Хронични хепатитис Д

Хронични хепатитис Д је последица акутног вирусног хепатитиса Д, који се јавља као суперинфекција код хроничних носилаца HBV маркера. Учесталост хронизације HDV инфекције је 60-70%.

Вирус хепатитиса Д има цитопатогени ефекат на хепатоците, стално одржава активност инфламаторног процеса у јетри и, стога, доприноси прогресији болести.

Пошто је активна репликација HDV регулисана присуством HBV, хронични хепатитис D се обично не развија као резултат манифестне коинфекције вирусима хепатитиса D и B. Хронични хепатитис D се јавља као резултат латентне коинфекције и посебно је чест код HDV суперинфекције са хроничном HBV инфекцијом.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиологија хроничног хепатитиса Д

Преваленција хроничног хепатитиса Д претрпела је значајне промене. Ако је пре 1990. године удео хепатитиса Д у структури свих хроничних хепатитиса код деце достигао 30%, после 5 година - до 10, онда је тренутно само 2,6%, што се може објаснити наглим смањењем броја болесне деце хоспитализоване у московским клиникама из региона Централне Азије, Закавказја и Молдавије, који су, као што је познато, ендемски за хепатитис Д.

Тренутно, инциденца хроничног хепатитиса Д у Русији је 1%, док је у земљама Централне Азије, а посебно у Туркменистану, удео хроничног хепатитиса Д међу хроничним вирусним хепатитисима 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патоморфологија хроничног хепатитиса Д

Нису утврђене специфичне морфолошке промене карактеристичне за хроничну делта инфекцију. У неким случајевима, запаљење је ограничено на порталне зоне, а болест се класификује као бенигни хронични хепатитис минималне и ниске активности. Већина пацијената са хроничним хепатитисом Б и Д има перипорталну инфилтрацију, комбиновану са моларном, конфлуентном или премошћујућом некрозом паренхиматозних ћелија. Интралобуларна инфилтрација може бити изражена.

У присуству делта инфекције идентификују се три хистолошка типа хроничног хепатитиса Б:

• хронични хепатитис високе активности са претежно перипорталним променама и умереном дифузном упалом у лобулу (код 70% пацијената);
• хронични хепатитис са премошћујућом некрозом и локализованим оштећењем хепатоцита и фиброзом у зони премошћавања (код 20% пацијената);
• хронични лобуларни хепатитис са интензивним лобуларним оштећењем повезаним са акумулацијом макрофага и лимфоцита у синусоидима и у подручјима фокалне некрозе хепатоцита (код 10% пацијената).

По правилу, код делта инфекције се примећује еозинофилна грануларна дегенерација појединачних хепатоцита или група паренхиматозних ћелија. Комплекс хистолошких знакова у облику еозинофилне дегенерације фино-капљичасте стеатозе хепатоцита у комбинацији са израженом макрофагном реакцијом сматра се могућом манифестацијом цитопатског дејства вируса хепатитиса делта.

Утврђено је да је тежина оштећења паренхима код хроничног хепатитиса Б и Д знатно већа него код „чистог“ ХХБ.

Наглашена је статистички значајнија мононуклеарна хиперплазија и инфилтрација у подручју порталне зоне и унутар лобула у биопсијама јетре пацијената са хроничним хепатитисом Б него код пацијената са ХББ без маркера делта инфекције. Морфолошке промене код хроничног хепатитиса високе активности изазваног делта инфекцијом карактерише се предношћу процеса пролиферације везивног ткива над инфламаторном реакцијом у јетри. У морфолошкој студији јетре код одраслих пацијената са ХББ применом методе К. Ишака и др. (1995), утврђено је да је умерена или висока активност патолошког процеса примећена у скоро 90% случајева, а стадијум цирозе јетре - у 65%. Ови подаци су у складу са резултатима других истраживача који су показали значајан степен тежине оштећења јетре код ХББ.

