Алкохолна болест јетре

Алкохолно оштећење јетре (алкохолна болест јетре) - различити поремећаји структуре и функционалног капацитета јетре узроковани дуготрајном систематском конзумацијом алкохолних пића.

Алкохол узрокује низ оштећења јетре која могу напредовати од масне болести јетре до алкохолног хепатитиса (често се сматра средњом фазом) и цирозе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епидемиологија

У већини западних земаља, потрошња алкохола је висока. У Сједињеним Државама, годишња потрошња алкохола по глави становника процењује се на 10 литара чистог етанола; 15 милиона људи злоупотребљава или је зависно од алкохола. Однос мушкараца и жена је 11:4.

Удео алкохолних лезија у укупној структури болести јетре у неким земљама достиже 30-40%.

Не развијају сви људи који злоупотребљавају алкохол оштећење јетре; подаци обдукције показују да је преваленција цирозе јетре међу алкохоличарима приближно 10-15%. Није познато шта узрокује очигледну предиспозицију за алкохолну цирозу која постоји код неких људи.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Узроци алкохолна болест јетре

Главни етиолошки фактори у развоју алкохолне болести јетре су количина конзумираног алкохола, трајање злоупотребе алкохола (обично више од 8 година), исхрана и генетске и метаболичке карактеристике. Међу осетљивим особама постоји линеарна корелација између количине и трајања конзумирања алкохола и развоја болести. На пример, мала количина алкохола (20 г за жене и 60 г за мушкарце) конзумирана свакодневно током неколико година може изазвати тешко оштећење јетре.

Конзумирање више од 60 г дневно током 2-4 недеље доводи до масне јетре чак и код здравих мушкараца; пијење 80 г дневно може довести до алкохолног хепатитиса, а 160 г дневно током 10 година може довести до цирозе јетре. Садржај алкохола се процењује множењем запремине пића (у мл) са процентом алкохола. На пример, 40 мл пића од 80 протока садржи приближно 16 мл чистог алкохола (40% алкохолно пиће). Сваки милилитар алкохола садржи приближно 0,79 г. Иако нивои могу да варирају, проценат алкохола је приближно 2-7% за већину пива и 10-15% за већину вина.

Само 10-20% пацијената зависних од алкохола развија цирозу јетре. Жене су подложније од мушкараца (чак и ако се узме у обзир њихова мања телесна величина), вероватно зато што жене имају нижи ниво алкохол дехидрогеназе у желудачној слузокожи, што смањује количину оксидације алкохола током првог пролаза.

Алкохолна болест јетре се често јавља у породицама са генетским предиспонирајућим факторима (нпр. недостатак цитоплазматских ензима који елиминишу алкохол). Неухрањеност, посебно недостатак протеина који производе енергију, повећава подложност болести. Остали фактори ризика укључују исхрану богату незасићеним мастима, таложење гвожђа у јетри и коинфекцију вирусом хепатитиса Ц.

Тежина манифестација и учесталост алкохолног оштећења јетре зависе од количине и трајања конзумираног алкохола. Постоје различита гледишта о квантитативним границама зона безбедне и ризичне конзумације алкохола.

Године 1793, Метју Бејли је известио о вези између цирозе јетре и конзумирања алкохола. Током протеклих 20 година, конзумирање алкохола је повезано са стопом смртности од цирозе. У Сједињеним Државама, цироза је четврти водећи узрок смрти код одраслих мушкараца. Преваленција алкохолне болести јетре у великој мери зависи од верских и других традиција, као и од односа цене алкохола и зараде: што је цена алкохола нижа, то су више погођене ниже социоекономске групе.

Конзумирање алкохола је порасло у скоро свим земљама. Међутим, у Француској је смањено у последњих 20 година, што је вероватно последица владине антиалкохолне пропаганде. У Сједињеним Државама је конзумирање алкохола, посебно јаких пића, такође смањено, вероватно због промена начина живота.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фактори ризика

Просечна дневна конзумација алкохола код велике групе мушкараца са алкохолном цирозом била је 160 г/дан током 8 година. Алкохолни хепатитис, прециротична лезија, пронађен је код 40% оних који су пили мање од 160 г/дан. За већину људи, опасна доза алкохола је већа од 80 г/дан. Трајање конзумирања алкохола игра важну улогу. Пацијенти који су конзумирали просечно 160 г/дан мање од 5 година нису развили цирозу или алкохолни хепатитис, док је 50% од 50 пацијената који су конзумирали велике количине алкохола око 21 године развило цирозу.

Оштећење јетре не зависи од врсте конзумираног алкохолног пића и повезано је само са његовим садржајем алкохола. Безалкохолне компоненте пића углавном нису хепатотоксичне.

Дуготрајна свакодневна конзумација алкохола је опаснија од повремене употребе, која омогућава јетри да се регенерише. Треба избегавати најмање 2 дана недељно.

Алкохолна болест јетре развија се код људи са само ниским степеном зависности од алкохола. Такве особе обично немају изражене симптоме апстиненције; способне су да конзумирају велике дозе алкохола током много година и стога су у повећаном ризику од развоја оштећења јетре.

