Инсулинома

Инсулином је најчешћи ендокрини тумор панкреаса. Чини 70-75% хормонски активних тумора овог органа. Инсулином може бити солитаран и мултипли, у 1-5% случајева тумор је компонента мултипле ендокрине аденоматозе. Може се јавити у било ком узрасту, али најчешће код особа старости 40-60 година, са подједнаком учесталошћу код мушкараца и жена. Преовлађују бенигни тумори (приближно 90% случајева). Инсулином се може локализовати у било ком делу панкреаса. Код око 1% пацијената налази се екстрапанкреатично - у оментуму, зиду желуца, дуоденуму, хилуму слезине и другим областима. Величине тумора варирају од неколико милиметара до 15 цм у пречнику, најчешће достижући 1-2 цм.

Већину ћелија у тумору чине Б ћелије, али постоје и А ћелије, ћелије без секреторних гранула, сличне ћелијама изводних канала. Малигни инсулином може метастазирати у различите органе, али најчешће у јетру.

Главни патогенетски фактори инсулинома су неконтролисана производња и секреција инсулина, без обзира на ниво глукозе у крви (са повећаном производњом инсулина од стране туморских ћелија, њихова способност да депонују пропептид и пептид је смањена).Хипогликемија која настаје услед хиперинсулинизма узрокује већину клиничких симптома.

Уз инсулин, ћелије инсулинома могу да производе и друге пептиде у повећаним количинама - глукагон, ПП.

Инсулином је тумор бета ћелија Лангерхансових острваца који лучи вишак инсулина, што се манифестује хипогликемијским симптомским комплексом. У литератури се могу наћи следећи називи за ову болест: инсулом, хипогликемијска болест, органска хипогликемија, Харисов синдром, органски хиперинсулинизам, апудом који лучи инсулин. Тренутно општеприхваћени термин је инсулином.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епидемиологија

Тумор који лучи инсулин описан је у свим старосним групама - од новорођенчади до старијих особа, али најчешће погађа најспособније особе - од 30 до 55 година. Међу укупним бројем пацијената, деца чине око 5%.

Узроци инсулиноми

Убрзо након што су Бантинг и Вест открили инсулин 1921. године, постали су познати симптоми његовог предозирања у клиничкој употреби комерцијалних препарата код пацијената са дијабетес мелитусом. То је омогућило Харису да формулише концепт спонтане хипогликемије изазване повећаним лучењем овог хормона. Бројни покушаји идентификације и лечења инсулином учињени су 1929. године, када је Грејам први пут успео да успешно уклони тумор који лучи инсулин. Од тада, у светској литератури постоје извештаји о приближно 2.000 пацијената са функционалним неоплазмама бета-ћелија.

Нема сумње да су симптоми инсулинома повезани са његовом хормонском активношћу. Хиперинсулинизам је главни патогенетски механизам од кога зависи цео симптомски комплекс болести. Константно лучење инсулина, не поштујући физиолошке механизме који регулишу хомеостазу у односу на глукозу, доводи до развоја хипогликемије, глукоза у крви је неопходна за нормално функционисање свих органа и ткива, посебно мозга, чији кортекс је користи интензивније од свих осталих органа. Око 20% све глукозе која улази у тело троши се на функцију мозга. Посебна осетљивост мозга на хипогликемију објашњава се чињеницом да, за разлику од скоро свих ткива у телу, мозак нема резерве угљених хидрата и није у стању да користи циркулишуће слободне масне киселине као извор енергије. Када глукоза престане да улази у мождану кору током 5-7 минута, у њеним ћелијама се јављају неповратне промене, а најдиференциранији елементи кортекса умиру.

Када ниво глукозе падне до хипогликемије, активирају се механизми усмерени на гликогенолизу, глуконеогенезу, мобилизацију слободних масних киселина и кетогенезу. Ови механизми углавном укључују 4 хормона - норепинефрин, глукагон, кортизол и хормон раста. Изгледа да само први од њих изазива клиничке манифестације. Ако се реакција на хипогликемију са ослобађањем норепинефрина јави брзо, пацијент доживљава слабост, тремор, тахикардију, знојење, анксиозност и осећај глади; симптоми из централног нервног система укључују вртоглавицу, главобољу, двоструки вид, поремећаје у понашању и губитак свести. Када се хипогликемија развија постепено, преовлађују промене повезане са централним нервним системом, а реактивна (на норепинефрин) фаза може бити одсутна.

Симптоми инсулиноми

Симптоми инсулинома обично обухватају обе групе симптома у различитом степену, али присуство неуропсихијатријских поремећаја и ниска свест лекара о овој болести често доводе до тога да се, због дијагностичких грешака, пацијенти са инсулиномом дуго и безуспешно лече под различитим дијагнозама. Погрешне дијагнозе се постављају код % пацијената са инсулиномом.

