Амилоидоза јетре

Амилоидоза је обично системска, општа патологија коју карактерише акумулација амилоида (специфичног гликопротеина) у ткивима и накнадно поремећај нормалне функције органа. Амилоидоза јетре је много ређа од бубрега и слезине [ 1 ], али готово увек прати системско оштећење организма. Ниједна од постојећих техника снимања не може специфично да покаже присуство амилоида. Чак и када се клинички и радиолошки посумња, дијагноза амилоидозе зависи од биопсије ткива како би се потврдило присуство амилоидних наслага. [ 3 ] Лечење је сложено, свеобухватно и укључује имуносупресивне и симптоматске мере. У тешким случајевима може бити потребна трансплантација јетре.

Епидемиологија

Успех лечења директно зависи од благовремене дијагнозе болести, која узрокује формирање протеин-полисахаридног комплекса (амилоида) у различитим органима и јетри. Као што пракса показује, амилоидозу је тешко претпоставити или посумњати, иако је могуће идентификовати је и потврдити. Чињеница је да је у више од 80% непрепознатих случајева болест клинички маскирана патологијом јетре. Најефикаснија дијагностичка метода је биопсија.

Амилоидоза јетре је ређи проблем у поређењу са амилоидозом бубрега. Истовремено, сви случајеви хепатичних лезија праћени су лезијама других органа. Најчешће, патологија погађа претежно структурне делове хепатичне тријаде, што одређује минималну и неспецифичност симптоматологије. Клиничка и морфолошка слика хепатоцелуларне инсуфицијенције и порталне хипертензије манифестује се код дифузног и интралобуларног типа патологије.

Биопсија јетре је оправдана када је присутна хепатомегалија без претходних хепатичних симптома и у одсуству нефротског синдрома.

Дифузно захваћање јетре се примећује у око 25% случајева, а код 75% пацијената су захваћени само портални трактови.

Примарна амилоидоза погађа јетру у 90% случајева, док секундарна амилоидоза погађа јетру само у 47% случајева.

Изоловано захваћеност јетре је изузетно ретка. Бубрези (око 93% случајева), слезина (72%), срце (57%), панкреас (36%), надбубрежне жлезде (29%), црева и плућа (по 21%) су обично погођени синхроно.

Жене оболевају од ове болести скоро двоструко чешће од мушкараца. Просечан животни век пацијената са амилоидозом је 52-64 године.

Узроци хепатичне амилоидозе

Амилоидоза се одвија формирањем и акумулацијом сложеног полисахаридно-протеинског комплекса - амилоида - у ткиву јетре. Проблем настанка примарне лезије до данас није довољно проучен. Што се тиче секундарне патологије, њена појава је обично повезана са таквим болестима:

• Хронични инфективни процеси (туберкулоза, сифилис, актиномикоза);
• Гнојни инфламаторни процеси (микробни ендокардитис, остеомијелитис, бронхиектатичка болест итд.);
• Малигне болести (леукемија, висцерални карцином, лимфогрануломатоза).

Реактивни облик амилоидозе се јавља код пацијената са истовременим атеросклерозом, реуматолошким болестима (Бехтеревљева болест, реуматоидни артритис), псоријазом, хроничним инфламаторним и мултисистемским процесима (укључујући саркоидозу). Главни фактори ризика: наследна предиспозиција, поремећаји ћелијског имунитета, хиперглобулинемија.

Патогенеза

Постоји низ претпоставки у вези са пореклом амилоидозе јетре. Већина стручњака се држи верзије диспротеинозе, имунолошке и мутационе природе болести, као и локалне ћелијске генезе. Верзија ћелијске генезе укључује промене у реакцијама које делују на ћелијском нивоу (формирање фибриларних прекурсора амилоида од стране комплекса макрофага), иако се амилоид формира и акумулира ван ћелијских структура.

Верзија диспротеинозе заснива се на чињеници да је амилоид производ неправилног метаболизма протеина. Основна патогенетска веза проблема лежи у диспротеинемији и хиперфибриногенемији, које доводе до акумулације грубо диспергованих протеинских и парапротеинских фракција у плазми.