Границе безбедне конзумације алкохола

Границе безбедности Конзумирање алкохола		Експертска група
Мушкарци	Жене
38-60 г/дан	16-38 г/дан	Национална медицинска академија Француске (1995)
до 24 г/дан	до 16 г/дан	Министарство здравља и образовања (1991) Амерички савет за науку и здравље (1995)
20-40 г/дан (140-280 р/недељно)	до 20 г/дан (до 140 г/недељно)	СЗО (Копенхаген, 1995)

10 г алкохола је еквивалентно 25 мл вотке, 100 мл вина, 200 мл пива.

Токсичне и нискотоксичне дозе алкохола за јетру

Дозе	Количина алкохола/водке	Временски период
Релативно безбедне дозе	210 мл алкохола (530 мл вотке) или 30 мл алкохола (76 мл вотке)	Недеља Дан
Опасне дозе	80-160 мл алкохола (200-400 мл вотке)	Дан
Веома опасне дозе	Више од 160 мл алкохола (више од 400 мл вотке)	Дан

Напомена: Дозе су дате за мушкарце, дозе за жене су 2/3 од датих.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Спрат

Тренутно је у порасту алкохолизма међу женама. То је последица толерантнијег става друштва према употреби алкохолних пића и њихове веће доступности. Жене се ређе сумњају на алкохолизам; оне долазе код лекара у каснијој фази болести, подложније су оштећењу јетре и већа је вероватноћа да ће доћи до рецидива након лечења. Већи садржај алкохола у крви након конзумирања стандардне дозе код жена може бити последица мањег волумена дистрибуције алкохола. На позадини алкохолног хепатитиса, оне чешће развијају цирозу јетре, чак и ако престану да пију алкохол.

Поред тога, жене имају смањен ниво алкохол дехидрогеназе (АлкДГ), која је укључена у метаболизам алкохола, у желудачној слузокожи.

[ 17 ], [ 18 ]

Генетика

Обрасци конзумирања алкохола се наслеђују, али није пронађен генетски маркер који је повезан са подложношћу алкохолом изазваним болестима јетре. Брзина елиминације алкохола варира најмање три пута између појединаца. Учесталост алкохолизма је већа код монозиготних него код дизиготних близанаца, што указује на наследни дефект.

Савремена истраживања нам не дозвољавају да извучемо јасан закључак о вези између гена главног комплекса хистокомпатибилности и алкохолне болести јетре.

Разлике у степену елиминације алкохола могу бити последица генетског полиморфизма ензимских система. AlkDH је одређен са пет различитих гена који се налазе на хромозому 4. Људи са различитим AlkDH изоензимима разликују се у степену елиминације алкохола. Полиморфизам најактивнијих облика овог ензима - AlkDH2 и AlkDH3 - може имати заштитни ефекат, јер брза акумулација ацеталдехида доводи до ниже толеранције на алкохол. Међутим, ако таква особа пије алкохол, онда се формира више ацеталдехида, што доводи до повећаног ризика од болести јетре.

Поред тога, алкохол се метаболише микрозомалним цитохромом П450-II-Е1. Ген који га кодира је клониран и секвенциран, али улога различитих варијанти овог гена у развоју алкохолне болести јетре није проучавана.

Ацеталдехид се претвара у ацетат помоћу алдехид дехидрогеназе (AldDH). Овај ензим се налази на четири различита локуса на четири различита хромозома. Главни митохондријални ензим, AldDH2, одговоран је за већину оксидације алдехида. Неактивни облик AldDH2 налази се код 50% Кинеза и Јапанаца, што објашњава зашто доживљавају често узнемирујућу реакцију „бљесак“ ацеталдехида након конзумирања алкохола. Овај феномен обесхрабрује становнике Оријентала да пију алкохол и смањује ризик од развоја алкохолне болести јетре. Међутим, хетерозиготи за ген који кодира AldDH2 имају поремећен метаболизам ацеталдехида и сматрају се да имају висок ризик од развоја алкохолне болести јетре.

Полиморфизми у генима који кодирају ензиме укључене у формирање фиброзе могу бити важни у одређивању индивидуалне осетљивости на стимулативни ефекат алкохола на фиброгенезу.

Вероватно је да подложност алкохолној болести јетре није последица једног генетског дефекта, већ комбиноване интеракције многих гена. Алкохолизам и алкохолна болест јетре су полигене болести.

Исхрана

Код стабилних пацијената са алкохолном цирозом јетре, долази до смањења садржаја протеина повезаног са тежином болести јетре. Тежина неухрањености код људи који злоупотребљавају алкохол зависи од њихових животних услова: у тешкој социоекономској ситуацији, смањење уноса протеина и смањење енергетске вредности често претходе оштећењу јетре, док у повољној друштвеној ситуацији и адекватној исхрани, оштећење јетре очигледно није повезано са исхраном. Истовремено, код животиња се откривају специфичне разлике. Код пацова који примају алкохол, оштећење јетре се развија само уз смањену исхрану, док се код бабуна цироза развија чак и уз нормалну исхрану. Код резус макакија, развој алкохолне болести јетре може се спречити повећањем садржаја холина и протеина у исхрани. Показано је да се код пацијената са декомпензованом болешћу јетре који примају комплетну исхрану која садржи алкохол у количини која покрива трећину дневних калоријских потреба, стање постепено побољшава. Истовремено, апстиненција од алкохола, али са ниским садржајем протеина у исхрани, не побољшава функцију јетре. Неухрањеност и хепатотоксичност могу деловати као синергисти.

