Метастазе у јетри

Јетра је најчешћа локализација хематогених туморских метастаза, без обзира на то да ли се примарни тумор дренира системом порталне вене или другим венама системске циркулације.

Метастазе у јетри су честе код многих врста рака, посебно оних које потичу из гастроинтестиналног тракта, дојке, плућа и панкреаса. Почетни симптоми су обично неспецифични (нпр. губитак тежине, нелагодност у горњем десном квадранту), али понекад су присутни са симптомима примарног рака. На метастазе у јетри се сумња код пацијената са губитком тежине, хепатомегалијом и примарним туморима са повећаним ризиком од метастаза на јетри. Дијагноза се обично потврђује снимајућим студијама, најчешће ултразвуком или спиралном компјутеризованом томографијом са контрастом. Лечење обично укључује палијативну хемотерапију.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Епидемиологија

Метастазе на јетри се налазе код око трећине пацијената оболелих од рака, а код рака желуца, дојке, плућа и дебелог црева примећују се код половине пацијената. Следеће најчешће метастазе на јетри су рак једњака, рак панкреаса и меланом. Метастазе на јетри од рака простате и јајника су изузетно ретке.

Метастатски рак јетре је чешћи од примарног рака јетре и понекад је прва клиничка манифестација малигног тумора у гастроинтестиналном тракту, дојци, плућима или панкреасу.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Патогенеза

Инвазија јетре малигним туморима суседних органа, ретроградне метастазе кроз лимфне путеве и ширење дуж крвних судова су релативно ретки.

Портални емболи улазе у јетру из малигних тумора порталног венског система. Повремено, примарни тумори материце и јајника, бубрега, простате или бешике могу да продру у суседна ткива која се уливају у портални венски систем, што може довести до емболијских метастаза у јетри; међутим, метастазе у јетри из ових органа су изузетно ретке.

Метастатско ширење преко хепатичне артерије, које се очигледно често јавља, тешко је хистолошки утврдити, јер је слика иста као код интрахепатичних метастаза.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Макроскопска слика

Степен оштећења јетре може варирати. Микроскопски је могуће открити само 1-2 чвора или значајно увећану јетру, „напуњену“ метастазама. Често маса јетре достиже 5000 г. Описан је случај где је маса јетре захваћене метастазама била 21.500 г. Метастазе су обично беле боје и имају јасне границе. Конзистенција тумора зависи од односа запремине туморских ћелија и фиброзне строме. Понекад се примећује омекшавање централног дела тумора, његова некроза и хеморагијска импрегнација. Централна некроза метастатских чворова је последица недовољног снабдевања крвљу; доводи до појаве ретракција на површини јетре. Перихепатитис се често развија преко метастатских чворова који се налазе на периферији. Чворови су понекад окружени зоном венске хиперемије. Често се примећује инвазија у порталну вену. Артерије су ретко захваћене туморским тромбима, иако могу бити окружене малигним ткивом.

Туморске ћелије брзо метастазирају, захватајући велике површине јетре и кроз периваскуларне лимфне путеве и дуж грана порталне вене.

Резултати ангиографије указују да је, за разлику од хепатоцелуларног карцинома, снабдевање метастаза у јетри артеријском крвљу лоше. Ово посебно важи за метастазе примарних гастроинтестиналних тумора.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Хистолошки преглед

Метастазе у јетри могу имати исту хистолошку структуру као и примарни тумор. Међутим, то није правило; често је примарна лезија високо диференцирани тумор, док његове метастазе у јетри могу бити толико слабо диференциране да се њихово порекло не може утврдити хистолошким прегледом.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Симптоми метастазе на јетри

Ране метастазе на јетри могу бити асимптоматске. Неспецифични знаци (нпр. губитак тежине, анорексија, грозница) су најчешћи у почетку. Јетра може бити увећана, чврста и осетљива на додир; изражена хепатомегалија са лако опипљивим чворићима указује на прогресивну болест. Ретки, али карактеристични симптоми укључују осећај трења о јетру и плеуритични бол у грудима, бол у десном боку. Понекад се развија спленомегалија, посебно код рака панкреаса. Дисеминација тумора са перитонеалним захватањем може изазвати асцитес, али жутица је обично одсутна или блага, осим ако тумор не изазове опструкцију билијарних путева. У терминалној фази, прогресивна жутица и хепатична енцефалопатија најављују смрт.

Клиничка слика може се састојати од симптома метастаза у јетри и симптома примарног тумора.

Пацијенти се жале на малаксалост, повећан умор и губитак тежине. Осећај надутости и тежине у горњем делу стомака узрокован је увећаном јетром. Понекад је могућ акутни или пароксизмални бол у стомаку, који симулира билијарну колику. Могућа је грозница и знојење.