Према имунолошкој верзији, формирање амилоида је узроковано реакцијом антиген-антитело, где продукти распадања ткива или страни протеини делују као антигени. Акумулација амилоида се налази углавном у подручју формирања антитела и прекомерног присуства антигена.

Научници сматрају да је највероватнија теорија мутације, која узима у обзир низ мутагених фактора који могу довести до абнормалности у синтези протеина.

Амилоид је сложени хипопротеин који се састоји од глобуларних и фибриларних протеина комбинованих са полисахаридима. Амилоидне акумулације утичу на интиму и адвентицију васкуларне мреже, строму паренхиматозних органа, структуру жлезда итд. Амилоидне акумулације не изазивају функционална оштећења. Мале акумулације не изазивају функционалне поремећаје, али уз интензивно присуство амилоида јетра се повећава у запремини, мења изглед органа, развија се недостатак функције.

Амилоидоза јетре карактерише се таложењем амилоидних фибрила у Дисеовом простору, које обично почиње у перипорталном региону, мада је понекад центрилобуларно и може се таложити и у хепатичној васкулатури. [ 4 ], [ 5 ] У тешким случајевима, таложење амилоида доводи до атрофије хепатоцита под притиском, што спречава пролаз жучи, што доводи до холестазе, или може блокирати синусоиде, што доводи до порталне хипертензије. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми хепатичне амилоидозе

Клиничка слика амилоидозе јетре је разнолика и зависи од интензитета акумулације амилоида, његових биохемијских карактеристика, трајања патолошког процеса, степена оштећења органа и кршења њиховог функционалног стања.

У латентној фази амилоидозе, када се амилоидне акумулације у јетри могу открити само микроскопским прегледом, први знаци болести су одсутни. Са даљим развојем и повећањем функционалног дефицита органа, симптоматологија напредује.

Јетра се постепено згушњава, увећава. Методом палпације могу се палпирати измењене, али глатке и безболне границе органа. Ретко, патологију прати бол у субкосталном подручју на десној страни, диспепсија, увећање слезине, жућење коже, слузокоже и склереја, хеморагични синдром.

Најкарактеристичнији симптоми амилоидозе јетре: [ 9 ], [ 10 ]

• Акумулација амилоида у јетри узрокује хепатомегалију код 33-92% пацијената;
• Блага жутица
• Портална хипертензија;
• Умерена до тешка холестаза.

Пошто амилоидоза веома ретко погађа само један орган, обично је присутна додатна симптоматологија:

• Када се оштећење бубрега развија нефротски синдром и артеријска хипертензија са даљим отказивањем бубрега, едемом, понекад тромбозом бубрежних вена, леукоцитуријом, хематуријом, хипопротеинемијом, азотемијом и тако даље;
• Када је срце захваћено, развија се стање слично рестриктивној кардиомиопатији (поремећаји ритма, кардиомегалија, повећање срчаног дефицита, слабост и диспнеја, едем, ређе - накупљање течности у абдоминалној и плеуралној дупљи, перикардитис);
• Ако је погођен дигестивни тракт, могу се јавити макроглосија, слабост и перисталтика једњака, мучнина и горушица, затвор или дијареја итд.;
• Када је панкреас захваћен, присутни су симптоми хроничног панкреатитиса;
• Ако је укључен мишићно-скелетни механизам, развија се симетрични полиартритис, синдром карпалног тунела, миопатије, а ако је захваћен нервни систем, налазе се полинеуропатије, парализа, ортостатски низак крвни притисак, повећано знојење, деменција.

Ако се патолошка реакција прошири на кожу, појављују се бројне воштане плоче на лицу, врату, кожним наборима. Могућа је слика неуродерматитиса, црвене сквамозне грознице, склеродерме.

Комбинација вишеструких амилоидних лезија и разноликост симптоматологије знатно отежавају идентификацију амилоидозе јетре и захтевају свеобухватну и комплетну дијагнозу.

Обрасци

Према класификацији СЗО, разликује се пет врста амилоидозе:

• AL (примарни);
• АА (секундарни);
• ATTR (наследни и сенилни системски);
• Aβ2M (код пацијената на хемодијализи);
• АИАПП (код пацијената са инсулин-независним дијабетес мелитусом);
• АБ (за Алцхајмерову болест);
• ААНФ (сенилна атријална амилоидоза).

