Примарна билијарна цироза јетре

Билијарна цироза јетре је посебан облик цирозе јетре, развија се услед дуготрајног оштећења жучних канала и холестазе. Примарна билијарна цироза јетре је аутоимуна болест јетре која почиње као хронични деструктивни негнојни холангитис, који дуго протиче без изражених симптома, што доводи до развоја дуготрајне холестазе и тек у каснијим фазама до формирања цирозе јетре.

Болест су први описали Адисон и Гал 1851. године, а затим и Хано. Због високог нивоа холестерола у серуму и присуства ксантома на кожи, болест је названа ксантоматозна билијарна цироза. Термин „примарна билијарна цироза“ предложили су Аренс и др. Овај термин није сасвим тачан, јер се у раним фазама болести не откривају регенерациони чворови и цироза се још није развила. Тачнији назив би био „хронични негнојни деструктивни холангитис“, али није заменио општеприхваћени термин „примарна билијарна цироза“.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиологија

Примарна билијарна цироза (ПБЦ) је најчешћа хронична холестатска болест јетре код одраслих. Више од 90% случајева јавља се код жена старости 35-70 година. Преваленција болести је 23-25 пацијената на милион одраслих. Примећена је групна инциденца у породицама.

Примарна билијарна цироза се јавља широм света. Учесталост значајно варира између земаља и између региона земаља. Повећање инциденце је последица повећане свести међу лекарима, побољшане дијагностике, посебно могућности тестирања серумских АМА, и откривања пацијената у раним фазама болести када су симптоми минимални. Болест се може јавити у породицама; примарна билијарна цироза је описана код сестара, близанаца, мајки и ћерки. У Њујорку је инциденца примарне билијарне цирозе у породицама била 1,33%, а у Лондону 5,5%. Болест се обично преноси са мајки на ћерке, при чему се болест развија у млађем добу у другој генерацији. Циркулишуће АМА су чешће код рођака пацијената него у општој популацији.

Студија у Шефилду, у Енглеској, пронашла је везу између примарне билијарне цирозе и одређеног извора воде. Међутим, нису могли бити идентификовани специфични фактори повезани са извором. Студија у Онтарију, у Канади, није пронашла расну или географску предиспозицију. Потребна су даља епидемиолошка истраживања како би се разјаснила улога ових фактора.

Постоји веза између учесталости примарне билијарне цирозе и антигена хистокомпатибилности. HLA-DRw8 антиген је често детектован код белаца са примарном билијарном цирозом у Сједињеним Државама.

Антиген C4A-QO и алел HLA класе III се детектују код многих аутоимуних болести. Код генетског типизирања, алел C4A-QO је детектован чешће него код здравих особа, а веома значајан део пацијената са примарном билијарном цирозом имао је и алеле DRw8 и C4A-QO. Мајка и две сестре које су патиле од примарне билијарне цирозе имале су исти хаплотип антигена хистокомпатибилности. Антигени HLA класе III припадају систему комплемента. Ово помаже у објашњењу делимичног недостатка C4A компоненте комплемента код пацијената са примарном билијарном цирозом. Поред тога, пронађена је веза између примарне билијарне цирозе и HLA генотипа DRB1*0301 код Немаца и са HLA генотипом DRB1*0803 код Јапанаца.

Сва ова запажања је тешко комбиновати. Она показују да имуногенетска позадина, која одређује наследну предиспозицију, игра значајну улогу у патогенези примарне билијарне цирозе. Значај фактора околине, посебно инфекција, не може се искључити; ови фактори углавном утичу на особе предиспониране за болест.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Узроци примарне билијарне цирозе.

Његов узрок је непознат, али се сумња на аутоимуни механизам, будући да се у више од 95% случајева детектују антитела на антигене који се налазе на унутрашњим митохондријалним мембранама. Ова антимитохондријална антитела нису цитотоксична и нису укључена у уништавање жучних канала.

CD4 nCD8 Т лимфоцити су типични медијатори упале у епителном слоју малих жучних канала. Примећује се пролиферација жучних канала. Жучне киселине подржавају и изазивају упалу паренхима јетре, што доводи до развоја фиброзе у перипорталним зонама. На крају, упала се смањује и фиброза јетре напредује до цирозе.

Узроци примарне билијарне цирозе нису познати. Генетски фактори могу играти улогу, што доказују породични случајеви болести, иако је њихова учесталост ниска (1-7%).

Примарна билијарна цироза јетре је пример поремећаја имунорегулације, код којег се губи толеранција на ткива која носе велики број антигена хистокомпатибилности. Како и зашто се ови поремећаји јављају у жучним каналима и каква је природа ових „аутоантигена“ није познато. Окидачи имунопатолошке реакције могу бити вирусни, бактеријски, неки други неоантигени или можда једноставно поремећај имунорегулације.

На много начина, примарна билијарна цироза подсећа на болест калем-против-домаћина која се јавља, на пример, након трансплантације коштане сржи, када имуни систем постаје сензибилизован на стране протеине HLA система. Код ових болести, сличне структурне промене се развијају у жучним каналима. Погођени су и други канали чији епител садржи велике количине HLA антигена класе II, као што су канали сузних жлезда и панкреаса. Болест се може јавити као суви синдром.

Код пацијената са примарном билијарном цирозом јетре, често се детектују HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фактори ризика

Примарна билијарна цироза је повезана са другим аутоимуним болестима као што су реуматоидни артритис, Сјогренов синдром, CREST синдром, аутоимуни тироидитис и бубрежна тубуларна ацидоза, за које се такође сматра да имају аутоимуни механизам развоја.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза

Главни патогенетски фактори примарне билијарне цирозе:

1. Развој аутоимуних реакција усмерених против жучних канала.

Примарна билијарна цироза се заснива на асептичном аутоимуном деструктивном холангитису и холангиолитису, који је повезан са стварањем аутоантитела на интрахепатичне жучне канале (интерлобуларне и септалне жучне канале). Мета имунолошке агресије су антигени главног комплекса хистокомпатибилности (HLA) жучних канала. На мембранама билијарног епитела, под утицајем хиперпродукције γ-интерферона од стране Т-лимфоцита и природних убица, долази до експресије HLA антигена класе I и II. Као резултат тога, ћелије жучних канала постају објекат деловања цитотоксичних Т-лимфоцита и антитела. Главна антитела која имају водећи патогенетски значај су антитела на унутрашњу мембрану жучних канала - антимитохондријална антитела. Тренутно су позната антитела на 9 антигена унутрашње и спољашње митохондријалне мембране. Антитела на антиген унутрашње митохондријалне мембране М2 _се детектују у скоро свим случајевима примарне билијарне цирозе јетре и сматрају се патогномоничним. Антимитохондријална антитела (на антиген митохондрија М4 ₎ се детектују код примарне билијарне цирозе јетре комбиноване са аутоимуним хепатитисом, на антиген митохондрија М8 код брзопрогресујућег облика примарне билијарне цирозе јетре, на антиген М9 у раним фазама примарне билијарне цирозе јетре.