Алкохол може повећати минималне дневне потребе за холином, фолатом и другим хранљивим материјама. Нутритивни недостаци, посебно протеина, доводе до смањеног нивоа аминокиселина и ензима јетре и стога могу допринети токсичности алкохола.

Верује се да и алкохол и лоша исхрана играју улогу у развоју хепатотоксичних ефеката, при чему је алкохол важнији. Вероватно је да је уз оптималну исхрану могуће конзумирати одређену количину алкохола без оштећења јетре. Међутим, такође је могуће да постоји праг токсичне концентрације алкохола, изнад које промене у исхрани можда неће имати заштитни ефекат.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Патогенеза

Алкохол се лако апсорбује из желуца и танког црева. Алкохол се не таложи; више од 90% се метаболише оксидацијом. Први производ разградње, ацеталдехид, настаје као резултат три ензимске реакције: алкохол дехидрогеназе (одговорне за приближно 80% метаболизма), цитохрома П-450 2Е1 (CYP2E1) и каталазе.

Оксидација алкохола у јетри се одвија у 2 фазе:

• оксидација до ацеталдехида са ослобађањем водоника;
• оксидација ацеталдехида у сирћетну киселину, која се затим претвара у ацетил коензим А.

Метаболизам етанола се одвија у хепатоцитима помоћу три ензимска система.

1. Систем алкохол дехидрогеназе (ADH). ADH је локализован у цитозолу, течном делу цитоплазме хепатоцита. Уз помоћ овог ензима, етанол се оксидује у ацеталдехид. Ова реакција захтева присуство никотинамидаденин динуклеотида (NAD+). Када се етанол оксидује у ацеталдехид, водоник етанола се преноси на NAD+, који се редукује у NADH, чиме се мења оксидационо-редукциони потенцијал хепатоцита.
2. Микрозомални систем зависан од цитохрома П-450 (CDMSS). Ензими овог система налазе се у микрозомима глатког цитоплазматског ретикулума хепатоцита. CDMSS метаболише етанол у ацеталдехид и детоксификује лекове. Код злоупотребе алкохола, глатки цитоплазматски ретикулум се умножава.
3. Каталазни систем метаболизма етанола налази се у цитоплазматским пероксизомима и митохондријама. Уз помоћ ензима NADFH оксидазе у присуству NADF-H и кисеоника, генерише се водоник-пероксид, а затим уз помоћ комплекса водоник-пероксид-H ₂ O ₂ -каталаза, етанол се оксидује у ацеталдехид. Код злоупотребе алкохола, примећује се повећање броја пероксизома у хепатоцитима.

Сви горе наведени системи иницијално оксидују етанол до ацеталдехида, који се претвара у ацетил коензим А помоћу митохондријалног ензима ацеталдехид дехидрогеназе. Затим ацетил коензим А улази у Кребсов циклус и оксидује се до CO2 _и H2O. При ниским концентрацијама алкохола у крви, његов метаболизам се првенствено врши системом алкохол дехидрогеназе, а при високим концентрацијама, првенствено системом MES и каталазе.

Ацеталдехид се претвара у ацетат помоћу митохондријалне алдехид дехидрогеназе. Хронична конзумација алкохола повећава стварање ацетата. Процеси доводе до стварања водоника, који претвара аденин-никотинамид динуклеотид (НАД) у његов редуковани облик (НАДП), повећавајући оксидационо-редукциони потенцијал у јетри. Ово замењује масне киселине као извор енергије, смањује оксидацију масних киселина и подстиче акумулацију триглицерида, узрокујући масну хепатозу и хиперлипидемију. Са вишком водоника, пируват се такође претвара у лактат, што смањује стварање глукозе (као резултат хипогликемије), узрокујући бубрежну ацидозу, смањено излучивање соли мокраћне киселине, хиперурицемију и, сходно томе, развој гихта.

Метаболизам алкохола такође може довести до хиперметаболизма у јетри, узрокујући хипоксију и оштећења услед ослобађања слободних радикала током липидне пероксидације. Алкохол и лоша исхрана узрокују недостатак антиоксиданата као што су глутатион и витамини А и Е, што предиспонира на таква оштећења.

Упала и фиброза код алкохолног хепатитиса су углавном последица ацеталдехида. Он подстиче трансформацију стелатних ћелија (Ито) које облажу крвне канале јетре (синусоиде) у фибробласте, који производе миоконтрактилне елементе и активно синтетишу колаген. Синусоиди се сужавају и постају празни, ограничавајући транспорт и проток крви. Цревни ендотоксини, који узрокују оштећења, више се не детоксикују у јетри, стимулишући стварање проинфламаторних цитокина. Стимулишући леукоците, ацеталдехид и производи пероксидације изазивају још већу производњу проинфламаторних цитокина. Настаје зачарани круг упале, који се завршава фиброзом и смрћу хепатоцита.