Стога, доступне публикације са анализом патоморфологије делта инфекције не дозвољавају нам да донесемо коначан закључак о било каквој специфичности и изолацији од оштећења јетре изазваног ХБ-вирусом повезаним са вирусом хепатитиса делта. Постоје изоловани извештаји о хроничном хепатитису Д у детињству.

Код деце са хроничним хепатитисом Б и присуством серолошких маркера делта вируса које смо посматрали, постојао је широк спектар оштећења јетре - од хроничног хепатитиса минималне и ниске активности до хроничног хепатитиса високе активности са преласком у цирозу; хронични лобуларни хепатитис није примећен. Међутим, приликом поређења морфолошких промена у јетри, узимајући у обзир присуство или одсуство маркера делта вируса, документована је превласт тежег инфламаторног процеса код пацијената са хроничним хепатитисом Д, у поређењу са пацијентима који су имали само ХБВ. Удео хроничног хепатитиса ниске активности у одсуству анти-делта у крвном серуму („чисти“ ХБВ) документован је у 32,2% случајева. Дакле, у групи пацијената са делта инфекцијом, међу морфолошким варијантама хроничног хепатитиса, патолошки процес склон цирози развио се са већом учесталошћу (40%) него у групи пацијената без делта маркера (14,9%) (p<0,05).

Симптоми хроничног хепатитиса Д

Постоје две врсте хроничне делта инфекције: комбиновани хронични хепатитис Д и ХБП; ХБП повезана са носиоством ХБВ.

У првој варијанти, хронични хепатитис Д се јавља у условима текуће активне репликације HBV, што је документовано присуством одговарајућих маркера HBV и HDV у крвном серуму.

Карактеристична карактеристика друге варијанте хроничне делта инфекције је одсуство серолошких индикатора потпуне репликације HBV. Према клиничким запажањима, 52% пацијената је имало велику вероватноћу да имају другу варијанту хроничне делта инфекције, јер ниједан од њих није имао HBeAg у крвном серуму, али је имао анти-HBE.

Што се тиче укупних анти-HBc, они су детектовани у свим узорцима крвног серума код пацијената са оба типа хроничне делта инфекције.

Серолошки маркерски профили код хроничне делта инфекције

Серолошки маркер	Комбиновано CHB и CHB	ХБ на позадини носилаштва ХБВ-а
ХБсАг	+	+
ХБеАг	+	-
Анти-НВЕ	-	+
Анти-ХБЦ ИгМ	+	-
ХБВ ДНК	+	-
HDV РНК	+	+
Анти-ХВ ИгМ	+	+
Укупно анти-HDV	+	+

Код пацијената са хроничним хепатитисом Д ниске активности, водећи клинички знаци су увећана јетра, понекад и увећана слезина, и могући симптоми интоксикације у виду умора и раздражљивости. Неки пацијенти имају „модрице“ на екстремитетима, екстрахепатичне знаке у виду телангиектазија или палмарног еритема. Међу функционалним тестовима јетре, водећи су умерена хиперензимемија и извесно смањење протромбинског индекса. Пацијенте са хроничним хепатитисом Д високе активности карактеришу симптоми интоксикације и диспоитични феномени. Скоро половина пацијената има повећан умор, емоционалну нестабилност и агресивност у односима са рођацима и вршњацима. Уз очуван апетит, већина пацијената има знаке нелагодности из гастроинтестиналног тракта у виду мучнине, осећаја тежине у епигастичном региону и десном хипохондријуму и надимања. Иктерус и субиктерус склере се ретко региструју. Увећана јетра се примећује код свих пацијената. Половина пацијената има увећану слезину, хеморагични синдром у облику „модрица“ на удовима, трупу, краткотрајна крварења из носа и ограничени петехијални осип. Често се срећу телангиектазије у облику ситних елемената, углавном на лицу, врату, рукама, карактеристичан је палмарни еритем, а карактеристична је и изражена диспротеинемија.