Антимитохондријална антитела припадају класи IgM. Формирају се имуни комплекси који садрже хепатобилијарне и митохондријалне антигене, антимитохондријална антитела и C3 фракцију комплемента. Имуни комплекси циркулишу у великим количинама у крви и таложе се у жучним каналима, узрокујући имунолошку упалу - аутоимуни небактеријски холангитис и холангиолитис. Стелатни ретикулоендотелиоцити (Куферове ћелије) код примарне билијарне цирозе јетре нису у стању да елиминишу имунолошке комплексе, што ствара предуслове за дуготрајно перзистирање имунолошке упале.

Антимитохондријална антитела (АМА) се детектују у крви скоро 100% пацијената са примарном билијарном цирозом. Она нису специфична за орган или врсту. Антигени против којих су ова антитела усмерена налазе се на унутрашњој мембрани митохондрија. Антигена компонента М2 је специфична за серум пацијената са примарном билијарном цирозом. Идентификована су четири антигена полипептида М2, сви су део комплекса пируват дехидрогеназе (ПДХ) митохондријалних ензима. Комплекс Ел-2-оксокиселине дехидрогеназе са молекулском тежином од 50 kDa, комплекс Е2 - дихидролипоамид ацилтрансферазе са молекулском тежином од 74 kDa, комплекс Е3-2-оксоглутарата са молекулском тежином од 50 kDa. ПДХ такође укључује протеин X (52 kDa), који унакрсно реагује са Е2. Е2 и компоненте М2 комплекса могу се детектовати ензимски повезаним имуносорбентним тестом (ЕЛИСА). Овај тест може дијагностиковати примарну билијарну цирозу у 88% случајева. Његова специфичност је 96%. У одсуству антитела на М2 у серуму, дијагноза примарне билијарне цирозе је мало вероватна. Специфично осетљива ELISA није увек могућа; у таквим случајевима, серум се обично тестира на антитела на митохондрије индиректном имунофлуоресценцијом, користећи бубрег пацова као супстрат. Ово је сложена техника која може дати лажно негативне резултате у неискусним лабораторијама.

Постоје и други митохондријални антигени и антитела. Анти-М9 антитела се детектују у раним фазама примарне билијарне цирозе, а могу се наћи и код здравих рођака пацијената и код лабораторијских техничара који раде са серумом пацијената са примарном билијарном цирозом. Анти-М9 антитела су присутна код 10-15% здравих људи. У присуству М2, могу се детектовати и М4 и М8; њихово присуство може указивати на прогресивнији ток болести. М3 је повезан са реакцијама на лекове, М6 са ипронијазидом, а М5 са системским болестима везивног ткива.

Антинуклеарна антитела (AHA) на полипептид молекулске тежине 200 kDa изазивају перинуклеарну луминесценцију код 29% пацијената са примарном билијарном цирозом. Њихова веза са AMA код примарне билијарне цирозе није јасна.

Уз антимитохондријална антитела, код примарне билијарне цирозе јетре детектују се и друга антитела: антинуклеарна (у 20-40% случајева); антитела на компоненте глатких мишића (у 10-50%); антитела на компоненте жучних канала (у 60%); реуматоидни фактор; антитироидна, антилимфоцитна, антитромбоцитна антитела; антитела на рибонуклеопротеин, на ацетилхолински рецептор. Међутим, антимитохондријална антитела су најкарактеристичнија; она се детектују код 80-100% пацијената са примарном билијарном цирозом јетре.

2. Експресија интерцелуларних адхезионих молекула на епителним ћелијама билијарних тубула.

Последњих година утврђена је главна патогенетска улога одређене класе протеина ћелијских мембрана - интерцелуларних адхезионих молекула (ICAM). Индукција и одржавање цитотоксичности Т-ћелија у епителу билијарних тубула врши се адхезијом лимфоцита на циљне ћелије и имуноците. Заузврат, адхезија лимфоцита се остварује интеракцијом леукоцитарног антигена и интерцелуларних адхезионих молекула ICAM-1 и ICAM-2.

Експресија MKAM-1 на епителним ћелијама жучних канала примећена је само код пацијената са примарном билијарном цирозом јетре и примарним склерозирајућим холангитисом.

МЦАМ-1 је кључни медијатор адхезије лимфоцита, стога повећана експресија ових молекула у интерлобуларним дуктулама повећава оштећење посредовано I-ћелијама.

3. Развој преосетљивости одложеног типа.

Као одговор на митохондријалне антигене епитела жучних канала, развија се реакција преосетљивости одложеног типа, која изазива цитолизу епитела интрахепатичних жучних канала (антиген-специфичне или антитело-зависне К-ћелије). Ово је олакшано експресијом MKAM-1 на епителним ћелијама жучних канала.

4. Поремећај у субпопулацијама Т-лимфоцита.

Код пацијената са примарном билијарном цирозом јетре развија се конгенитални или стечени недостатак Т-супресорске функције лимфоцита и значајно повећање активности Т-помоћних лимфоцита, што доприноси развоју аутоимуних реакција у односу на компоненте билијарних тубула.

5. Поремећај метаболизма жучних киселина.

Оштећење епитела жучних канала доводи до уласка жучних киселина у перидукталне просторе, што доприноси развоју инфламаторних реакција, фиброзе и стварању цирозе јетре.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Симптоми примарне билијарне цирозе.

Приближно 30–50% пацијената има инпапарентни почетак болести; примарна билијарна цироза се открива случајно, абнормалним тестовима функције јетре, обично са повишеном алкалном фосфатазом. Симптоми или знаци могу се појавити у било којој фази болести и могу укључивати умор или знаке холестазе (и резултујућу малапсорпцију масти и недостатак витамина, остеопорозу), хепатоцелуларну дисфункцију или цирозу. Симптоми обично почињу постепено. Свраб, умор или обоје су почетни симптоми код више од 50% пацијената и могу претходити појави других симптома месецима или годинама. Други уобичајени налази како болест напредује укључују увећање јетре, индурацију и благу осетљивост (25%); спленомегалију (15%); хиперпигментацију (25%); ксантелазму (10%); и жутицу (10%). На крају се развијају сви симптоми и компликације цирозе јетре. Могу се развити и периферна неуропатија и други аутоимуни поремећаји повезани са ПБЦ.

Примарна билијарна цироза јетре погађа углавном жене, најчешће у доби од 35-50 година. Мушкарци веома ретко пате од примарне билијарне цирозе. погађа углавном жене, најчешће у доби од 35-50 година. Мушкарци веома ретко пате од примарне билијарне цирозе.

Болест почиње изненада, најчешће сврабом, није праћена жутицом. Пацијенти се обично прво консултују са дерматологом. Жутица може бити одсутна, али се у већини случајева развија у року од 6 месеци до 2 године након појаве свраба. У око четвртини случајева, жутица и свраб се јављају истовремено. Развој жутице пре појаве свраба је изузетно редак; присуство жутице без свраба није типично ни за једну фазу болести. Свраб се може појавити током трудноће и сматрати се холестатском жутицом последњег тромесечја. Пацијенте често мучи стални бол у горњем десном квадранту абдомена (17%). Временом може нестати. Да би се разјаснила дијагноза, неопходан је ендоскопски преглед горњег гастроинтестиналног тракта. Често се примећује повећан умор.