У случајевима значајног губитка тежине, пацијенти делују мршаво, а стомак је увећан. Јетра може бити нормалне величине, али понекад се толико увећа да су јој контуре видљиве у горњем делу стомака. Метастатски чворови имају густу конзистенцију, понекад са умбиликалним удубљењима на површини. Изнад њих се може чути шум трења. Због лошег снабдевања крвљу, артеријски шум је одсутан. Спленомегалија је честа, чак и са нормалном проходношћу порталне вене. Жутица је блага или одсутна. Интензивна жутица указује на инвазију великих жучних канала.

Едем доњих екстремитета и проширење вена предњег трбушног зида указују на компресију доње шупље вене од стране погођене јетре.

Могу бити погођени супраклавикуларни лимфни чворови са десне стране.

Плеурални излив, заједно са неким другим локалним симптомима, може указивати на метастазе у плућима или присуство примарног тумора у плућима.

Развој асцитеса одражава укљученост перитонеума у процес, а у неким случајевима - тромбозу порталне вене. Као резултат тромбозе порталне вене и порталне хипертензије, може се развити крварење. Ретка компликација метастаза у јетри од рака дојке, рака дебелог црева или рака плућа малих ћелија је развој механичке жутице.

Метастазе су најчешћи узрок правог увећања јетре.

Хипогликемија је редак симптом метастаза у јетри. Примарни тумор је обично сарком. У ретким случајевима, масивна инфилтрација тумора и инфаркти паренхима јетре могу довести до фулминантне отказивања јетре.

Ако су малигни карциноидни тумори танког црева и бронхија праћени вазомоторним поремећајима и бронхијалном стенозом, онда се у јетри увек детектују вишеструке метастазе.

Промена боје столице се јавља само уз потпуну опструкцију жучног канала. Ако је примарни тумор локализован у дигестивном тракту, тест столице на окултну крв може бити позитиван.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Дијагностика метастазе на јетри

Уколико се сумња на метастазе у јетри, обично се раде тестови функције јетре, али они обично нису специфични за ову патологију. Типично, алкална фосфатаза, гама-глутамил транспептидаза и понекад - у већој мери него други ензими - ЛДП су повишени; нивои аминотрансфераза варирају. Инструменталне студије су прилично осетљиве и специфичне. Ултразвук је обично информативан, али спирална ЦТ са контрастом често даје тачније резултате. МРИ је релативно тачна.

Биопсија јетре пружа дефинитивну дијагнозу и изводи се када су друге студије недовољно информативне или када је потребна хистолошка верификација (нпр. тип ћелија метастаза у јетри) за избор методе лечења. Биопсија се пожељно изводи под ултразвучним или ЦТ вођењем.

[ 46 ]

Биохемијски индикатори

Чак и са великом јетром, њена функција може бити очувана. Компресија релативно малих интрахепатичних жучних канала не мора бити праћена жутицом. Жуч може тећи кроз необохваћене канале. Повећање нивоа серумског билирубина изнад 2 мг% (34 μmol/l) указује на повреду проходности великих жучних канала у пределу порте јетре.

Биохемијски критеријуми за оштећење јетре метастазама укључују повећану активност алкалне фосфатазе или ЛДХ. Повећана активност серумских трансаминаза је могућа. Ако је концентрација билирубина у серуму, као и активност алкалне фосфатазе, ЛДХ и трансаминаза у границама нормале, вероватноћа одсуства метастаза је 98%.

Концентрација серумског албумина је нормална или благо смањена. Нивои серумског глобулина могу бити повишени, понекад значајно. Електрофореза може открити повишене алфа _2- или γ-глобулине.

Код неких пацијената, карциноембрионални антиген се детектује у серуму.

Асцитна течност има повећан садржај протеина, понекад је присутан карциноембрионски антиген; активност ЛДХ је 3 пута већа него у серуму.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Хематолошке промене

Неутрофилна леукоцитоза је прилично честа, понекад се број леукоцита повећава на 40-50•10 ⁹ /л. Могућа је блага анемија.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Биопсија јетре

Дијагностичка вредност биопсије јетре се повећава када се изводи под визуелном контролом ултразвуком, ЦТ-ом или перитонеоскопијом. Туморско ткиво има карактеристичну белу боју и растреситу конзистенцију. Ако се не може добити туморски стуб, сваки крвни угрушак или остаци треба испитати на присуство туморских ћелија. Чак и ако се туморске ћелије не могу аспирирати, откривање пролиферирајућих и абнормалних жучних канала и неутрофила у едематозним порталним трактовима, као и фокална дилатација синусоида, указује на присуство метастаза у суседним подручјима.

Хистолошки преглед препарата не дозвољава увек да се утврди локализација примарног тумора, посебно у случајевима изражене анаплазије метастаза. Цитолошки преглед аспириране течности и отисака биопсијских препарата може донекле повећати дијагностичку вредност методе.