Масти се таложе у хепатоцитима као резултат оштећеног таложења у периферном масном ткиву, повећане синтезе триглицерида, смањене оксидације липида и смањене производње липопротеина, што омета извоз масти из јетре.

Патогенеза алкохолне болести јетре

1. Хиперфункција система алкохол дехидрогеназе узрокује:

• повећана производња лактата у јетри и хиперлактатемија;
• повећана синтеза масних киселина у јетри и смањена бета-оксидација у митохондријама хепатоцита; масна јетра;
• повећана производња кетонских тела, кетонемија и кетонурија;
• хипоксија јетре и повећање њене потребе за кисеоником; централна перивенуларна зона лобула јетре је најосетљивија на хипоксију;
• инхибиција синтезе протеина у јетри.

2. Хиперфункција МЕС-а под утицајем великих количина алкохола праћена је пролиферацијом глатког ендоплазматског ретикулума, повећањем величине јетре, повећањем секреције липопротеина, хиперлипидемијом и масном јетром.
3. Хронична конзумација етанола доводи до смањења способности митохондрија да оксидују ацеталдехид, а неравнотежа између његовог формирања и разградње се повећава. Ацеталдехид је 30 пута токсичнији од самог етанола. Токсични ефекат ацеталдехида на јетру је следећи:

• стимулација липидне пероксидације и формирање слободних радикала који оштећују хепатоцит и његове структуре;
• везивање ацеталдехида за цистеин и глутатион изазива поремећај у формирању редукованог глутатиона, што заузврат доприноси акумулацији слободних радикала; редуковани глутатион у митохондријама игра важну улогу у одржавању интегритета органела;
• функционални поремећаји ензима повезаних са мембранама хепатоцита и директно оштећење мембранске структуре;
• инхибиција хепатичне секреције и повећана интрахепатична холестаза услед везивања ацеталдехида за тубулин јетре;
• активација имуних механизама (ацеталдехид је укључен у имуне комплексе који учествују у формирању алкохолне болести јетре).

4. При значајном уносу етанола долази до вишка ацетил-КоА, који ступа у метаболичке реакције са стварањем вишка липида. Поред тога, етанол директно повећава естерификацију слободних масних киселина у триглицериде (неутралне масти), што доприноси масној јетри и блокира уклањање липида из јетре у облику липопротеина.

Етанол смањује синтезу ДНК у хепатоцитима и узрокује смањење синтезе албумина и структурних протеина у јетри.

Под утицајем етанола, у јетри се формира алкохолни хијалин, који имуни систем перципира као страно. Као одговор на то, развијају се аутоимуне реакције, које погоршава ацеталдехид. Утврђена је главна патогенетска улога у развоју аутоимуних реакција проинфламаторних цитокина (хиперпродукција фактора туморске некрозе Купферовим ћелијама, као и IL1, IL6, IL8). Ови цитокини појачавају ослобађање протеолитичких ензима из лизозома и подстичу прогресију имуних реакција. Етанол стимулише процесе фиброзе у јетри, додатно подстичући развој цирозе јетре. Етанол има некробиотски ефекат на јетру кроз прекомерно стварање ацеталдехида и изражене аутоимуне реакције изазване стварањем алкохолног хијалина.

Механизми оштећења јетре

Однос са алкохолом и његовим метаболитима

Глодари којима се даје алкохол развијају само масну јетру. Међутим, они се не могу поредити по количини конзумираног алкохола са људима, који могу покрити 50% својих дневних калоријских потреба алкохолом. Овај ниво се може постићи код бабуна, који развијају цирозу јетре након 2-5 година алкохолизације. Подаци који указују на директан хепатотоксични ефекат алкохола, независно од промена у исхрани, добијени су код добровољаца (здравих људи и алкохоличара), који су, након пијења 10-20 унци (300-600 мл) 86% алкохола дневно током 8-10 дана, развили масне промене и структурне абнормалности јетре, откривене електронском микроскопијом биопсија јетре.

Ацеталдехид

Ацеталдехид се формира уз учешће и АлкДГ и МЕОС. Код пацијената са алкохолизмом, ниво ацеталдехида у крви се повећава, али само веома мали део напушта јетру.

Ацеталдехид је токсична супстанца која узрокује многе знаке акутног алкохолног хепатитиса. Ацеталдехид је изузетно токсичан и реактиван; везује се за фосфолипиде, остатке аминокиселина и сулфхидрилне групе, оштећујући плазма мембране деполимеризацијом протеина, узрокујући промене у површинским антигенима. То доводи до повећане липидне пероксидације. Ацеталдехид се везује за тубулин и тако оштећује микротубуле цитоскелета.

Ацеталдехид интерагује са серотонином, допамином и норепинефрином, формирајући фармаколошки активна једињења, а такође стимулише синтезу проколагена типа И и фибронектина од стране Ито ћелија.