Почетна фаза примарне билијарне цирозе

1. Свраб коже је најкарактеристичнији симптом почетног периода примарне билијарне цирозе. У почетку, свраб коже може бити повремен, затим постаје константан, болан и интензивира се ноћу и након топле купке.

Најчешће се свраб коже комбинује са жутицом, али код неких пацијената претходи жутици, која се може појавити тек након неколико месеци или чак година. Свраб коже прати чешање, а често и инфекција коже. Свраб толико мучи пацијенте да може деловати неподношљиво, пацијенти се чешу чак и у сну. Свраб коже је узрокован накупљањем жучних киселина у крви и њиховом иритацијом нервних завршетака коже. Такође се претпоставља да јетра производи посебне супстанце - пруритогене, који изазивају свраб коже. Примећује се лихенификација коже (задебљање, грубљење, наглашавање њеног узорка).

2. Тамносмеђа пигментација коже - примећена код 55-60% пацијената у почетној фази болести. Узрокована је таложењем меланина, појављује се прво у пределу лопатица, затим у пределу екстензорне површине зглобова и у другим деловима тела.
3. Споро растућа жутица холестатског типа - у раном периоду примарне билијарне цирозе јавља се код приближно 50% пацијената. Брзо растућа жутица у раном периоду болести сматра се прогностички неповољним знаком, што указује на високу активност и брзу прогресију болести.
4. Ксантелазме се примећују код 20-35% пацијената. То су издигнуте жуте меке формације изнад коже узроковане наслагама холестерола. Ксантелазме су локализоване углавном у горњим капцима, али се могу наћи и на длановима, грудима, леђима, екстензорној површини лактова, зглобовима колена и задњици.
5. Екстрахепатичне манифестације - „јетрени дланови“, „васкуларне звезде“ у почетном периоду примарне билијарне цирозе су веома ретке (само код појединачних пацијената).
6. Хепатомегалија је карактеристичан знак примарне билијарне цирозе, открива се код већине пацијената. Јетра вири испод ивице ребарног лука за 2-3 цм, густа је, њена ивица је глатка, шиљата.
7. Спленомегалија - открива се код 50-60% пацијената, степен спленомегалије је мали, нема знакова хиперспленизма.
8. Неспецифични симптоми - у почетној фази примарне билијарне цирозе могу се јавити бол у десном хипохондријуму, у зглобовима, мијалгија, диспептични симптоми (недостатак апетита, мучнина, горчина у устима), а могуће је и повећање телесне температуре.

Напредна фаза примарне билијарне цирозе

1. Општи симптоми (неспецифичне манифестације). У узнапредовалом стадијуму примарне билијарне цирозе, неспецифични симптоми болести су оштро изражени. Пацијенте забрињава оштро изражена општа слабост, повећање телесне температуре до субфебрилних бројева (понекад до фебрилних), значајно смањење телесне тежине и недостатак апетита.
2. Свраб коже, промене на кожи и њеним додацима. У овој фази, мучан свраб коже се наставља. Пигментирана кожа се задебљава, постаје храпава, посебно на длановима и табанима, у узнапредовалом стадијуму појављује се густи едем коже (подсећа на склеродерму, сличност је додатно појачана пигментацијом). Видљиви су трагови бројних огреботина, које се могу инфицирати. Често се јављају жаришта депигментације (подсећају на витилиго), папуларни, везикуларни осип, након отварања пликова остају коре. Могућа је пигментација ноктију и њихово задебљање у облику сатних стакала, терминалне фаланге прстију се задебљавају у облику бубња. У ретким случајевима, примећује се повећан раст длака на лицу и удовима. Карактеристична је ксантелазма. Карактеристична је појава „јетрених дланова“ и „васкуларних звезда“.
3. Увећање јетре и слезине. У узнапредовалом стадијуму примарне билијарне цирозе, јетра се нагло повећава, постаје густа, а њена ивица постаје оштрија. Величина слезине се значајно повећава, а код неких пацијената се развија синдром хиперспленизма (панцитопенија).
4. Синдром порталне хипертензије. У узнапредовалом стадијуму примарне билијарне цирозе, карактеристичан је развој синдрома порталне хипертензије, посебно се одређују проширене вене једњака и желуца, могуће је крварење из њих. Међутим, асцит у овој фази је редак, карактеристичнији је за завршну (терминалну) фазу болести.
5. Синдром малапсорпције витамина растворљивих у мастима. Поремећена секреција и излучивање жучи доводи до атрофије ресица танког црева и развоја синдрома малапсорпције витамина растворљивих у мастима Д, А, К. Недостатак витамина Д манифестује се следећим симптомима:

• развија се остеопороза, коју карактеришу болови у зглобовима („билијарни реуматизам“), костима, ребрима, пршљеновима; патолошки преломи; кифоза; откривање подручја разређивања костију на рендгенским снимцима костију (ребра, лопатице, карлица, врат ребара итд.).
• тврда плоча зуба је уништена, зуби постају лабави и испадају.

Смањена апсорпција витамина А доприноси трофичким поремећајима коже, повећаној сувоћи и оштећењу вида.

Смањена апсорпција витамина К доприноси развоју хеморагичног синдрома, који је такође погоршан оштећеном синтезом протромбина и других прокоагуланса у јетри.

6. Системске манифестације. За узнапредовали стадијум примарне билијарне цирозе, типична је и системска природа лезија различитих унутрашњих органа:

• Сјогренов синдром се открива код 70-100% пацијената са тешком холестазом. Манифестације Сјогреновог синдрома могу бити благе и непрепознате, посебно зато што интензиван свраб коже доминира субјективним симптомима болести.
• ендокрини поремећаји се манифестују дисфункцијом јајника код жена (аменореја, дисменореја), дисфункцијом тестиса код мушкараца (смањен либидо сексуалис, сексуална слабост, смањење секундарних полних карактеристика, атрофија тестиса, смањење величине пениса); развој хипофункције надбубрежне коре; хипоталамуса; инсуфицијенција ендокрине функције панкреаса у облику поремећене толеранције на глукозу или манифестног дијабетес мелитуса;
• оштећење плућа у облику дифузне пнеумосклерозе (деформација плућног узорка, жилаве, петљасте, ћелијске сенке на рендгенским снимцима грудног коша) и фиброзирајућег алвеолитиса.
• оштећење бубрега карактерише се развојем гломерулонефритиса, тубулоинтерстицијалног нефритиса;
• дисфункција дигестивног система манифестује се као хронични гастритис, дуоденитис, развој дуоденостазе, хипотензија танког црева. Хронични панкреатитис се често развија са смањењем секреторне функције панкреаса и стеаторејом;
• увећање периферних лимфних чворова.

Системске манифестације примарне билијарне цирозе узроковане су унакрсним имунолошким реакцијама које се развијају због заједничке природе ткивних антигена интрахепатичних жучних канала, пљувачних жлезда, бубрега, других унутрашњих органа и ендокриних жлезда, као и због присуства васкулитиса различитих органа.

7. Повезане болести.