Клиничке и лабораторијске манифестације хроничног хепатитиса Д са преласком у цирозу углавном су биле представљене израженим симптомима интоксикације, диспептичним појавама, иктерусом коже и склере, значајним увећањем и збијањем јетре, што је увек било у складу са високом ехогеношћу органа током ултразвука. Константни симптоми били су значајно увећање слезине и хеморагичне манифестације са високом учесталошћу крварења из носа и петехијалних осипа. Палмарни еритем се открива код скоро свих пацијената. Уз изражене клиничке симптоме, ова деца имају високу активност ензима јетрених ћелија, нагло смањење протромбинског индекса и титра сублимата, повећање садржаја γ-глобулина у крвном серуму.

Према запажањима Д.Т. Абдурахманова (2004), Ј.Ф. Лиава (1995), В.Е. Сјуткина (1999), комбиновани ток хроничног хепатитиса Д и хроничне хепатитиса Б код одраслих пацијената је редак - 10-16% случајева. У основи, примећује се супресија репликације вируса хепатитиса Б вирусом хепатитиса Д. Истовремено, клиничка слика хроничне хепатитиса Б се не разликује значајно од слике хроничне хепатитиса Б. Преовлађују жалбе астеничне природе (слабост, повећан умор, поремећај сна), губитак тежине, бол и тежина у десном хипохондријуму. Код неких пацијената се примећује жутица. Бихемијски тест крви бележи повећање активности АЛТ и АСТ за 3-10 пута, у неким случајевима долази до повећања садржаја билирубина због коњуговане фракције уз истовремени пораст нивоа ГГТП, као и умерено повећање концентрације γ-глобулина.

Ток и исход хроничног хепатитиса Д

У случају суперинфекције вирусом хепатитиса делта код пацијената са ХБХ, поред ризика од развоја фулминантног хепатитиса, као код носилаца ХБВ, постоји изузетно велика вероватноћа прогресије патолошког процеса у јетри и брзог развоја цирозе јетре.

У овом случају се разликују три главне варијанте тока хроничног хепатитиса Д:

• брзо прогресивни ток са развојем декомпензације и отказивања јетре у периоду од неколико месеци до 2 године (код 5-10% пацијената, углавном конзумената психотропних лекова);
• релативно миран и непрогресиван ток (код 15% пацијената);
• развој тешке фиброзе и цирозе јетре током неколико година са стабилним стањем и развојем декомпензације након 10-30 година - код 70-80% пацијената.

Последњих година, приликом процене тока и прогнозе исхода хроничног хепатитиса Д, све више пажње се посвећује генотипу вируса хепатитиса Д. Утврђено је да генотип I карактерише спектар различитих опција тока; генотип II карактерише благ, углавном непрогресиван ток, а генотип III је најтежи, брзо напредујући ток са раним исходом у цирозу јетре.

Хронични хепатитис Д карактерише дуготрајна перзистенција активности. Током периода посматрања од 2 до 10 година, само 24% пацијената доживљава перзистентну ремисију.

Однос између ХБВ и вируса хепатитиса Д у процесу хроничног хепатитиса Б и Д делује двосмислено. Многи истраживачи истичу инхибиторни ефекат вируса хепатитиса делта на активност ХБВ. Истовремено, према другим ауторима, ХБ и ХБ могу се одвијати дуго времена са знацима репликативне активности оба патогена.

Како показују запажања, код ХБВ и КБС долази до постепене сероконверзије ХБеАг у анти-ХБ, а ХБВ ДНК нестаје са континуираном репликацијом вируса хепатитиса делта (очување делта антигена у ћелијама јетре и анти-делта у крвном серуму у високим титрима). Очигледно је да пуна репликација ХБВ престаје током времена, а активност патолошког процеса у јетри се одржава због репродукције вируса хепатитиса делта. Ово фундаментално питање захтева даља истраживања.