Претпостављени хепатотоксични ефекти ацеталдехида

• Јачање ПОЛ-а
• Везивање за ћелијске мембране
• Поремећај митохондријалног ланца транспорта електрона
• Инхибиција нуклеарне поправке
• Дисфункција микротубула
• Формирање комплекса са протеинима
• Активација комплемента
• Стимулација формирања супероксида неутрофилима
• Повећана синтеза колагена

Промене у интрацелуларном оксидационо-редукционом потенцијалу

У хепатоцитима који активно оксидују продукте разградње алкохола, долази до значајне промене у односу NADH/NAD, што доводи до дубоких метаболичких поремећаја. На пример, оксидационо-редукциони однос између лактата и пирувата значајно се повећава, што доводи до лактатне ацидозе. Таква ацидоза, у комбинацији са кетозом, ремети излучивање урата и доводи до развоја гихта. Промене у оксидационо-редукционом потенцијалу такође играју улогу у патогенези масне јетре, стварању колагена, поремећају метаболизма стероида и успоравању глуконеогенезе.

Митохондрије

У хепатоцитима се детектује отицање митохондрија и промене у њиховим кристама, што је вероватно последица дејства ацеталдехида. Митохондријалне функције су поремећене: оксидација масних киселина и ацеталдехида је потиснута, активност цитохром оксидазе, ланац респираторних ензима је смањен, а оксидативна фосфорилација је инхибирана.

Задржавање воде и протеина у хепатоцитима

Код пацова, алкохол је сузбио лучење новосинтетизованих гликопротеина и албумина од стране хепатоцита. То може бити због чињенице да се ацеталдехид везује за тубулин, чиме оштећује микротубуле од којих зависи излучивање протеина из ћелије. Код пацова којима је дат алкохол, повећао се садржај протеина који везују масне киселине у хепатоцитима, што делимично објашњава укупно повећање цитозолних протеина.

Сходно томе, акумулација протеина узрокује задржавање воде, што доводи до отока хепатоцита, што је главни узрок хепатомегалије код пацијената са алкохолизмом.

Хиперметаболичко стање

Хронична конзумација алкохола повећава потрошњу кисеоника, углавном због повећане оксидације NADH. Повећана потражња јетре за кисеоником ствара претерано висок градијент кисеоника дуж синусоида, што доводи до некрозе хепатоцита у зони 3 (центрилобуларна). Некроза у овој области може бити узрокована хипоксијом. Зона 3 садржи највећу концентрацију P450-II-E1, а ова област такође показује најзначајније промене у оксидационо-редукционом потенцијалу.

Повећан садржај масти у јетри

Повећање количине масти у јетри може бити последица њеног уноса храном, продора слободних масних киселина из масног ткива у јетру или синтезе масти у самој јетри. У сваком случају, узрок зависи од дозе конзумираног алкохола и садржаја масти у храни. Након једнократног, брзог уноса велике дозе алкохола, у јетри се налазе масне киселине које потичу из масног ткива. Насупрот томе, код хроничне конзумације алкохола примећује се повећање синтезе и смањење разградње масних киселина у јетри.

Имуно обољење јетре

Имуни механизми могу објаснити ретке случајеве прогресије болести јетре упркос престанку конзумирања алкохола. Међутим, прекомерна конзумација алкохола ретко доводи до формирања хистолошке слике хроничног активног хепатитиса са имунолошким поремећајима. Вирусни маркери хепатитиса Б и Ц требало би да буду одсутни.

Код алкохолне болести јетре открива се кршење хуморалног имунитета, које се манифестује повећањем нивоа серумских имуноглобулина и таложењем ИгА дуж зида синусоида јетре.

Оштећење јетре услед ослабљеног ћелијског имунитета доказано је коришћењем одговора антитела на мембранске антигене у хепатоцитима зечева оштећеним алкохолом. Код пацијената са алкохолним хепатитисом, циркулишући лимфоцити врше директан цитотоксични ефекат на различите циљне ћелије. У активној фази алкохолног хепатитиса, инфилтрат углавном садржи неутрофиле, које убрзо замењују лимфоцити. Дистрибуција и перзистенција лимфоцита који експресују CD4 и CD8 антигене код активно напредујућег алкохолног хепатитиса са повећаном експресијом главног комплекса хистокомпатибилности на хепатоцитима, као и њихова повезаност са алкохолним хијалином и некрозом, подржавају претпоставку да цитотоксичне интеракције између Т лимфоцита и хепатоцита играју улогу у формирању и консолидацији алкохолног оштећења јетре.

Природа стимулатора антигена је непозната. Таква улога је приписана Малоријевом алкохолном хијалину, али ови подаци нису потврђени. Мало је вероватно да би такав антиген био алкохол или његови метаболити због мале величине њихових молекула, али могу деловати као хаптени. Комплекси ацеталдехид-колаген пронађени су у узорцима биопсије јетре пацијената са алкохолном болешћу јетре. Њихова количина је корелирала са параметрима активности болести. Могуће је да је оштећење ћелијског имунитета секундарно, односно да је то одговор организма на системску болест.

Фиброза

Код пацијената са алкохолизмом, цироза се може развити на позадини фиброзе без међуфазе у облику алкохолног хепатитиса. Механизам формирања фиброзе није утврђен. Млечна киселина, која појачава фиброгенезу, очигледно учествује у патогенези сваког тешког оштећења јетре.