Описана је комбинација примарне билијарне цирозе са скоро свим познатим аутоимуним болестима. Посебно често се комбинује са системским болестима везивног ткива, посебно са реуматоидним артритисом, дерматомиозитисом, мешовитом болешћу везивног ткива и системским еритематозним лупусом.

У 4% случајева примарне билијарне цирозе, комбинује се са склеродермом, а може се комбиновати и са CREST синдромом. Склеродерма је обично ограничена на склеродактилију, а могу бити захваћени лице, подлактице и потколенице. Јавља се кератокоњунктивитис. Ови пацијенти обично имају Ro антитела са молекулском тежином од 20-52 kDa. Сува уста и суве очи се откривају код скоро 75% пацијената; у неким случајевима, у комбинацији са артритисом, ове манифестације чине комплетан Сјогренов синдром.

Друге повезане кожне лезије укључују капиларитис имуних комплекса и лихен планус. Аутоимуни тироидитис се јавља у приближно 20% случајева. Описан је развој дифузне токсичне гушавости.

Може доћи до атрофије цилија јејунума, што подсећа на целијакију. Још једна ретка повезана болест може бити улцерозни колитис.

Доказана је могућност развоја аутоимуне тромбоцитопеније и појаве аутоантитела на инсулинске рецепторе код примарне билијарне цирозе.

Бубрежне компликације укључују мембрански гломерулонефритис повезан са IgM антителима.

Ренална тубуларна ацидоза може се развити као резултат таложења бакра у дисталним бубрежним тубулама. Друге манифестације оштећења бубрежних тубула могу укључивати хипоурицемију и хиперурикозурију. Бактериурија се развија у 35% случајева и може бити асимптоматска.

Описана је комбинација примарне билијарне цирозе са селективним недостатком IgA, што указује да имуни механизми зависни од IgA не учествују у патогенези болести.

Ризик од развоја рака дојке код пацијената са примарном билијарном цирозом је 4,4 пута већи него у популацији.

Идентификована је комбинација примарне билијарне цирозе са трансверзалним мијелитисом, која се развија као резултат ангиитиса и некротизирајуће мијелопатије. Уобичајено је паљуљасто савијање прстију, а може се развити и хипертрофична остеоартропатија.

Као резултат смањеног протока жучи, и могућег имунолошког оштећења панкреасног канала, развија се панкреасна инсуфицијенција.

Каменци у жучним каналима, обично пигментираног типа, примећени су у 39% случајева приликом ЕРЦПГ-а. Понекад су праћени клиничким манифестацијама, али ретко мигрирају у заједнички жучни канал.

Поремећаји размене гасова у плућима су очигледно повезани са чворићима и интерстицијалном фиброзом откривеним рендгенским прегледом. Биопсија плућа открива оштећење интерстицијалног ткива плућа. Поред тога, описано је формирање гигантских ћелијских гранулома у интерстицијуму плућа. Такви пацијенти често развијају Сјогренов синдром са формирањем Ро антитела.

CREST синдром је праћен интерстицијалним пнеумонитисом и оштећењем плућних крвних судова.

Код 81% пацијената, компјутеризована томографија открива увећане (лимфне) чворове у гастрохепатичном лигаменту и у хилуму јетре. Такође се примећује увећање перикардијалних и мезентеричних чворова.

Код мушкараца, примарна билијарна цироза може се комбиновати са лимфогрануломатозом, раком дебелог црева, раком бронхија и раком простате.

Терминална фаза примарне билијарне цирозе

Клиничке манифестације у терминалној фази (стадијум декомпензоване инсуфицијенције јетре и порталне хипертензије) су исте као у II стадијуму, али су много израженије и стално напредују. Поред тога, карактеристични су изражени феномени декомпензоване порталне хипертензије (едем, асцит, крварење из проширених вена једњака, желуца, хемороидних вена), исцрпљеност пацијената, тешки синдром малапсорпције, оштећење бубрега.

У терминалној фази, свраб коже може се смањити, па чак и нестати. Напредује отказивање јетре и хепатореналних функција, развија се тешка хепатична енцефалопатија, која се завршава хепатичном комом.

Главни узроци смрти код пацијената са примарном билијарном цирозом су хепатична кома, крварење из проширених вена једњака и желуца.

„Асимптоматски“ пацијент

Широко распрострањена употреба аутоматизованог биохемијског тестирања довела је до повећаног откривања асимптоматских случајева, обично повишеним нивоима алкалне фосфатазе у серуму. Биопсија јетре изведена код особа са титром АМА од 1:40 или већим скоро увек открива промене које су обично у складу са примарном билијарном цирозом, чак и ако је пацијент иначе асимптоматски, а ниво алкалне фосфатазе у серуму нормалан.

Примарна билијарна цироза може се дијагностиковати код пацијената који се прегледају због болести које могу бити повезане са њом, као што су системске болести везивног ткива или болести штитне жлезде, као и код оних са позитивном породичном анамнезом.

Клинички преглед може показати да нема знакова болести. АМА се увек детектују. Нивои серумске алкалне фосфатазе и билирубина могу бити нормални или благо повишени. Нивои холестерола и трансаминаза могу бити непромењени.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Ток примарне билијарне цирозе

Очекивани животни век пацијената са асимптоматском прогресијом је обично 10 година. Са клиничким манифестацијама болести и жутицом, животни век је око 7 година.

Стеатореја може изазвати дијареју. Губитак тежине се одвија споро. Пацијенте највише брине умор, али њихов нормалан начин живота обично није поремећен. Болест је без температуре; бол у стомаку је редак, али може бити дуготрајан.

Често се примећују ксантоми коже, понекад се јављају акутно, али у многим случајевима болест напредује без формирања ксантома; у терминалној фази болести, ксантоми могу нестати.

Кожа на прстима, зглобовима и потколеницама се задебљава и постаје храпава. Ксантоматоза може изазвати периферну полинеуропатију, која се манифестује као бол у прстима на рукама (посебно при отварању врата) и стопалима. На леђима може постојати подручје неоштећене коже у облику крила лептира, до којег је немогуће доћи и на којем нема трагова гребања.

Промене на костима се развијају као компликација хроничне холестазе и посебно су изражене код значајне жутице. У узнапредовалим фазама, пацијенте узнемирава бол у леђима и дуж ребара, понекад се развијају патолошки преломи.

У дванаестопалачном цреву се често формирају чиреви, који су компликовани крварењем.

Крварење из варикса једњака може бити прва манифестација болести, чак и пре него што се појаве чворови. У овој фази, портална хипертензија је највероватније пресинусоидна. Током 5,6 година посматрања, 83 (31%) од 265 пацијената је развило вариксе једњака, при чему је 40 (48%) њих имало крварење.

Хепатоцелуларни карцином (ХЦЦ) је веома редак јер се нодуларна цироза развија тек у каснијим фазама.

Фазе

Класификација Чајлд-Туркот-Пју

Клинички 1 и лабораторијски параметри	1	2	3
Енцефалопатија (степен)	Не	1-2	3-4
Асцит	Не	Благо (одговара на лечење диуретицима)	Умерено упркос терапији диуретицима
PV (прираштај у секундама)	<4	4-6	>6
МХО	<1,7	1,7-2,3	>2,3
Албумин (г/дл)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Билирубин (мг/дл)	<2	2-3	>3

¹ Класификација процена: 5-6 поена - класа А (низак ризик); 7-9 поена - класа Б; 10-15 поена - класа Ц (висок ризик).

