Хипербилирубинемија

Клиничко стање узроковано повећањем нивоа билирубина у крви, жучног пигмента, дефинише се као хипербилирубинемија, што је обично знак основне болести или патологије.

У МКБ-10, хипербилирубинемија код одраслих има шифру Е80.7 - неспецификовани поремећај метаболизма билирубина (у одељку Метаболички поремећаји); код одојчади - у одељку Одређена стања која настају у перинаталном периоду (шифра П59.0 - неонатална жутица). А хипербилирубинемија без помињања жутице класификује се као одступање од норме откривено током анализе крви (шифра Р17.9).

Епидемиологија

Према неким клиничким студијама, преваленција синонимне хипербилирубинемије жутице процењује се на приближно 4-12% опште популације.

У 46% случајева повезана је са вирусним хепатитисом; у 30% случајева - са алкохолном болешћу јетре; у 2% случајева - са хемолитичком анемијом и у 2% случајева - са Гилбертовим синдромом.

Повишени нивои билирубина у крви изазвани вирусним хепатитисом обично се примећују код младих пацијената, а код цирозе јетре и рака јетре – код старијих особа.

У првим данима живота, одређени степен хипербилирубинемије развија се код приближно 60-80% свих здравих новорођенчади рођених у термину, а у две трећине случајева - из физиолошких разлога.

И скоро 10% дојених беба доживљава перзистентну жутицу (Луси-Дрисколов синдром) током првих неколико недеља након рођења.

Узроци хипербилирубинемија

Током природног метаболичког распада „истеклих“ црвених крвних зрнаца – физиолошке хемолизе – уништава се и крвни пигмент хемоглобин, који преноси кисеоник и састоји се од протеина и хема (компоненте која садржи гвожђе и није протеинска). Током распада хема, прво се формира жучни пигмент биливердин, а затим, уз помоћ ензима из макрофага мононуклеарног фагоцитног система, у јетри се формира билирубин. Улази у жуч, а са њом у црева; незнатан део улази у крв, где његов садржај нормално не прелази 1-1,2 мг/дл (17 μмол/литар).

Али код одређених болести и патологија, овај индикатор може бити абнормално висок. То јест, повишен ниво билирубина у крви није болест, већ знак патолошког процеса - кршења метаболизма билирубина.

Његови узроци се обично деле на екстрахепатичне и интрахепатичне. Интрахепатични узроци укључују:

• вирусни (А, Б, Ц, Д, Е, ХСВ), алкохолни, аутоимуни, хепатитис изазван лековима;
• интрахепатична холестаза - стагнација жучи;
• алкохолна болест јетре;
• дистрофичне промене у јетри и њена дисфункција, посебно код масне болести јетре, као и цирозе јетре и тумора;
• саркоидоза и амилоидоза јетре.

Стручњаци приписују следеће екстрахепатичним узроцима хипербилирубинемије:

• запаљење жучних канала, што доводи до њихове стенозе;
• холелитијаза - болест жучних каменаца;
• каменци у заједничком жучном каналу (холедохус);
• екстрахепатична жучна стаза, која настаје због цисте заједничког жучног канала или панкреаса, као и због дисфункције сфинктера билијарног тракта;
• акутно и хронично запаљење панкреаса - панкреатитис;
• малигне неоплазме жучне кесе, жучних канала или панкреаса;
• хемолитичка анемија (повезана са повећаним уништавањем црвених крвних зрнаца);
• хемолитичка анемија изазвана лековима.

Хипербилирубинемија током трудноће, од којих се две трећине јавља у трећем тромесечју, може бити резултат и присуства камена у жучној кеси и спорог одлива жучи - интрахепатичне холестазе трудноће, и убрзане хемолизе црвених крвних зрнаца код ХЕЛП синдрома - компликације прееклампсије.

Такође прочитајте:

• Узроци повећаног билирубина у крви
• Узроци жутице

Фактори ризика

Ризик од поремећаја метаболизма билирубина са повећањем његовог нивоа у системском крвотоку повећава се:

• инфламаторни процеси у јетри паразитске етиологије (у случају инфекције мачјим грипом, ехинококом, фасциолом, леишманијом, шистосомама итд.);
• злоупотреба алкохола;
• малигни тумори жучне кесе или јетре, као и леукемија;
• наследна хемолитичка анемија, аутоимуна хемолитичка анемија и анемија српастих ћелија;
• кршење кисело-базне равнотеже у телу - метаболичка ацидоза;
• смањење нивоа албумина који синтетише јетра у крви - хипоалбуминемија;
• хемолитичка трансфузијска реакција;
• сепса;
• синдром одбацивања код трансплантације јетре.