Фиброза настаје услед трансформације Ito ћелија које складиште масти у фибробласте и миофибробласте. Проколаген типа III се налази у пресинусоидним депозитима колагена (Сл. 20-5). AlkDG се може детектовати у Ito ћелијама јетре пацова.

Главни стимулус за стварање колагена је ћелијска некроза, али су могући и други узроци. Хипоксија зоне 3 може бити такав стимулус. Поред тога, повећање интрацелуларног притиска изазвано повећањем хепатоцита такође може стимулисати стварање колагена.

Продукти распадања настали током липидне пероксидације активирају Ито ћелије и стимулишу синтезу колагена.

Цитокини

Ендотоксини се често налазе у периферној крви и асцитној течности тешко оболелих пацијената са цирозом јетре. Појава ових супстанци, формираних у цревима, повезана је са оштећеном детоксикацијом ендотоксина у ретикулоендотелном систему и повећаном пропустљивошћу цревног зида. Ендотоксини ослобађају цитохроме, интерлеукине (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор туморске некрозе (ТНФ) из непаренхиматозних ћелија. Код пацијената који стално злоупотребљавају алкохол, концентрација ТНФ, ИЛ-1 и ИЛ-6 у крви је повећана. Код алкохолног хепатитиса повећава се формирање ТНФ од стране моноцита, ниво ИЛ-8, неутрофилног хемотактичког фактора, повећава се у плазми, што може бити повезано са неутрофилијом и инфилтрацијом јетре неутрофилима. Такође је могуће да формирање цитокина стимулишу хепатоцити активирани или оштећени алкохолом.

Постоји изражена паралела између биолошког дејства неких цитокина и клиничких манифестација акутне алкохолне болести јетре. То укључује анорексију, мишићну слабост, грозницу, неутрофилију и смањену синтезу албумина. Цитокини стимулишу пролиферацију фибробласта. Трансформишући фактор раста бета (ТГФ-бета) стимулише стварање колагена од стране липоцита. ТНФ-а може инхибирати метаболизам лекова помоћу цитохрома П450, индуковати експресију сложених ХЛА антигена на површини ћелија и изазвати хепатотоксичност. Нивои ових супстанци у плазми корелирају са тежином оштећења јетре.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Патоморфологија алкохолне болести јетре

Масна болест јетре, алкохолни хепатитис и цироза се често сматрају одвојеним облицима алкохолне болести јетре. Међутим, њихове карактеристичне особине се често комбинују.

Масна болест јетре (стеатоза) је почетна и најчешћа манифестација прекомерне конзумације алкохола. То је потенцијално реверзибилно стање. Масна болест јетре заснива се на акумулацији макровезикуларне масти у облику великих капљица триглицерида које истискују језгро хепатоцита. Ређе, маст се појављује у микровезикуларном облику у облику малих капљица које не истискују ћелијско језгро. Микровезикуларна маст доприноси оштећењу митохондрија. Јетра се увећава и њена површина постаје жута.

Алкохолни хепатитис (стеатохепатитис) је комбинација масне јетре, дифузне упале јетре и некрозе јетре (често фокалне) различитог степена тежине. Може бити присутна и цироза јетре. Оштећени хепатоцит изгледа отечен са грануларном цитоплазмом (балонирање) или садржи фиброзни протеин у цитоплазми (алкохолна или хијалина Малоријева телашца). Тешко оштећени хепатоцити подлежу некрози. Акумулација колагена и фиброза терминалних хепатичних венула представљају претњу перфузији јетре и доприносе развоју порталне хипертензије. Карактеристични хистолошки знаци који указују на прогресију и развој цирозе јетре укључују перивенуларну фиброзу, микровезикуларну акумулацију масти и џиновске митохондрије.

Цироза јетре је прогресивна болест јетре коју карактерише екстензивна фиброза која ремети нормалну архитектуру јетре. Количина масних наслага може да варира. Алкохолни хепатитис се може развити паралелно. Компензаторна регенерација јетре се састоји од појаве малих чворова (микронодуларна цироза јетре). Временом, чак и уз потпуно уздржавање од алкохола, болест може прећи у макронодуларну цирозу јетре.

Акумулација гвожђа у јетри јавља се код 10% особа које злоупотребљавају алкохол, са нормалном јетром, са масном болешћу јетре или цирозом. Акумулација гвожђа није повезана са уносом гвожђа или залихама гвожђа у телу.

Симптоми алкохолна болест јетре

Симптоми одговарају стадијуму и тежини болести. Симптоми обично постају очигледни код пацијената након 30 година од почетка болести.

Масна јетра је обично асимптоматска. Код једне трећине пацијената, јетра је увећана, глатка и понекад болна.