• Фаза 1: поремећаји спавања; смањена концентрација; депресија, анксиозност или раздражљивост.
• Фаза 2: поспаност; дезоријентација; смањено краткорочно памћење; дезинхибирано понашање.
• Фаза 3: поспаност; конфузија; амнезија; бес; параноја или друго абнормално понашање.
• Фаза 4: кома.

Макроскопски, јетра је увећана, зеленкасте боје, а увећани лимфни чворови су видљиви у хилуму јетре.

На основу података пункцијске биопсије, разликују се 4 морфолошке фазе еволуције примарне билијарне цирозе јетре.

1. Стадијум негнојног деструктивног холангитиса: инфламаторна инфилтрација и деструкција интерлобуларних (порталних) и септалних жучних канала са грануломатозном реакцијом. Дилатирани портални трактови су инфилтрирани лимфоцитима, плазма ћелијама, макрофагима, еозинофилима. Инфилтрат порталног тракта, по правилу, не продире дубоко у паренхим; само појединачни лимфоцити или групе лимфоцита плитко продиру у лобуле јетре. Електронско-микроскопски преглед открива повреду интегритета базалне мембране. Грануломи који се састоје од епителиоидних и џиновских мултинуклеарних ћелија налазе се у близини захваћених жучних канала. У овој фази нема хистолошких знакова холестазе.
2. Стадијум пролиферације холангиола и перидуктуларне фиброзе. У порталним трактовима, уз лимфоплазмоцелуларну инфилтрацију и дезинтегришуће жучне канале, појављују се жаришта пролиферације билијарног епитела, која се заједно са инфилтратима шире на перипорталне делове лобула. Појављује се знак специфичан за примарну билијарну цирозу - „празни портални трактови“, чији инфламаторни инфилтрати не садрже жучне канале. Везивно ткиво расте око преосталих жучних канала. Због смањења жучних канала развија се холестаза. Након тога се смањује број гранулома у јетри, многи од њих подлежу фибрози.
3. Стромална фиброза у присуству инфламаторне инфилтрације јетре.

У овој фази се формирају слојеви везивног ткива, који се протежу од порталних трактова и повезују са суседним трактовима (портопорталне септе), као и повезују централне вене са порталним трактовима (портоцентралне септе). Пролиферација жучних канала се смањује, а смањење интерлобуларних и септалних жучних канала се повећава, што природно доводи до повећане холестазе. Уз то се повећава ћелијска инфилтрација паренхима, некроза хепатоцита је бројнија, повећава се фиброза, а формирају се и монолобуларни псеудололобули.

4. Завршна фаза.

Ова фаза карактерише се свим знацима велико-нодуларне или мешовите цирозе јетре са израженом холестазом на позадини исцрпљивања паренхима у жучним каналима.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Дијагностика примарне билијарне цирозе.

Примарна билијарна цироза се посумњава код жена средњих година на основу класичних карактеристика или биохемијских промена које указују на холестазу: повишена алкална фосфатаза и гама-глутамил транспептидаза, али минималне промене аминотрансфераза (АЛТ и АСТ). У раним фазама, серумски билирубин је обично нормалан; његово повећање указује на прогресију болести и лошу прогнозу. Серумски IgM је значајно повишен. Позитивно серумско антимитохондријално антитело (понекад и позитивно у ниским титрима код аутоимуног хепатитиса типа 1) снажно указује на дијагнозу. Остала аутоантитела код пацијената са ПБЦ укључују реуматоидни фактор (66%), антитела против глатких мишића (66%), антитироидна антитела (40%) и антинуклеарна антитела (35%). Биопсија јетре се обично изводи да би се потврдила дијагноза и открили рани патогномонични знаци захваћености жучних канала током тока болести. Међутим, примарна билијарна цироза има четири фазе и, како фиброза напредује, постаје морфолошки неразлучива од других облика цирозе.

Треба искључити екстрахепатичну билијарну опструкцију; ако је потребно, у ту сврху се користе инструменталне методе истраживања (укључујући ултразвук, магнетну резонантну холангиопанкреатографију и, ако је индиковано, ЕРЦП).

Лабораторијски подаци

1. Комплетна крвна слика: знаци анемије, повећана ЕСР, леукоцитоза је могућа током активног периода болести, а панцитопенија се може развити са развојем синдрома хиперспленизма.
2. Општа анализа урина: протеинурија, билирубинурија, одсуство уробилина. Анализа столице на стеркобилин је слабо позитивна или негативна, столица је слабо обојена или промењене боје (ахолија).
3. Биохемијски тест крви: карактеристичан је биохемијски синдром холестазе - хипербилирубинемија (углавном због повећања коњуговане фракције билирубина); са потпуним престанком одлива жучи, хипербилирубинемија достиже 250-340 μmol/l, повећање садржаја алкалне фосфатазе, 5-нуклеотидног полипептида, γ-глутамил транспептидазе, жучних киселина (посебно литохолне), бакра, холестерола, бета-липопротеина, фосфолипида, неестерификованих масних киселина у крви; смањење садржаја гвожђа у крви. Активност горе поменутих ензима холестазе повећава се код примарне билијарне цирозе већ у раним фазама. Такође се повећава активност аминотрансфераза у крвном серуму, повећава се садржај γ- и бета-глобулина, смањује се ниво албумина.
4. Имунолошки тест крви: смањен је укупан број Т-лимфоцита, активираних Т-лимфоцита и супресорских Т-лимфоцита. Повећан је број циркулишућих имуних комплекса. Повећан је садржај IgM у крви, а често и IgA и IgG.

Детекција антимитохондријалних антитела (АМА) је изузетно типична; она се откривају већ у раним фазама болести. Титар АМА је у корелацији са степеном активности, стадијумом и хистолошким манифестацијама примарне билијарне цирозе. АМА се могу открити чак и у преклиничкој фази и не нестају током целог периода болести. Најтипичнија је детекција антитела против митохондријалног аденин нуклеотидног транслокатора (АНТ антитела) или митохондријалног АТПазног антигена М2 _. Титар од 1:20 - 1:40 је дијагностички значајан. У неким случајевима, у крвном серуму могу се открити антитела на тироглобулин, реуматоидни фактор итд.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Инструментални подаци

• Ултразвук јетре и жучних путева: увећана јетра, непромењени велики жучни канали. Могуће откривање камена у жучним путевима (код 20-30% пацијената).
• Ултразвук слезине: спленомегалија.
• ФЕГДС: у фази развијене цирозе јетре, откривају се проширене вене једњака и желуца.
• Биопсија јетре.

Захваћеност септалних или интерлобуларних жучних канала је дијагностичка карактеристика примарне билијарне цирозе. Ови жучни канали се често не визуализују у биопсији јетре, али су обично јасно видљиви у ткиву јетре узетом отвореном биопсијом. Такве биопсије се изводе све ређе како се смањује учесталост хируршких интервенција. Материјал добијен биопсијом треба да прегледа искусан патолог.