Симптоми инсулинома се обично разматрају са акцентом на манифестације хипогликемијских напада, иако се у интерикталном периоду јављају симптоми који одражавају штетан ефекат хроничне хипогликемије на централни нервни систем. Ове лезије се састоје од инсуфицијенције VII и XII парова кранијалних живаца централног типа; асиметрије тетивних и периосталних рефлекса. Понекад се могу открити патолошки рефлекси Бабинског, Росолима, Маринеску-Радовића. Код неких пацијената се примећују симптоми пирамидалне инсуфицијенције без патолошких рефлекса. Оштећење више нервне активности у интерикталном периоду изражава се у смањењу памћења и менталних перформанси, губитку професионалних вештина, што често приморава пацијенте да се баве мање квалификованим радом.

Погрешне дијагнозе код пацијената са инсулиномом

Дијагноза	%
Епилепсија	34
Тумор на мозгу	15
Поремећај церебралне циркулације	15
Вегето-васкуларна дистонија	11
Диенцефални синдром	9
Психоза	5
Резидуални ефекти неуроинфекције	3
Неурастенија	3
Интоксикација	2
Тровање и друго	3

Период акутне хипогликемије је резултат отказа контраинсуларних фактора и адаптивних својстава централног нервног система. Најчешће се напад развија у раним јутарњим сатима, што је повезано са дугом (ноћном) паузом у уносу хране. Обично се пацијенти не могу „пробудити“. То више није сан, већ поремећај свести различите дубине, који га замењује. Дуго времена остају дезоријентисани, праве непотребне понављајуће покрете и одговарају на једноставна питања једнослоговно. Епилептиформни напади који се примећују код ових пацијената разликују се од правих по дужем трајању, хореоформном конвулзивном трзању, хиперкинезији и обилним неуровегетативним симптомима. Упркос дугом току болести, пацијенти не доживљавају карактеролошке промене личности описане код епилептичара.

Хипогликемијска стања код пацијената са инсулиномом често се манифестују нападима психомоторне агитације: неки журе около, вичу нешто, прете некоме; други певају, плешу, одговарају на питања без темеља, остављају утисак да су пијани. Понекад се хипогликемија код инсулинома може манифестовати у стању сличном сну: пацијенти одлазе или иду у неодређеном правцу, а затим не могу да објасне како су се тамо нашли. Неки чине антисоцијална дела - врше нужду по првој потреби, улазе у разне немотивисане сукобе, могу да плате било којим предметима уместо новцем. Прогресија напада најчешће се завршава дубоким поремећајем свести, из којег се пацијенти извлаче интравенском инфузијом раствора глукозе. Ако се не пружи помоћ, онда хипогликемијски напад може трајати од неколико сати до неколико дана. Пацијенти не могу да опишу природу напада, јер се не сећају шта се догодило - ретроградна амнезија.

Хипогликемија услед инсулинома јавља се на празан стомак. Симптоми су подмукли и могу подсећати на разне психијатријске и неуролошке поремећаје. Поремећаји ЦНС-а укључују главобољу, конфузију, халуцинације, мишићну слабост, парализу, атаксију, промене личности и могуће, са прогресијом, губитак свести, нападе и кому. Аутономни симптоми ( вртоглавица, слабост, тремор, палпитације, знојење, глад, повећан апетит, нервоза) су често одсутни.

За више детаља, прочитајте чланак: Симптоми инсулинома

Дијагностика инсулиноми

Функционални тестови се користе у дијагностици инсулинома. Широко коришћен тест је 24-часовни тест поста са нискокалоричном дијетом (са ограниченим уносом угљених хидрата и масти) током 72 сата. Пацијенти са инсулиномом развијају симптоме хипогликемије, али чак и у њиховом одсуству, концентрација глукозе у крви се бележи испод 2,77 ммол/л током дана. Ћелије инсулинома аутономно производе инсулин без обзира на ниво глукозе у крви, а однос инсулин/глукоза је висок (због смањења глукозе и повећања нивоа инсулина), што је патогномонично. Дијагностичка тачност теста поста је скоро 100%.

Такође се користи инсулин-супресивни тест. Хипогликемијско стање се изазива уношењем егзогеног инсулина. Нормално, смањење концентрације глукозе у крви изазвано егзогеним инсулином доводи до супресије ослобађања ендогеног инсулина и Ц-пептида. Ћелије инсулинома настављају да производе хормон. Високи нивои Ц-пептида, несразмерни ниској концентрацији глукозе, указују на присуство инсулинома. Дијагностичка вредност теста је једнако висока као и код тестова на гладовање. Мана ових тестова је што је код пацијената са инсулиномом немогуће избећи развој хипогликемије и неуроглукопеније, што захтева стационарне услове за њихово спровођење.

Тест провокације инсулином има за циљ ослобађање ендогеног инсулина интравенском применом глукозе (0,5 г/кг) или глукагона (1 мг) или хипогликемијских деривата сулфонилуреје (нпр. толбутамид у дози од 1 г). Међутим, повећање серумског инсулина код пацијената са инсулиномом је значајно веће него код здравих особа само у 60-80% случајева. Учесталост позитивног теста стимулације ослобађања инсулина значајно се повећава истовременом применом глукозе и калцијума (5 мг/кг). Ћелије инсулинома су осетљивије на стимулацију калцијумом од нормалних Б ћелија. Поред тога, овај тест компензује развој хипогликемије инфузијом глукозе.