Дијагноза хроничног хепатитиса Д

Суперинфекција вирусом хепатитиса делта на позадини хроничне ХБ-вирусне инфекције манифестује се клиничким симптомима акутног хепатитиса. Одлучујући значај је откривање претходно одсутних анти-делта ИгМ у крвном серуму. Дијагностички значај се даје смањењу концентрације ХБсАг у време суперинфекције вирусом хепатитиса делта. Међу осталим дијагностичким критеријумима делта суперинфекције, карактеристично је смањење титра анти-ХБц антитела или њихов потпуни нестанак.

Важно је напоменути да М. Ризет (2000) истиче да у присуству јасне клиничке слике делта суперинфекције, једини маркер вируса може бити делта антиген у ткиву јетре. Дијагностичке тешкоће код делта суперинфекције су посебно карактеристичне када се јави код носилаца вируса хепатитиса Б или код пацијената са спорим хроничним хепатитисом Б који нису свесни свог носиоца или болести. У овим случајевима, откривање HBsAg у клиничкој слици типичног хепатитиса јасно оријентише лекара само на вирусни хепатитис Б, и само откривање маркера делта вируса и континуирана перзистенција HB5A§ омогућавају постављање тачне дијагнозе.

Могућа је и трећа ситуација, када је почетак делта инфекције код текуће ХББ непознат и дијагностикује се током следећег клиничког или контролног прегледа. Главни критеријуми за делта инфекцију у овим случајевима су детекција анти-делта IgM и укупних анти-делга у трајно високим титрима. У случају субклиничке ХББ, присуство делта инфекције може се утврдити на основу детекције анти-делта у повишеним титрима.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лечење хроничног хепатитиса Д

Узимајући у обзир присуство перзистентних имунолошких поремећаја (дефицијенција и неравнотежа имунолошких параметара Т-система, депресија макрофага) код пацијената са хроничним хепатитисом Д, већина клиничара сматра да је разумно користити имуномодулаторне лекове за корекцију имуног статуса. Левамизол (Декарис), БЦГ вакцина и тимусни лек тактивин коришћени су као имунокоректори.

Под утицајем тактивина код деце са хроничним хепатитисом Д, ниво Т-лимфоцита, који је био смањен пре почетка лечења, повећао се за 20-30% и однос Т-хелпера/Т-супресора је изједначен - са 10±2,4 на 4,7-0,62 (p 0,05). На крају терапије тактивином, код 1 од 6 пацијената је примећена клиничка и биохемијска ремисија у трајању од 6 месеци до 1 године.

Дакле, имунокорективна терапија за хронични хепатитис Д доводи до позитивних промена имунолошких параметара, али нема значајан утицај на репликацију патогена; ремисија је примећена само код појединачних пацијената.

Код одраслих пацијената са хроничним хепатитисом Д, употреба тимозина, рибавирина и ламивудина била је неефикасна (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

Тренутно, једини лек за лечење пацијената са хроничним хепатитисом Д је интерферон алфа, који се прописује у високим дозама - од 5 до 10 милиона ИЈ дневно током 12 месеци или дуже. Упорни одговор се примећује код само 10-15% пацијената. Према домаћим клиничарима, учесталост упорног одговора након 12-месечног курса интерферона алфа код пацијената са хроничним хепатитисом Д била је 16,6%.

Сумирајући резултате, треба нагласити да је ефикасност имуномодулаторне терапије и интерферонске терапије за хронични хепатитис Д код деце ниска и нестабилна, што се поклапа са подацима Ди Марка и др. (1996).

Исти закључак у вези са терапијом хроничног хепатитиса Д доносе и други клиничари. Тако су Ф. Росма и др. (1991) у рандомизованој студији показали да употреба интерферона алфа у општеприхваћеној дневној дози од 3 милиона ИЈ током 6-12 месеци код одраслих пацијената не доводи до ремисије код пацијената са хроничним хепатитисом Д. Истина, прописивање веома високих доза (9-10 милиона ИЈ дневно) интерферона алфа одраслим пацијентима доприноси почетку ремисије у 15-25% случајева хроничног хепатитиса Д. Међутим, познато је да је повећање дозе интерферона преплављено повећањем учесталости озбиљних нежељених ефеката лека.