Болест почиње оштећењем епитела малих жучних канала. Хистометријски преглед показује да су жучни канали пречника мањег од 70-80 µm уништени, посебно у раним фазама. Епителне ћелије су едематозне, еозинофилније и неправилног облика. Лумен жучних канала је неуједначен, базална мембрана је оштећена. Понекад жучни канали пукну. Око оштећеног канала открива се ћелијска инфилтрација лимфоцитима, плазма ћелијама, еозинофилима и хистиоцитима. Често се формирају грануломи, обично у зони 1.

Жучни канали су уништени. Примећују се кластери лимфоидних ћелија дуж њиховог тока, а жучни каналићи почињу да се шире. Гране хепатичне артерије могу се видети у порталним зонама, али без пратећих жучних канала. Фиброза се протеже изван порталних зона, а видљива је постепена некроза. Хистохемијске методе испитивања откривају таложење значајне количине бакра и протеина везаних за бакар. Влакнасте септе постепено уништавају архитектуру јетре, а формирају се регенерациони чворови. Потоњи су често неравномерно распоређени, тако да је цироза видљива у неким областима биопсије, али не и у другим. У неким областима, лобуларна структура није поремећена. У раним фазама, холестаза је ограничена на зону 1 (портал).

Хијалинска депозиција, слична оној примећеној код алкохолне болести јетре, налази се у хепатоцитима у 25% случајева.

У зависности од хистолошке слике, могу се разликовати 4 фазе:

• Фаза I - изражено оштећење жучних канала;
• Фаза II - пролиферација жучних канала;
• Фаза III - ожиљци (септална и премошћавајућа фиброза);
• Стадијум IV - цироза. Значај такве поделе на стадијуме је мали, јер су промене у јетри фокалне и јављају се различитом брзином у различитим њеним деловима. Нема јасних разлика између стадијума. Посебно је тешко разликовати стадијум II и стадијум III. Ток болести карактерише значајна варијабилност; у одсуству симптома, може се посматрати слика која одговара узнапредовалом стадијуму III. Штавише, вишеструке биопсије су показале да исти стадијум може да перзистира дуги низ година.

• Радиоизотопска хепатографија са бенгалском ружом обележеном изотопом 131I открива изражено оштећење екскреторне функције јетре.
• Инфузиона холангиографија (изводи се када хипербилирубинемија не прелази норму за 3-4 пута): открива непромењене екстрахепатичне жучне канале.

Дијагностички критеријуми

1. Интензиван свраб коже, екстрахепатичне манифестације (суви Сјогренов синдром, реуматоидни артритис, итд.).
2. Повећање активности ензима холестазе у крвном серуму за 2-3 пута у поређењу са нормом.
3. Нормални екстрахепатични жучни канали на ултразвучном и рендгенском контрастном снимању.
4. Детекција антимитохондријалних антитела у крвном серуму у титру већем од 1:40.
5. Повећан ниво ИгМ у крвном серуму.
6. Карактеристичне промене код пункције јетре.

Дијагноза примарне билијарне цирозе се поставља у присуству 4. и 6. критеријума или 3-4 од горе наведених знакова. Треба узети у обзир и одсуство маркера вируса хепатитиса Б, Ц, Д.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Програм анкетирања

1. Општа анализа крви, урина и столице. Анализа урина на билирубин, уробилин, анализа столице на стеркобилин.
2. Биохемијски тест крви: одређивање укупних протеина и протеинских фракција, нивоа аминотрансфераза, сублиматског и тимолског теста; откривање биохемијског холестатског синдрома (одређивање активности алкалне фосфатазе, γ-глутамил транспептидазе, 5-нуклеотидазе, билирубина, холестерола, липопротеина, НЕФА, бакра). Одређивање урее и креатинина.
3. Имунолошки тест крви: одређивање садржаја и активности Т-лимфоцита и њихових субпопулација, Б-лимфоцита, имуноглобулина, антимитохондријалних антитела, реуматоидног фактора, антитела на глатке мишиће, тироглобулина, циркулишућих имуних комплекса.
4. Ултразвук јетре, жучних канала, слезине, бубрега.
5. Радиоизотопска хепатографија.
6. ФЕГДС.
7. Лапароскопија са циљаном биопсијом јетре; ако лапароскопија није могућа, пункцијска биопсија јетре под контролом ултразвука.
8. Инфузиона холангиографија (са хипербилирубинемијом која прелази норму за 3-4 пута) ако је неопходна диференцијална дијагноза са секундарном билијарном цирозом.

Диференцијална дијагноза

Најчешће, примарна билијарна цироза јетре мора се разликовати од секундарне билијарне цирозе, примарног склерозирајућег холангитиса, хроничног активног хепатитиса са холестатским синдромом, рака јетре и жучних путева и холестазе изазване узимањем лекова.

Диференцијална дијагноза примарне билијарне цирозе јетре и активног хепатитиса са синдромом холестазе може бити веома тешка у раним фазама примарне билијарне цирозе у одсуству јасне хистолошке слике, посебно зато што примарна билијарна цироза дуго времена протиче као хронични деструктивни холангитис без очигледних знакова цирозе јетре.

Често је потребно разликовати примарну билијарну цирозу од холестатског хепатитиса изазваног лековима. За разлику од примарне билијарне цирозе, холестатски хепатитис изазван лековима карактерише се:

• историја узимања лекова који изазивају холестазу (стероидни анаболички агенси, хлорпромазин, орални контрацептиви, метилтестостерон, хлорпропамид, бугамид, сулфонамиди итд.);
• одсуство антимитохондријалних антитела у крви;
• у биопсијама јетре, уништење интерлобуларних жучних канала и ћелијска инфилтрација порталних трактова су мање изражене;
• Прекид узимања лекова доводи до обрнутог развоја холестатског синдрома.

Често је потребно разликовати примарну билијарну цирозу од механичке (субхепатичне) жутице.

Основа дијагнозе у овим случајевима је употреба ултразвука (детекција камена, тумора, спољашње компресије заједничког хепатичног канала, заједничког жучног канала), ретроградна холангиографија, компјутеризована томографија, у дијагностички нејасним случајевима користи се лапароскопија, па чак и лапаротомија.

Диференцијална дијагноза примарне билијарне цирозе

Болест	Особености	АМА	Биопсија јетре
ПБЦ	Жене чешће оболевају Праћено сврабом Висок серумски ALP	Откривени су	Повреда жучних канала Кластери лимфоидних ћелија Мала степенаста некроза Лобули су нетакнути, перисептална холестаза
Примарни склерозирајући холангитис	Мушкарци се чешће разбољевају Повезано са улцерозним колитисом Дијагностиковано холангиографијом	Одсутан или у ниском титру	Фиброза и пролиферација жучних канала Фиброза љуске лука у каналима
Холестатска варијанта саркоидозе	Нема разлика у учесталости између полова. Црнци се чешће разбољевају Праћено сврабом Висок серумски ALP Промене на рендгенским снимцима грудног коша	Ниједан	Велики број гранулома Умерене промене у жучним каналима
Аутоимуна холангиопатија	Жене чешће оболевају Висок ниво серумског SF Висок титар АХА у серуму	Ниједан	Повреда жучних канала Кластери лимфоидних ћелија Мала степенаста некроза
Холестатске реакције на лекове	Анамнеза Развој у року од 6 недеља од почетка узимања лека Оштар почетак	Ниједан	Инфилтрација порталних трактова мононуклеарним ћелијама, понекад еозинофилима; формирање гранулома и масна инфилтрација

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Третман примарне билијарне цирозе.