Уз одређивање глукозе у серуму на празан стомак, инсулина и Ц-пептида, радиоимунско тестирање проинсулина може помоћи у дијагностиковању инсулинома. Међутим, хиперпроинсулинемија је могућа не само код пацијената са органским хиперинсулинизмом, већ и код пацијената са уремијом, цирозом јетре, тиреотоксикозом и код особа које су узимале инсулин или хипогликемијске лекове, на пример, у суицидалне сврхе.

За више детаља, прочитајте чланак: Дијагноза инсулинома

[ 7 ], [ 8 ]

Диференцијална дијагноза

Разликовати спонтану хипогликемију од екстрапанкреасних болести без хиперинсулинизма: од инсуфицијенције хипофизе и/или надбубрежне жлезде, тешког оштећења јетре (недовољна производња глукозе), екстрапанкреасних малигних тумора, као што су велики фибросарком (повећана потрошња глукозе), галактоземија и болести складиштења гликогена (недостатак ензима), од болести ЦНС-а (недовољна потрошња угљених хидрата). Дијагнозу помажу клинички и лабораторијски подаци специфични за сваку од горе наведених група болести. Да би се разликовали од инсулинома, мере се нивои имунореактивног инсулина и Ц-пептида на гладно, заједно са нивоима глукозе и тестом изазивања глукозе икалцијума. Хиперинсулинемија и позитиван тест изазивања инсулина указиваће на инсулином. Тестови на гладно и хипокалорична дијета су контраиндиковани у неким случајевима (на пример, код примарног или секундарног хипокортицизма).

Потребно је спровести диференцијалну дијагностику између органске хипогликемије и токсичне (алкохолне, као и леком изазване, изазване увођењем инсулина или хипогликемијских деривата сулфонилуреје). Алкохолна хипогликемија се јавља без хиперинсулинемије. Увођење егзогеног инсулина или хипогликемијских лекова доводи до повећаног садржаја имунореактивног инсулина у крви са нормалним или смањеним нивоом Ц-пептида, пошто се оба пептида формирају у еквимоларним количинама из проинсулина и улазе у крвоток.

Код реактивних (постпрандијалних) облика хиперинсулинизма - повећан тонус вагусног нерва, пре-дијабетес мелитус, синдром касног дампинга - ниво глукозе у крви на празан стомак је нормалан.

Код новорођенчади и мале деце повремено се среће хиперплазија ћелија острваца, незидиобластоза, која може бити узрок органске хипогликемије (незидиобласти су епителне ћелије малих панкреасних канала које се диференцирају у инсулин-компетентне ћелије). Код мале деце, незидиобластоза се не разликује од инсулинома на основу клиничких и лабораторијских података.

Третман инсулиноми

Генерално, ефикасност хируршког лечења инсулинома достиже 90%. Стопа оперативног морталитета је 5-10%. Мали солитарни површински инсулиноми панкреаса се обично енуклеирају хируршки. Ако је аденом солитаран, али велики и локализован дубоко у ткиву тела или репа жлезде, ако се открију вишеструке формације тела или репа (или оба), ако се инсулином не открије (атипична околност), изводи се дистална, субтотална панкреатектомија. У мање од 1% случајева примећује се ектопична локализација инсулинома, смештена у перипанкреатичној зони зида дуоденума или у перидуоденалном региону; у овом случају, откривање тумора је могуће само уз темељну претрагу током операције. У случају проксималне локализације малигних операбилних инсулинома, индикована је панкреатодуоденектомија (Виплова операција). Тотална панкреатектомија се изводи када је субтотална панкреатектомија неефикасна.

Уколико хипогликемија потраје, може се користити диазоксид, почевши од почетне дозе од 1,5 мг/кг орално два пута дневно, заједно са натриуретиком. Доза се може повећати на 4 мг/кг. Аналог соматостатина, октреотид (100-500 мцг поткожно 2-3 пута дневно) није увек ефикасан и треба га размотрити код пацијената са текућом хипогликемијом рефракторном на диазоксид. Пацијентима који реагују на октреотид, лек се може давати интрамускуларно у дози од 20-30 мг једном дневно. Пацијентима који примају октреотид такође треба давати панкреасне ензиме јер октреотид инхибира лучење панкреасних ензима. Други лекови који имају мали и променљив ефекат на лучење инсулина укључују верапамил, дилтиазем и фенитоин.

Ако симптоми инсулинома потрају, може се користити хемотерапија, али је њена ефикасност ограничена. Стрептозотоцин је ефикасан у 30% случајева, а у комбинацији са 5-флуороурацилом, ефикасност достиже 60% са трајањем до 2 године. Остали лекови укључују доксорубицин, хлорозотоцин и интерферон.

За више детаља, прочитајте чланак: Лечење инсулинома