Код деце, такви фактори могу укључивати: конгенитални хепатитис Б; конгениталну фиброзу јетре; Каролијев синдром или болест (конгенитално проширење лумена интрахепатичних жучних канала); метаболичке болести; неефикасну еритропоезу и хиперпластичност коштане сржи (на пример, код мијелодиспластичног синдрома).

Патогенеза

Развој хипербилирубинемије заснива се на поремећају метаболизма билирубина, а патогенеза овог клиничког стања је узрокована или немогућношћу правилне трансформације производа разградње црвених крвних зрнаца, или проблемима са његовим уклањањем из организма (због зачепљења жучних канала или оштећења ћелија јетре), или убрзаним уништавањем црвених крвних зрнаца (повећана хемолиза).

Укупни билирубин у крви је представљен индиректним (слободним, невезаним или некоњугованим) и директним (везаним или коњугованим) билирубином. И у зависности од тога који је од њих абнормално висок у крви, постоје различити облици овог клиничког стања:

• индиректна хипербилирубинемија или некоњугована хипербилирубинемија (са садржајем слободног билирубина већим од 85%);
• директна хипербилирубинемија или коњугована хипербилирубинемија.

Шта је конјугација билирубина? У просеку, одрасла особа производи 4 мг билирубина по килограму телесне тежине. У ћелијама јетре, под дејством ензима УДП-глукуронил трансферазе (уридин дифосфат глукуронозил трансферазе или УДПГТ), долази до везивања или коњугације (од латинског conjugatio - веза) нерастворљивог у физиолошким течностима, али растворљивог у мастима, слободног или индиректног билирубина са глукуронском (бета-Д-глукуронском) киселином. Овај процес је познат као глукуронидација или глукуронска коњугација, којој не подлеже само билирубин: комбиновањем са овом киселином (која формира растворљиве глукурониде), штетне супстанце егзогеног и ендогеног порекла, као и метаболити лекова, елиминишу се из организма.

Тако билирубин из слободног стања прелази у везано: коњуговани облик билирубина - директни билирубин у крви (билирубин диглукуронид) је растворљив у води и мање токсичан за организам. Уз помоћ MRP2 протеина (вишеструка резистенција на лекове), транспортује се кроз плазма мембране хепатоцита и улази у жучне капиларе. Одатле се, заједно са жучом, коњуговани билирубин излучује у танко црево, где се незнатан део реапсорбује и враћа назад у јетру, а већи део се филтрира бубрезима и излучује из организма урином. Део некоњугованог билирубина са жучом улази у црево, где се, под дејством ензима цревне микробиоте, трансформише у стеркобилин (који се излучује фецесом) и уробилин, који се елиминише урином.

Патогенеза некоњуговане хипербилирубинемије код Гилбертовог и Криглер-Најаровог синдрома повезана је управо са кршењем коњугације билирубина због недостатка ензима УДФГТ.

Код хепатитиса, упале јетре различитог порекла, интрахепатичне и екстрахепатичне стазе жучи, сужавања заједничког жучног канала или жучних канала, настају проблеми са уклањањем коњугованог билирубина, што доводи до коњуговане (директне) хипербилирубинемије. Поред тога, код ових патологија активира се лизозомални ензим бета-глукуронидаза, што доводи до декоњугације билирубинских глукуронида и повећања нивоа слободног билирубина у крви.

Патофизиолошки механизам повећаног нивоа билирубина у крви код Дубин-Џонсоновог и Роторовог синдрома такође се објашњава смањењем способности организма да излучује билирубин, а интермитентна или хронична хипербилирубинемија код пацијената са овим абнормалностима је коњугована. И сви ови синдроми су наследна или конгенитална хипербилирубинемија.

Код свих синдрома са генетски одређеним недостатком јетреног ензима UDFGT и мутацијама у генима транспортних протеина, развија се хронична хипербилирубинемија.