Циљеви лечења укључују заустављање или преокретање патологије јетре, лечење компликација (хронична холестаза и отказивање јетре) и на крају трансплантацију јетре. Треба избегавати алкохол и било који хепатотоксични лек. Урсодеоксихолна киселина (4,3–5 мг/кг орално два пута дневно или 3,25–3,75 мг/кг орално четири пута дневно уз оброке) смањује оштећење јетре, продужава преживљавање и одлаже трансплантацију јетре. Око 20% пацијената не показује побољшање биохемијских параметара након 4 месеца лечења; ови пацијенти ће вероватно имати прогресивну болест и захтевати трансплантацију јетре у року од неколико година. Други предложени лекови не побољшавају укупни клинички исход или дају супротстављене резултате; ови лекови укључују глукокортикоиде, пенициламин, колхицин, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин и хлорамбуцил.

Свраб се може контролисати холестирамином (6-8 г орално два пута дневно). Неки пацијенти са сврабом реагују на урсодеоксихолну киселину и УФО; други реагују на рифампин или антагонисте опијата као што је налтрексон. Малапсорпција масти може захтевати додатни калцијум и витамине А, Д, Е и К. Код остеопорозе, суплементацију калцијума треба допунити витамином Д, терапијом вежбањем, бисфосфонатима, естрогенима или ралоксифеном. У каснијим фазама може бити неопходно лечење порталне хипертензије или цирозе.

Трансплантација јетре даје одличне резултате. Општа индикација је декомпензована болест јетре: рекурентно крварење из варикса, рефракторни асцитес, јак пруритус и хепатична енцефалопатија. Преживљавање годину дана након трансплантације јетре прелази 90%; након 5 година, више од 80%. Примарна билијарна цироза рецидивира код приближно 15% пацијената током првих неколико година, иако овај налаз није клинички значајан.

Симптоматско лечење

Симптоматско лечење примарне билијарне цирозе јетре спроводи се код свих пацијената како би се смањио свраб и стеатореја.

Губитак витамина Д и калцијума због недовољног протока жучи у црево доводи до остеомалације, која се лечи додатним витамином Д и калцијумом. Остеопороза је много чешћа и има много већи клинички значај. Тешко се лечи, али ипак захтева калцијум, инсолацију и повећану физичку активност. Може се применити хормонска терапија замене, иако то повећава ризик од рака дојке. Лечење калцитонином се показало неефикасним.

Имуносупресори

Њихова ефикасност је ниска, знатно нижа него код аутоимуног хроничног активног хепатитиса, код кога примена кортикостероида доводи до значајног побољшања. Азатиоприн, пенициламин и хлорамбуцил су се показали неефикасним. Употреба кортикостероида може смањити клиничке манифестације и побољшати биохемијске параметре, али је повезана са повећаном ресорпцијом костију, због чега је њихова употреба непожељна.

Мале студије су показале да циклоспорин А ублажава симптоме и побољшава биохемијске параметре. Подаци биопсије јетре указују на успоравање прогресије болести. Употреба овог лека је ограничена његовом нефротоксичношћу и хипертензивним дејством; његова дуготрајна употреба је небезбедна.

Метотрексат 15 мг орално једном недељно такође помаже у смањењу тежине симптома и снижавању нивоа алкалне фосфатазе и билирубина у серуму. Биопсија јетре открива смањење упале. Мајов прогностички индекс је непромењен. Нежељени ефекти укључују тенденцију смањења броја белих крвних зрнаца и тромбоцита, што указује на реверзибилну мијелотоксичност. Интерстицијални пнеумонитис се јавља у 12-15% случајева и повраћа се након прекида лечења и примене кортикостероида. Метотрексат има мали утицај на преживљавање. Ефекти лека на ток примарне билијарне цирозе су веома варијабилни. Генерално, лек не треба прописивати за ову болест; користи се само у текућим клиничким испитивањима.

Колхицин инхибира синтезу колагена и повећава његово уништавање. Код пацијената са примарном билијарном цирозом, лек побољшава синтетичку функцију јетре, али не утиче на преживљавање. Колхицин је јефтин лек и готово да нема нежељених ефеката, али његова ефикасност код примарне билијарне цирозе треба да се препозна као минимална.

Урсодеоксихолна киселина је нетоксична хидрофилна жучна киселина за јетру, која смањује могућу хепатотоксичност ендогених жучних киселина. Скупа је и користи се у општој дози од 13-15 мг на 1 кг телесне тежине два пута дневно: после ручка и после вечере. Плацебо контролисана студија спроведена у Француској показала је да урсодеоксихолна киселина успорава прогресију болести, повећава преживљавање и смањује потребу за трансплантацијом јетре. Нивои серумског билирубина су смањени. Са високим почетним нивоима билирубина и присуством цирозе, исходи лечења су били лошији. Студија спроведена у Канади показала је мање охрабрујуће резултате: нивои серумског билирубина су смањени, биохемијски параметри су се побољшали, али се клиничке манифестације, хистологија јетре, преживљавање или трајање лечења пре трансплантације јетре нису променили. У студији клинике Мајо која је користила плацебо, пацијенти који су примали урсодеоксихолну киселину показали су само мало повећање времена потребног да се нивои серумског билирубина удвоструче. Хистологија јетре је остала непромењена. Исходи су били бољи у ранијим фазама болести. Мета-анализа свих студија на ову тему показала је значајно, али мало повећање преживљавања и времена до трансплантације јетре. Урсодеоксихолна киселина није панацеја за лечење примарне билијарне цирозе. Међутим, треба је давати свим пацијентима осим онима са терминалном болешћу којима је заказана трансплантација јетре. Одлука о лечењу раних, асимптоматских пацијената урсодеоксихолном киселином је тешка; одлука је индивидуализована, узимајући у обзир трошкове лечења.

Комбиновани третман са нижим дозама лекова може бити ефикаснији, на пример, могу се комбиновати колхицин и урсодеоксихолна киселина или урсодеоксихолна киселина и метотрексат.

Тренутно не постоји довољно ефикасна специфична терапија за примарну билијарну цирозу. У раним фазама болести, извесно побољшање доноси примена урсодеоксихолне киселине.

Спроведене студије имале су много недостатака, биле су краткотрајне и обухватале су мали број пацијената. Код болести са тако дугим и варијабилним током, тешко је идентификовати статистички значајне дугорочне ефекте било које интервенције. Свака студија треба да назначи број пацијената у свакој групи. У раним, асимптоматским стадијумима болести, пацијентима који се добро осећају уопште није потребно лечење. Код неповољне прогнозе и узнапредовале болести, ефекат лечења је такође мало вероватан. Студије треба да обухвате групе у средњим стадијумима болести. Приликом процене ефикасности било ког лечења, неопходно је ослањати се на резултате великих контролисаних клиничких испитивања.

