно по живот (због мутације која преусмерава инхибиторни ефекат алфа1-антитрипсина са неутрофилне еластазе на фактор коагулације), анеуризме, улцерозни колитис и гломерулонефритис.

Симптоми недостатка алфа-1 антитрипсина

Одојчад са обољењем јетре имају холестатску жутицу и хепатомегалију током прве недеље живота; жутица се обично повлачи до два до четири месеца старости. Цироза јетре може се развити у детињству или одраслом добу.

Недостатак алфа-1 антитрипсина обично узрокује рани емфизем; симптоми недостатка алфа-1 антитрипсина су исти као и код ХОБП-а. Плућна захваћеност се јавља раније код пушача него код непушача, али у оба случаја се ретко развија пре 25. године живота. Тежина плућне захваћености је веома варијабилна; функција плућа је добро очувана код неких PI*ZZ пушача и може бити озбиљно оштећена код неких PI*ZZ непушача. PI*ZZ особе идентификоване у популационим студијама (тј. оне без симптома или плућне болести) имају бољу плућну функцију, без обзира да ли пуше или не, од идентификованих пацијената (који су идентификовани јер имају плућну болест). Људи у неидентификованој групи са тешким недостатком антитрипсина који никада нису пушили имају нормалан животни век и само мали пад функције плућа. Опструкција протока ваздуха је чешћа код мушкараца и код особа са астмом, рекурентним респираторним инфекцијама, професионалном изложеношћу прашини и породичном историјом плућних болести. Најчешћи узрок смрти код недостатка алфа-1 антитрипсина је емфизем, затим цироза, често са раком јетре.

Паникулитис, запаљенска болест меких ткива испод коже, појављује се као отечене, осетљиве, обојене мрље или чворићи, обично на доњем делу трбушног зида, задњици и бутинама.

[ 7 ]

Дијагноза недостатка алфа1-антитрипсина

На недостатак алфа-1 антитрипсина се сумња код пушача који развију емфизем пре 45. године; код непушача који нису професионални пушачи, а развију емфизем у било ком узрасту; код пацијената са претежно емфиземом доњег режња (на основу рендгенског снимања грудног коша); код пацијената са породичном историјом емфизема или необјашњиве цирозе; код пацијената са паникулитисом; код новорођенчади са жутицом или повишеним ензимима јетре; и код сваког пацијента са необјашњивом болешћу јетре. Дијагноза се потврђује мерењем нивоа алфа-1 антитрипсина у серуму (< 80 mg/dL или < 11 μmol/L).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лечење недостатка алфа1-антитрипсина

Лечење плућног облика болести врши се пречишћеним људским алфа1-антитрипсином (60 мг/кг интравенозно током 45-60 минута, дато једном недељно или 250 мг/кг током 4-6 сати, дато једном месечно), који може одржати нивое серумског алфа1-антитрипсина изнад заштитног циљног нивоа од 80 мг/дл (35% од нормале). Пошто емфизем доводи до трајних структурних промена, терапија не може побољшати оштећену структуру или функцију плућа, већ се користи за заустављање прогресије. Лечење недостатка алфа1-антитрипсина је изузетно скупо и стога је резервисано за пацијенте који су непушачи, имају благе до умерене абнормалности функције плућа и имају нивое серумског алфа1-антитрипсина < 80 мг/дл (< 11 μmol/L). Лечење недостатка алфа1-антитрипсина није индиковано за пацијенте са тешком болешћу или са нормалним или хетерозиготним фенотипом.

Престанак пушења, употреба бронходилататора и рано лечење инфекција респираторног тракта посебно су важни за пацијенте са недостатком алфа1-антитрипсина и емфиземом. Експериментални лекови попут фенилбутерне киселине, који могу да обрну метаболизам абнормалних протеина антитрипсина у хепатоцитима, чиме стимулишу ослобађање протеина, су у фази истраживања. За особе са тешким недостатком млађе од 60 година, треба размотрити трансплантацију плућа. Смањење волумена плућа ради лечења емфизема код недостатка антитрипсина је контроверзно. Генска терапија је у фази истраживања.

Лечење болести јетре је ефикасно. Ензимска терапија замене је неефикасна јер је недостатак алфа1-антитрипсина узрокован абнормалним метаболизмом, а не недостатком ензима. Трансплантација јетре може се извршити код пацијената са отказивањем јетре.

Лечење паникулитиса није добро развијено. Користе се глукокортикоиди, антималаријски лекови и тетрациклини.

Каква је прогноза за недостатак алфа1 антитрипсина?

Недостатак алфа-1 антитрипсина има променљиву прогнозу, углавном повезану са степеном оштећења плућа.