Постоји локална амилоидоза јетре, али чешће је то системска лезија, у којој патолошки процес укључује и бубреге, срце, слезину, нервни систем, као и друге органе и ткива.

Компликације и посљедице

Системска амилоидоза постепено доводи до развоја акутних патолошких процеса који могу, заузврат, довести до смрти. Међу најчешћим и по живот опасним компликацијама су следеће:

• Честе заразне (бактеријске, вирусне) патологије, укључујући пнеумоније, пијелонефритис, гломерулонефритис;
• Хронична инсуфицијенција јетре и бубрега;
• Хронична срчана инсуфицијенција (може претходити инфаркту миокарда);
• Хеморагични мождани удари.

Венска тромбоза настаје као резултат акумулације и таложења протеина на венским зидовима. Лумен погођених крвних судова се сужава, развија се отказивање органа. Временом, на позадини дуготрајне хиперпротеинемије, суд се може потпуно затворити. Било која од компликација може довести до неповољног исхода - смрти.

Дијагностика хепатичне амилоидозе

Уколико се сумња на амилоидозу јетре, дијагностичке мере се спроводе након обавезних консултација, како гастроентеролога и терапеута, тако и реуматолога, кардиолога, дерматолога, неуролога, уролога. Важно је свеобухватно проценити податке анамнезе и клиничких манифестација, спровести свеобухватну лабораторијску и инструменталну дијагностику.

Тестови обавезно укључују преглед урина и крви. Код хепатичне амилоидозе често се налази комбинација леукоцитурије са протеинуријом и цилиндруријом, а хипопротеинемија - са хиперлипидемијом, анемијом, хипонатремијом и хипокалцемијом, смањеним бројем тромбоцита. Парапротеини се детектују у урину и серумској електрофорези.

Инструментална дијагностика укључује:

• ЕКГ, ехокардиографија;
• Абдоминални ултразвук;
• Рентгенски снимци желуца, једњака;
• Иригографија, рендгенски снимци баријумом;
• Ендоскопија.

Радиолошки налази хепатичне амилоидозе укључују неспецифичну хепатомегалију, повећану ехогеност на ултразвуку или густину на компјутеризованој томографији (ЦТ) и повећан интензитет Т1 сигнала на магнетној резонанцији (МРИ). [ 12 ] Сцинтиграфија са индикаторима повезаним са Tc-99m показује хетерогено преузимање, али је неспецифично. [ 13 ], [ 14 ] Показано је да ГЦ повећава крутост јетре мерену еластографијом; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], али постоји мало извештаја о случајевима. Магнетна резонантна еластографија (МРЕ) је тренутно најтачнија неинвазивна метода за откривање и одређивање стадијума фиброзе јетре, [ 18 ], [ 19 ] МРЕ је корисна за откривање прогресије, одговора на лечење и предвиђање декомпензације јетре код пацијената са фиброзом јетре. [ 20 ]

Амилоидоза јетре на ултразвуку је тешко утврдити: утврђује се увећање органа, при чему најспецифичнија хепатомегалија прелази 15 цм. Под контролом ултразвука врши се биопсија, која постаје одлучујући индикатор за дијагнозу. Користећи посебну иглу, узима се мала количина ткива јетре, затим се боји посебном бојом и испитује под микроскопом, што вам омогућава да директно видите амилоидне наслаге.

Дефинитивна дијагноза се поставља тек након детекције амилоидних фибрила у ткиву јетре и других органа. Генетски одређени тип амилоидозе се утврђује пажљивим генетско-медицинским прегледом родослова.

Диференцијална дијагноза

На амилоидозу треба посумњати код свих пацијената са комбинацијом бубрежне протеинурије, рестриктивне кардиомиопатије, аутономне или периферне неуропатије и хепатомијелије, чак и у одсуству моноклонског парапротеина. Верификација типа амилоидозе је веома важна јер је лечење лезија различите етиологије веома различито.

Хистолошка дијагноза подразумева бојење Конго црвеном бојом, након чега следи микроскопски преглед у поларизујућој светлости. Препоручљиво је извршити биопсију неколико узорака ткива одједном. Ако резултат бојења постане позитиван, врши се имунохистохемијска анализа коришћењем моноклонских антитела на прекурсорске протеине како би се идентификовала врста амилоида.