Алкохолни хепатитис може се јавити у многим облицима, од благог, реверзибилног обољења до патологије која угрожава живот. Код умерене тежине, пацијенти обично имају лошу исхрану, жале се на умор и могу имати грозницу, жутицу, бол у горњем десном квадранту стомака, хепатомегалију и осетљивост, а понекад и „шум“ на јетри. Њихово стање се често погоршава током првих неколико недеља након хоспитализације. Тешке случајеве могу пратити жутица, асцитес, хипогликемија, електролитски поремећаји, отказивање јетре са коагулопатијом или портосистемском енцефалопатијом или другим манифестацијама цирозе. Ако се примећује тешка хипербилирубинемија >20 мг/дл (>360 μмол/л), повећано ПТ или ИНР (без ефекта након поткожне примене витамина К) и енцефалопатија, ризик од смрти је 20-50%, а ризик од развоја цирозе јетре је 50%.

Цироза јетре може се јавити са минималним знацима алкохолног хепатитиса или симптомима компликација завршне фазе болести. Портална хипертензија (често са вариксима једњака и гастроинтестиналним крварењем, асцитесом, портосистемском енцефалопатијом), хепаторенални синдром или чак развој хепатоцелуларног карцинома се често примећују.

Хронична алкохолна болест јетре може се манифестовати Дипуитреновом контрактуром, паучастим ангиомима, периферном неуропатијом, Верникеовом енцефалопатијом, Корсаковљевом психозом и карактеристикама хипогонадизма и феминизације код мушкараца (нпр. глатка кожа, одсуство мушке ћелавости, гинекомастија, атрофија тестиса). Ове карактеристике вероватније одражавају ефекте алкохолизма него болести јетре. Неухрањеност може изазвати увећање паротидних жлезда. Инфекција вирусом хепатитиса Ц јавља се код приближно 25% алкохоличара, а ова комбинација значајно погоршава прогресију болести јетре.

Алкохолна болест јетре има следеће облике:

• Алкохолна адаптивна хепатопатија
• Алкохолна масна болест јетре
• Алкохолна фиброза јетре
• Акутни алкохолни хепатитис
• Хронични алкохолни хепатитис
• Алкохолна цироза јетре
• Хепатоцелуларни карцином

АФ Блугер и ИН Новицки (1984) сматрају ове облике алкохолног оштећења јетре узастопним фазама једног патолошког процеса.

Алкохолна болест јетре може се дијагностиковати током рутинског тестирања, као што је животно осигурање или друга медицинска стања, када се открију хепатомегалија, повишене серумске трансаминазе, ГГТ или макроцитоза.

[ 30 ], [ 31 ]

Дијагностика алкохолна болест јетре

Алкохол се сматра узроком болести јетре код сваког пацијента који конзумира више од 80 г алкохола дневно. Уколико се посумња на дијагнозу, раде се тестови функције јетре, комплетна крвна слика и серолошки тестови на хепатитис. Не постоје специфични тестови за потврду алкохолне болести јетре.

Умерено повишење нивоа аминотрансфераза (< 300 ИУ/Л) не одражава степен оштећења јетре. Касније, нивои АСТ прелазе АЛТ и њихов однос је већи од 2. Узрок смањења АЛТ је недостатак пиридоксин фосфата (витамин Б6 ₎, који је неопходан за функцију ензима. Његов ефекат на АСТ је мање изражен. Нивои серумске гама-глутамил транспептидазе (ГГТ) се повећавају као резултат стимулације ензима изазване етанолом. Макроцитоза (средња запремина крвних судова већа од 100) одражава директан ефекат алкохола на коштану срж, као и развој макроцитне анемије услед недостатка фолата, карактеристичне за малнутрицију код алкохолизма. Индекс тежине болести јетре одређује се садржајем серумског билирубина (секреторна функција), ПТ или ИНР (синтетички капацитет јетре). Тромбоцитопенија може бити резултат директног токсичног дејства алкохола на коштану срж или хиперспленизма, који се примећује код порталне хипертензије.

Инструментални преглед обично није потребан за дијагнозу. Ако се изводи из других разлога, абдоминални ултразвук или ЦТ могу потврдити масну јетру или показати спленомегалију, порталну хипертензију или асцит.

Пацијенте са абнормалностима које указују на алкохолну болест јетре треба прегледати на друге болести јетре које захтевају лечење, посебно вирусни хепатитис. Пошто карактеристике масне јетре, алкохолног хепатитиса и цирозе често коегзистирају, тачна карактеризација налаза је важнија од заказивања биопсије јетре. Биопсија јетре се врши да би се утврдила тежина болести јетре. Ако се открије таложење гвожђа, квантитативно одређивање гвожђа и генетско тестирање могу помоћи у искључивању наследне хемохроматозе као узрока.

Општи принципи доказивања алкохолне етиологије оштећења јетре

1. Анализа анамнезе података у вези са количином, врстом и трајањем конзумирања алкохола. Треба узети у обзир да пацијенти често крију ове податке.
2. Идентификација маркера (стигми) хроничног алкохолизма током прегледа:

• карактеристичан изглед: „згужван изглед“ („изглед новчанице“); отечено љубичасто-плаво лице са мрежом проширених кожних капилара у пределу крила носа („црвени нос алкохоличара“), образима, ушним шкољкама; оток капака; венска конгестија очних јабучица; изражено знојење; трагови претходних повреда и прелома костију, опекотина, промрзлина;
• тремор прстију, капака, језика;
• недовољна тежина; гојазност је честа;
• промене у понашању и емоционалном статусу (еуфорија, разврат, фамилијарност, често ментална депресија, емоционална нестабилност, несаница);
• Дупуитренова контрактура, хипертрофија паротидних жлезда;
• мишићна атрофија;
• изражени знаци хипогонадизма код мушкараца (атрофија тестиса, женски тип раста длаке, ниска експресија секундарних полних карактеристика, гинекомастија).