Некоњугована нехемолитичка хипербилирубинемија код истих синдрома дефинише се као функционална хипербилирубинемија или бенигна хипербилирубинемија. Повећање нивоа билирубина у крви прати умерено повећање нивоа трансаминаза и алкалне фосфатазе са хроничном или пролазном жутицом без структурних промена у јетри и дисфункције, као и без стазе жучи и повећаног разградње еритроцита.

Хемолитичка хипербилирубинемија се односи на индиректну хипербилирубинемију са повећаним стварањем билирубина током убрзаног или повећаног разградње еритроцита (укључујући и због недовољне синтезе горе поменутих еритроцитних ензима - Г6ПД и пируват киназе). Као и у случајевима хемолитичке анемије, јетра једноставно не може да се носи са глукуронском коњугацијом и трансформацијом велике количине билирубина, а то доводи до повећања нивоа некоњугованог билирубина.

Симптоми хипербилирубинемија

Повишен ниво билирубина у крви (више од 2 мг/дл или 34 μмол/литар) манифестује се жутицом, чији су први знаци иктерус (жутило) коже, слузокоже и беоњаче очију (због таложења некоњугованог билирубина), као и тамна мокраћа, промењена боја столице и свраб коже. Сви детаљи у публикацији - Симптоми жутице

Некоњугована хипербилирубинемија се манифестује као супрахепатична (хемолитичка) жутица, док коњуговану хипербилирубинемију карактерише и хепатична (паренхиматозна) жутица са оштећеном функцијом јетре и субхепатична (механичка) жутица са присуством масти у столици (стеатореја), болом у стомаку, мучнином, повраћањем и губитком тежине.

Степени хипербилирубинемије одређени су вршним нивоом укупног билирубина у крвном серуму:

• у првој фази, ниво укупног билирубина је у распону од 12-15 мг/дл;
• код другог степена – 15-20 мг/дл;
• код трећег степена – 20-30 мг/дл;
• код четвртог степена, ниво укупног билирубина у серуму је ˃ 30 mg/dl.

Најбоље је проценити клиничку слику жутице са жутилом склере очију када је ниво билирубина у серуму >2,5-3 мг/дл.

Компликације и посљедице

Неки пацијенти са жутицом не доживљавају никакве дугорочне последице и потпуно се опорављају; код других, хипербилирубинемија и појава жутице могу бити први знак стања које угрожава живот.

Врста компликација и тежина последица варирају у зависности од основног узрока повећаног нивоа билирубина у крви који је изазвао жутицу.

Потенцијалне компликације код одраслих укључују: анемију, хронични хепатитис, електролитски дисбаланс, крварење, дисфункцију јетре и бубрежну инсуфицијенцију.

Међу могућим компликацијама хипербилирубинемије током трудноће, стручњаци укључују превремени порођај; недостатак витамина К са ризиком од јаког крварења током порођаја због смањеног згрушавања крви; фетални дистрес; улазак меконијума у амнионску течност; проблеме са дисањем код новорођенчета.

Код новорођенчади, најозбиљнија компликација је оштећена функција мозга. Чињеница је да је некоњуговани билирубин неуротоксичан и када се његов ниво у системском крвотоку значајно повећа (˃ 20-25 мг/дл), он продире кроз крвно-мождану баријеру у мозак и таложи се у његовим базалним и субкортикалним језгрима, узрокујући оштећење централног нервног система. Код новорођенчади, ова компликација се назива нуклеарна жутица, а већина преживелих доживљава церебралну парализу, као и оштећење слуха и вида.

Дијагностика хипербилирубинемија

Дијагноза хипербилирубинемије обухвата анамнезу (укључујући породичну историју) и физички преглед, као и лабораторијске тестове: анализе крви (опште, нивои хемоглобина и албумина, укупни билирубин у крви); анализе крви за тестове функције јетре (одређивање активности главних ензима јетре), алкална фосфатаза, УДП-глукуронил трансфераза (УДП-глукуронил трансфераза), антигени вируса хепатитиса, алфа-1 антитрипсин, Кумбсов антиглобулински тест.