Хистохемијско бојење је посебно важно за цитолошки преглед и мале величине узорака ткива. Моноклонална антитела, посебно HEPPARI, која реагују са хепатоцитима, али не и са епителом жучних канала и непаренхиматозним ћелијама јетре, могу разликовати примарни рак јетре од метастатског рака јетре.

Вероватноћа откривања метастаза током биопсије јетре је већа код значајне туморске масе, велике величине јетре и присуства опипљивих чворова.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Рендгенски преглед

Обична абдоминална рендгенска снимaкa открива увећану јетру. Дијафрагма може бити подигнута и неправилног облика. Повремено се примећују калцификације примарног рака или хемангиома и метастазе рака дебелог црева, дојке, штитне жлезде и бронхија.

Рендгенски снимак грудног коша може открити повезане плућне метастазе.

Рентгенски контрастни преглед горњег гастроинтестиналног тракта баријумом омогућава визуелизацију варикса једњака, померања желуца улево и крутости мање кривине. Иригоскопија открива пролапс хепатичног угла и попречног колона.

Скенирање

Скенирање нам обично омогућава да идентификујемо лезије пречника већег од 2 цм. Важно је одредити величину туморских чворова, њихов број и локацију, што је неопходно за процену могућности ресекције јетре и праћење пацијента.

Ултразвук је једноставна, ефикасна дијагностичка метода која не захтева велике трошкове. Метастазе на ултразвуку се јављају као ехогени жаришта. Интраоперативни ултразвук је посебно ефикасан за дијагностиковање метастаза на јетри.

Код АГ, метастазе се јављају као жаришта са ниском апсорпцијом зрачења. Метастазе из дебелог црева обично имају велики аваскуларни центар са прстенастом акумулацијом контрастног средства на периферији. Код приближно 29% пацијената који су подвргнути ресекцији дебелог црева због рака, ЦТ открива скривене метастазе на јетри. Одложена акумулација контрастног средства повећава учесталост откривања метастаза. Такође се користи ЦТ са јодолипол контрастом.

Т1-тежинска магнетна резонанца је најбоља метода за откривање метастаза јетре од рака дебелог црева. Т2-тежинске слике приказују оток ткива јетре поред метастаза.

МРИ са гвожђе оксидом или гадолинијумом има већу осетљивост. Дуплекс колор доплер ултразвук открива мање изражену конгестију у порталној вени него код цирозе јетре и порталне хипертензије.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Дијагностичке потешкоће

Код пацијента са дијагностикованим примарним тумором и сумњом на метастазе у јетри, обично није могуће потврдити присуство метастаза на основу клиничких података. Повишени нивои билирубина у серуму, активност трансаминаза у серуму и алкална фосфатаза указују на могуће метастазе у јетри. Ради потврде дијагнозе се изводе биопсија аспирације јетре, скенирање и перитонеоскопија.

Још један дијагностички проблем, који је обично од чисто научног интереса, јесте непозната локација примарног тумора код дијагностиковане метастатске болести јетре. Примарни тумор може бити рак дојке, рак штитне жлезде или рак плућа. Позитивни резултати теста столице на окултно крварење указују на локализацију тумора у гастроинтестиналном тракту. Анамнеза уклоњених кожних тумора и присуство невуса сугеришу меланом. Сумња на рак тела панкреаса диктира потребу за ендоскопском ретроградном холангиопанкреатографијом. Обично се локализација примарног тумора може утврдити на основу резултата пункцијске биопсије јетре. Међутим, понекад биопсија открива само сквамозне, скироидне, цилиндричне или анапластичне ћелије, али локализација примарне лезије остаје непозната.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Третман метастазе на јетри

Лечење зависи од обима метастаза. Код колоректалног карцинома са солитарним или вишеструким метастазама, ресекција може продужити преживљавање. У зависности од карактеристика примарног тумора, системска хемотерапија може смањити тумор и продужити преживљавање, али није лековита; интраартеријска хемотерапија понекад постиже исте резултате са мање или мање тешких системских нежељених ефеката. Терапија зрачењем јетре понекад ублажава бол код узнапредовалих метастаза, али не продужава преживљавање. Узнапредовала болест је фатална, па је најбољи приступ палијативна нега пацијента и подршка породици.

Резултати лечења остају незадовољавајући. Код пацијената са повољнијом прогнозом без лечења (на пример, код пацијената са раком ректума са метастазама на јетри), она се побољшава специфичним лечењем. Већина објављених резултата добијена је у неконтролисаним студијама. Ипак, лечење треба спроводити у свим случајевима како се не би лишили пацијенти и њихови рођаци наде. Бира се метод лечења који може у највећој мери успорити раст тумора уз најмање нежељених ефеката.