Крварење из варикса једњака може се развити у раним фазама, чак и пре развоја праве нодуларне цирозе. Стога не чуди што портокавално шантовање код таквих пацијената даје позитиван ефекат. Хепатична енцефалопатија се ретко развија. Резултати лечења пацијената из група ниског ризика су посебно повољни. У неким случајевима, трансјугуларно интрахепатично портосистемско шантовање са стентовима је ефикасно.

Жучне каменце не треба уклањати осим ако не изазивају значајан бол или се налазе у заједничком жучном каналу. Индикације за холецистектомију су веома ретке, а пацијенти је не подносе добро.

Трансплантација јетре

Трансплантација јетре је индикована када је активност пацијента значајно смањена и он или она практично не може да напусти кућу. Индикације за трансплантацију јетре такође укључују упорни свраб, асцитес, хепатичну енцефалопатију, крварење из варица једњака и рекурентне инфекције. Трансплантација је успешнија и исплативија ако се изврши рано у болести. Пацијенте вероватно треба упутити у центар за трансплантацију јетре када ниво билирубина у серуму достигне 150 μmol/L (9 mg%).

Преживљавање након трансплантације значајно се повећава. Једногодишње преживљавање након трансплантације јетре је 85-90%, а петогодишње преживљавање достиже 60-70%. У 25% случајева потребна је поновљена трансплантација, обично због развоја синдрома нестајања жучних канала. Након операције, стање пацијената се често значајно побољшава.

Иако се титар серумског АМА смањује у првих неколико месеци, он се потом поново повећава. Болест вероватно рецидивира као резултат оштећења трансплантиране јетре. У једној групи, хистолошки докази рецидива након 1 године након трансплантације пронађени су код 16% пацијената. Симптоми болести су обично били одсутни, иако се код неких пацијената развио свраб.

Током првих 1-3 месеца, густина костију се смањује, што може имати катастрофалне последице. Остеопорозу вероватно узрокује мировање у кревету и терапија кортикостероидима. 9-12 месеци након трансплантације почиње формирање нове кости и повећање њене густине.

Имунолошка холангиопатија

Код скоро 5% пацијената са почетком болести који подсећа на примарну билијарну цирозу, АМА се не детектују у серуму. Истовремено, у серуму се детектују високи титри АХА и антитела на актин. Клиничке манифестације болести су обично одсутне. Хистолошке промене у јетри одговарају слици код примарне билијарне цирозе. Примена преднизолона доводи до извесног побољшања клиничких и биохемијских параметара. Хистолошки се примећује смањење упале у јетри, али оштећење жучних канала остаје, а ниво ГГТ у серуму је веома висок. Болест је у овим случајевима комбинација примарне билијарне цирозе и аутоимуног хроничног хепатитиса.

Прогноза

Ток примарне билијарне цирозе у одсуству симптома је непредвидив, што ствара значајне тешкоће у дијагностиковању болести код пацијента и чланова његове породице. У неким случајевима, симптоми се уопште не развијају, док се у другима примећује прогресивно погоршање. Тренутно, пацијенте са примарном билијарном цирозом у терминалној фази може спасити трансплантација јетре.

Очекивани животни век код асимптоматске примарне билијарне цирозе није смањен у поређењу са популацијом. Временски периоди за развој симптома описани у литератури значајно варирају, што је вероватно одређено карактеристикама проучаваних група пацијената и методама истраживања. Трајање болести зависи од времена дијагнозе. Специјализовани центри, као што су клиника Мајо или Краљевска бесплатна болница, обично примају пацијенте са каснијим стадијумима болести, тако да је вероватноћа клиничких манифестација код њих већа него код пацијената у регионалним центрима, као што су Осло или Њукасл. Генерално, клиничке манифестације код пацијената са асимптоматском примарном билијарном цирозом развијају се након 2-7 година.

У случају клиничких манифестација, прогноза је посебно важна, јер омогућава одређивање оптималног времена за трансплантацију јетре. Ако је ниво билирубина у серуму константно виши од 100 μmol/l (6 mg%), очекивани животни век пацијента неће бити дужи од 2 године. Поред тога, преживљавање је смањено у присуству клиничких манифестација, код старијих пацијената, са хепатоспленомегалијом, асцитесом и нивоом албумина у серуму испод 435 μmol/l (3 g%). Прогноза је лошија ако се хистолошким прегледом открију степенаста некроза, холестаза, премошћавајућа фиброза и цироза.

Проширене вене се развијају код 31% пацијената након просечно 5,6 година, а 48% њих накнадно крвари. Вероватноћа проширених вена је већа у присуству високог нивоа билирубина у серуму и значајних хистолошких промена. Када се открију варици једњака, стопа преживљавања од 1 године је 83%, а преживљавање од 3 године је 59%. Након првог крварења, стопа преживљавања од 1 године је 65%, а преживљавање од 3 године је 46%.

Ниједан модел не може прецизно проценити преживљавање појединачног пацијента. Ови модели не узимају у обзир бројне факторе који одражавају динамику болести. Они не могу предвидети изненадне компликације опасне по живот, као што је крварење из проширених вена.

Терминална фаза траје приближно годину дана и карактерише је брзо погоршање жутице са нестанком ксантома и пруритуса. Ниво серумског албумина и укупног холестерола се смањује. Развијају се едем и асцит. Терминалну фазу карактеришу епизоде хепатичне енцефалопатије са тешко заустављивим крварењем, обично из варикса једњака. Смрт може настати и услед истовремене инфекције, понекад сепсе, изазване грам-негативним бактеријама.

Примарна билијарна цироза обично напредује до терминалне фазе у року од 15 до 20 година, мада се овај временски оквир разликује. Примарна билијарна цироза можда неће утицати на квалитет живота дуги низ година. Код асимптоматских пацијената, клинички знаци се обично јављају након 2 до 7 година, али се могу појавити и након 10 до 15 година. Након појаве клиничких симптома, просечно преживљавање је 10 година. Прогностички знаци брзе прогресије болести укључују брзо погоршање симптома, прогресију хистолошких промена, поодмакло доба, појаву едема, присуство придружених аутоимуних болести и промене билирубина, албумина, ПТ или ИНР. Прогноза је неповољна ако свраб коже нестане, ксантоми се смањују, а ниво серумског холестерола се смањује.

Примарна билијарна цироза је аутоимуна болест јетре коју карактерише прогресивно уништавање интрахепатичних жучних канала, што доводи до холестазе, цирозе и отказивања јетре. Пацијенти су обично асимптоматски при прегледу, али се могу жалити на умор или имати карактеристике холестазе (нпр. пруритус, стеатореја) и цирозе (нпр. портална хипертензија, асцитес). Лабораторијски тестови показују холестазу, повишене нивое IgM и карактеристична антимитохондријална антитела у серуму. Биопсија јетре је обично неопходна да би се потврдила дијагноза и стадијум болести. Лечење укључује урсодеоксихолну киселину, холестирамин (за пруритус), додатне витамине растворљиве у мастима и, ако болест напредује, трансплантацију јетре.

[ 44 ]