Анализа ДНК се врши како би се разликовала примарна амилоидоза од различитих варијација генетски одређене амилоидозе. Амилоидни фибрили могу се изоловати из узорака биопсије и секвестрирати у појединачне аминокиселине.

Додатне студије за одређивање дискразије плазма ћелија:

• Електрофореза серумских протеина крви и урина;
• Имунотест за слободне лаке ланце;
• Имунофиксација (имуноблотинг) серумских протеина;
• Аспирација коштане сржи и трепанобиопсија.

Дијагноза амилоидозе јетре је дуготрајан и радно интензиван процес, који захтева повећану пажњу специјалиста и квалитетну опрему клиника и лабораторија.

Третман хепатичне амилоидозе

Мере лечења су усмерене на смањење концентрације већ постојећих амилоидних протеина у крви (елиминисање узрока амилоидозе) и подржавање адекватне функције јетре.

Секундарна амилоидоза захтева блокирање инфламаторног процеса (код хроничних инфективних и аутоимуних патологија). Код аутоимуних болести препоручује се употреба цитостатика. Да би се елиминисали хронични инфективни процеси, подручје упале се често хируршки уклања. Често овај приступ може зауставити даљу прогресију амилоидозе и побољшати функцију јетре.

Примарна амилоидоза захтева употребу хемопревентивних лекова, а понекад и трансплантацију коштане сржи.

Тренутне смернице препоручују комбинацију циклофосфамида, бортезомиба, дексаметазона (CyBorD) и даратумумаба као терапију прве линије код пацијената којима је недавно дијагностикована АЛ.

Бортезомиб је инхибитор протеазома. Протеазоми су укључени у смањење протеотоксичности и регулисање протеина који контролишу ћелијску прогресију и апоптозу. Плазма ћелије које стварају амилоид су посебно осетљиве на инхибицију протеазома јер се ослањају на протеазом да би смањиле токсичне ефекте лаких ланаца и спречиле апоптозу.

Даратумумумаб је моноклонско антитело (mAb) које се везује за CD38, трансмембрански гликопротеин експримиран на површини плазма ћелија, индукујући апоптозу. То је једини лек посебно одобрен за лечење AL амилоидозе када се користи са CyBorD. Ефикасност CyBorD-даратумумумаба је веома висока, са 78% пацијената који су постигли значајан хематолошки одговор (дефинисан као потпуни одговор или веома добар делимичан одговор). Медијално преживљавање у малој групи пацијената који су примали CyBorD (n = 15) било је 655 дана у поређењу са 178 дана за пацијенте који су примали другу терапију засновану на мелфалану-дексаметазону (n = 10). 4

Међутим, ове терапије имају бројне нежељене ефекте, укључујући кардиотоксичност, што доводи до потребе за смањењем дозе или обуставом лечења, као и употребом других мање ефикасних, али подношљивијих терапијских стратегија.

Исатуксимаб, моноклонско антитело против CD38 слично даратумумабу, се испитује за лечење дискразије плазма ћелија која је у основи АЛ.

Три моноклонска антитела, биртамимаб, CAEL-101 и AT-03, тренутно се проучавају за уклањање амилоидних фибрила из оболелих органа. Резултати ових студија моћи ће да понуде директан доказ за хипотезу да уклањањем фибрила лаких ланаца из органа долази до побољшања функције органа. [ 21 ]

Да би се подржала функција јетре, прописују се лекови на бази урсо-деоксихолне киселине (пример - Урсосан). Урсо-деоксихолна киселина помаже у стабилизацији ћелијских мембрана, смањује негативан ефекат токсичних масних киселина на стазу жучи изазвану амилоидним наслагама и помаже у обнављању нормалног одлива жучи.

Поред тога, симптоматска терапија и подршка функционисању других виталних структура као што су нервни систем, срце, бубрези итд. Подржавајућа терапија за пацијенте са хепатичном амилоидозом обухвата различите клиничке аспекте, укључујући лечење срчане инсуфицијенције, аритмија, поремећаја проводљивости, тромбоемболије и истовремене присутности аортне стенозе.