Комбинована терапија се спроводи 5-флуороурацилом и митоксантроном у комбинацији са метотрексатом и ломустином. Праћена је тешким нежељеним ефектима, а нема резултата контролисаних студија. Најбољи резултати лечења примећени су код метастатског рака дојке.

Метастазе су отпорне на радиотерапију. Код карциноидног синдрома је индикована хируршка интервенција, која је повезана са високим ризиком. Метастатски чворови се прилично лако енуклеирају. Изгледа да је емболизација грана хепатичне артерије које хране туморске чворове пожељнија. Код метастаза других тумора користи се и емболизација артерија желатинском пеном.

Увођење хемотерапијских лекова у хепатичну артерију

Примарни и секундарни тумори јетре снабдевају се крвљу углавном из хепатичне артерије, мада портална вена такође игра малу улогу. Цитостатици се могу применити на тумор катетеризацијом хепатичне артерије. Катетер се обично поставља у хепатичну артерију, убацујући се кроз гастродуоденалну артерију. Жучна кеса се уклања. Лек за хемотерапију који се обично користи је флоксуридин, чијих се 80-95% апсорбује током првог проласка кроз јетру. Примењује се помоћу имплантабилног инфузора постепено месечно током 2 недеље.

Овај третман резултира регресијом тумора код 20% пацијената и побољшава стање код 50%. Код колоректалног карцинома, преживљавање са овим третманом повећано је на 26 месеци у поређењу са 8 месеци у контролној групи. Према једној студији, резултати регионалне хемотерапије били су бољи од резултата системске терапије. У другој студији, када је хемотерапија примењена преко хепатичне артерије, 35 од 69 пацијената је показало побољшање, 9 није имало промену у свом стању, а 25 је имало прогресију тумора.

Компликације су укључивале сепсу и дисфункцију катетера, пептичке улкусе, хемијски холециститис и хепатитис и склерозирајући холангитис.

Перфузија лекова кроз хепатичну артерију може се користити као додатна метода лечења након ресекције јетре.

Постоји извештај о комбинацији криотерапије са регионалном перфузијом цитостатика кроз хепатичну артерију.

Такође је извршена интерстицијална ласерска фотокоагулација под ултразвучном контролом. ЦТ је показао смањење запремине тумора за 50%.

Уклањање метастаза рака дебелог црева

Метастатски тумори расту споро, могу бити солитарни, а већина њих је локализована субкапсуларно. Ресекција захваћеног подручја јетре може се извршити код 5-10% пацијената. Скенирање јетре се врши пре операције. ЦТ током артеријске портографије има високу осетљивост. Интраоперативни ултразвук је такође неопходан. Ресекција јетре је индикована у случајевима када нема више од четири метастазе у јетри и нема оштећења других органа или тешких пратећих болести. Код сваког четвртог пацијента, очекивани обим ресекције мора се повећати током операције, а код сваког осмог пацијента, мора се одустати. Обично се изводи лобектомија или сегментектомија.

У мултицентричној студији која је обухватила 607 пацијената са ресекцираним метастазама, рецидив метастаза на јетри је забележен код 43% пацијената, а рецидив метастаза на плућима код 31%. Код 36% пацијената, рецидив је откривен у првој години. Двадесет пет процената пацијената је преживело петогодишњи период без знакова рецидива тумора. У другој студији, стопа преживљавања од 10 година била је прилично висока и износила је 21%. Ако концентрација карциноембрионског антигена у серуму пацијената није прелазила 200 нг/мл, маргина ресекције је била најмање 1 цм од тумора, а маса исеченог ткива јетре мања од 1000 г, петогодишње преживљавање без знакова рецидива је прелазило 50%. Повећан ризик од рецидива је примећен у случајевима када се ресекција не повуче довољно далеко од тумора и када су метастазе локализоване у оба режња. У студији која је обухватила 150 пацијената, ресекција јетре (46% пацијената) повећала је очекивани животни век на просечно 37 месеци, након „нерадикалне“ ресекције (12% пацијената) очекивани животни век је био 21,2 месеца, а за неоперабилне туморе (42% пацијената) - 16,5 месеци.

Међутим, потребне су контролисане студије како би се коначно проценила ефикасност хируршког лечења метастаза на јетри.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Трансплантација јетре

Двогодишња стопа преживљавања након трансплантације јетре код метастатског рака у просеку износи само 6%.

Утврђено је да је трансплантација јетре ефикаснија код пацијената са ендокриним туморима панкреаса и метастазама на јетри, под условом да је примарни тумор такође уклоњен.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Прогноза

Прогноза зависи од локације примарног тумора и степена његове малигности. Генерално, пацијенти умиру у року од годину дана након откривања метастаза на јетри. Упоредно повољнија прогноза се примећује код тумора ректума и дебелог црева. Просечан животни век пацијената са метастазама на јетри након ресекције дебелог црева је 12±8 месеци.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]