Користе се инструментална дијагностика: рендгенски снимак јетре и жучних канала, холесцинтиграфија, ултразвучна холецистографија, радиоизотопска хепатобилијарна сцинтиграфија, ултразвук (ЦТ или МРИ) абдоминалне дупље.

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза хипербилирубинемије треба да обухвати конгениталне и стечене поремећаје метаболизма билирубина, његове интрахепатичне и екстрахепатичне узроке, хемоглобинурију и друге хемоглобинопатије, жутицу изазвану лековима итд.

За више информација погледајте – Дијагноза жутице

Третман хипербилирубинемија

Код одраслих, сама хипербилирубинемија не захтева лечење, а њена манифестација у облику жутице се лечи. А лечење жутице у великој мери зависи од основног узрока.

За вирусни хепатитис користе се антивирусни и имуномодулаторни лекови (Пегинтрон, Рибавирин, итд.), Адеметионин или Хептрал; за масну инфилтрацију јетре -Хепа-Мерц; за паразитску инвазију јетре - антихелминтички лекови ( Мебендазол, итд.); за билијарну цирозу јетре - Хепалекс, Есенцијале Форте Н, Силимарин, итд.

У случају стагнације жучи, холестаза се лечи прописивањем холеретичких лекова.

Фенобарбитал се може користити за смањење нивоа индиректног билирубина у крви деце (два пута дневно током недељу дана, 1,5-2,0 мг/кг). Поред свог главног дејства (антиконвулзивно, седативно и хипнотичко), овај лек може стимулисати микрозомални ензимски систем јетре, индуковати ензиме јетре и убрзати глукуронску коњугацију билирубина.

Такође, за неонаталну жутицу не дуже од пет дана (са укупном дневном дозом од 10 мг/кг), може се користити Зиксорин, хепатопротективно средство које активира глукуронску коњугацију у јетри. Међу његовим нежељеним ефектима је примећена мучнина.

У тешким случајевима, имуноглобулин се примењује интравенозно, врши се плазмафереза и/или трансфузија крви.

Фототерапија хипербилирубинемије је физиотерапеутски третман неонаталне жутице коришћењем плаве светлости таласне дужине 450–470 nm. Када се кожа озрачи, некоњуговани билирубин у поткожном слоју апсорбује светлосне таласе, што доводи до његове фотооксидације са формирањем изомера растворљивог у води, који улази у крвоток и излучује се жучом и урином.

У случају анемије услед хемолизе црвених крвних зрнаца, може бити потребна трансфузија крви. Такође може бити потребно хируршко лечење ради уклањања камена у жучним каналима, њиховог проширења, уклањања цисте заједничког жучног канала или панкреаса, као и тумора који ометају одлив жучи.

Такође се препоручује дијета за висок билирубин

Превенција

Да ли је могуће спречити хипербилирубинемију и жутицу код одраслих? Вакцинација може помоћи у спречавању хепатитиса А и Б. Да би се спречило стварање жучних каменаца у жучној кеси, потребно је нормализовати ниво холестерола у крви и изгубити вишак килограма, избегавати масну и пржену храну и више вежбати. Ако не злоупотребљавате алкохол, неће бити претње од алкохолног хепатитиса или алкохолне болести јетре.

Поред тога, лекове треба узимати када их је прописао лекар и само према упутствима како би се спречило потенцијално оштећење јетре.

Поштујући правила хигијене, лакше је избећи паразитску инвазију која утиче на јетру.

А да би се спречила хипербилирубинемија и жутица код новорођенчади са негативним Рх фактором, мајка у одређеним временима подвргава Рх изоимунизацији уз увођење анти-Рхесус имуноглобулина.

Прогноза

Прогноза за пацијенте са хипербилирубинемијом и жутицом зависи од основног узрока повећаног нивоа билирубина у крви: ако се узрок може елиминисати, прогноза је повољна. Али тежина стања, развој компликација и присуство других болести могу играти одлучујућу улогу у одређивању индивидуалне прогнозе.

Прогноза за синдром дојења (Луси-Дрисколов синдром) је повољна, јер жутица сама од себе пролази до 2,5-3 месеца старости детета.

Код неонаталне физиолошке жутице, бебе се такође опорављају, иако око 10% одојчади има перзистентно висок ниво билирубина, што може довести до озбиљних компликација.