Други третмани зависе од врсте амилоидозе и који делови тела су погођени. Третмани могу да укључују: [ 22 ]

• Лекови који ублажавају симптоме, као што су лекови против болова, лекови за мучнину или лекови који смањују оток (диуретици);
• Лекови за смањење амилоида;
• Дијализа бубрега;
• Трансплантација јетре.

Јетра производи 95% ТТР (транстиретин, протеин укључен у транспорт тироксина (Т4) и протеин који везује ретинол. Транстиретин се углавном синтетише у јетри и богат је бета ланцима који имају тенденцију да се агрегирају у нерастворљиве амилоидне фибриле) мерено у серуму. Стога се трансплантација јетре историјски (од 1990. године) предлаже као терапија прве линије за елиминисање главног извора амилоидогеног ТТР код пацијената са фамилијарним обликом (ATTRv), док није индикована код ATTR-wt облика. Трансплантација јетре код младих пацијената у раним фазама болести повезана је са високом стопом преживљавања од 20 година. Трансплантација јетре изгледа да је ефикаснија код неких мутација, а мање ефикасна код других, као што је V122I (повезано са кардиомиопатијом). Комбинована трансплантација јетре и срца је такође могућа код младих ATTRv пацијената са кардиомиопатијом, а подаци из литературе о малој групи пацијената сугеришу да ова комбинација има бољу прогнозу од саме трансплантације срца.

Пацијентима са амилоидозом јетре је контраиндиковано узимање срчаних гликозида и антагониста калцијума као што су Дилтиазем или Верапамил, који се могу акумулирати у амилоиду. АЦЕ инхибитори и бета-адреноблокатори се користе са опрезом.

Код ортостатске хипотензије, прописују се минералокортикоиди или глукокортикостероиди, узимајући у обзир да могу изазвати декомпензацију срчане инсуфицијенције. Алфа-адреномиметик мидодрин (Гутрон) се такође користи са опрезом.

Антиконвулзиви и антидепресиви су прикладни код неуропатија.

У неким случајевима амилоидозе јетре, лекари морају размотрити трансплантацију органа.

Превенција

Због недостатка информација о патогенези амилоидозе јетре, стручњаци не могу развити специфичну превенцију болести. Стога се главни напори своде на благовремено откривање и лечење било каквих хроничних патологија које могу изазвати развој поремећаја. Уколико постоје случајеви амилоидозе било које локализације у породици, препоручује се систематско посећивање лекара ради диспанзерских прегледа.

Генерално, превентивне мере се своде на благовремено елиминисање заразних болести, посебно оних које имају тенденцију да се трансформишу у хронични процес. Реч је о спречавању развоја туберкулозе, плућних инфекција итд. Важно је благовремено откривање и адекватан третман стрептококних инфекција, које могу постати узрок хроничних облика аутоимуних инфламаторних процеса. Говоримо о скарлатини, стрептококном тонзилитису итд.

Ако пацијент већ има аутоимуну болест, онда треба систематски да се консултује са лекаром, посматра активност патологије, примењује потребне лекове које је прописао лекар, прилагођава дозе према индикацијама.

Прогноза

Прогноза за пацијенте са хепатичном амилоидозом је неповољна. Болест се полако, али континуирано развија, што на крају узрокује дисфункцију погођених органа и смртоносни исход - посебно, због отказивања органа.

Пацијенти са системском патологијом углавном умиру као резултат развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције, мада у неким случајевима хемодијализа или континуирана амбулантна перитонеална дијализа побољшава прогнозу таквих пацијената. Стопа преживљавања пацијената на хемодијализи, без обзира на њен тип, може се упоредити са стопом преживљавања људи са другим системским патологијама и дијабетес мелитусом.

Главни узрок смрти током хемодијализе је развој компликација из кардиоваскуларног система.

Трансплантација јетре се дуго сматра једном од главних метода лечења болести, а најоптимистичније стопе преживљавања примећују се код пацијената чија старост не прелази 50 година (под условом да је патолошки процес краткотрајан и да је индекс телесне масе нормалан). Пацијенти са амилоидозом јетре у комбинацији са периферном неуропатијом имају нешто лошију прогнозу.