3. Идентификација пратећих болести унутрашњих органа и нервног система - пратилаца хроничног алкохолизма: акутни ерозивни, хронични ерозивни и хронични атрофични гастритис, пептични улкус; хронични панкреатитис (често калцифицирајући); синдром малапсорпције; кардиопатија; полинеуропатија; енцефалопатија.
4. Карактеристични лабораторијски подаци:

• Комплетна крвна слика - анемија нормо-, хипо- или хиперхромна, леукопенија, тромбоцитопенија;
• Биохемијски тест крви: повећана активност аминотрансфераза (алкохолно оштећење јетре карактерише се значајнијим повећањем аспарагинске аминотрансферазе), гама-глутамил транспептидазе (чак и у одсуству повећања нивоа аминотрансфераза), алкалне фосфатазе; хиперурикемија; хиперлипидемија;
• Имунолошки тест крви: повећан ниво имуноглобулина А.

Карактеристични хистолошки подаци у проучавању биопсија јетре:

• детекција алкохолног хијалина (Малоријева тела) у хепатоцитима;
• масна дегенерација;
• оштећење перивенуларних хепатоцита;
• перицелуларна фиброза.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Рана дијагноза

Рана дијагноза у великој мери зависи од будности лекара. Ако лекар посумња да пацијент злоупотребљава алкохол, треба користити CAGE упитник. Сваки позитиван одговор вреди 1 поен. Резултат од 2 поена или више сугерише да пацијент има проблема повезаних са алкохолом. Прве манифестације болести могу бити неспецифични диспептични симптоми: анорексија, јутарња мучнина и подригивање.

[ 39 ], [ 40 ]

CAGE упитник

• Да ли сте икада осетили потребу да се напијете до тачке када се онесвестите?
• Да ли се икада иритирате када неко даје предлоге о конзумирању алкохола?
• Да ли се осећате кривим што пијете превише алкохола?
• Да ли пијете алкохол ујутру да бисте излечили мамурлук?
• дијареја, нејасан бол и осетљивост у горњем десном квадранту абдомена или грозница.

Пацијент може потражити медицинску помоћ због последица алкохолизма као што су социјална неприлагођеност, тешкоће у обављању посла, несреће, непримерено понашање, напади, тремор или депресија.

Алкохолна болест јетре може се дијагностиковати током рутинског тестирања, као што је животно осигурање или друга медицинска стања, када се открију хепатомегалија, повишене серумске трансаминазе, ГГТ или макроцитоза.

Физички знаци можда не указују на патологију, иако увећана и болна јетра, истакнути васкуларни пауци и карактеристични знаци алкохолизма доприносе исправној дијагнози. Клинички подаци не одражавају хистолошке промене у јетри, а биохемијски параметри функције јетре могу бити нормални.

[ 41 ], [ 42 ]

Биохемијски индикатори

Активност серумских трансаминаза ретко прелази 300 ИЈ/Л. Активност АСТ-а, који се ослобађа из митохондрија и глатког мишићног ткива оштећених алкохолом, повећана је у већој мери него активност АЛТ-а, који је локализован у јетри. Код алкохолне болести јетре, однос АСТ/АЛТ обично прелази 2, што је делимично последица чињенице да пацијенти развијају недостатак пиридоксал фосфата, биолошки активног облика витамина Б6, који је неопходан за функционисање оба ензима.

Одређивање активности серумске ГГТ се широко користи као скрининг тест за алкохолизам. Повећана активност ГГТ је првенствено последица индукције ензима, али оштећење хепатоцита и холестаза могу играти улогу. Овај тест даје многе лажно позитивне резултате због других фактора, као што су лекови и пратеће болести. Лажно позитивни резултати се примећују код пацијената чија је активност ГГТ на горњој граници нормале.

Активност серумске алкалне фосфатазе може бити значајно повишена (више од 4 пута изнад нормале), посебно код пацијената са тешком холестазом и алкохолним хепатитисом. Серумски IgA може бити изузетно висок.

Одређивање садржаја алкохола у крви и урину може се клинички користити код пацијената који злоупотребљавају алкохол, али то поричу.

Код алкохолног прекомерног и хроничног алкохолизма, примећују се неспецифичне промене у крвном серуму, укључујући повећане нивое мокраћне киселине, лактата и триглицерида, и смањене нивое глукозе и магнезијума. Хипофосфатемија је повезана са оштећеном тубуларном функцијом бубрега независно од оштећене функције јетре. Ниски нивои серумског тријодотиронина (Т3) очигледно одражавају смањену конверзију Т4 у Т3 у јетри. Нивои Т3 су обрнуто пропорционални тежини алкохолне болести јетре.

Колаген типа III може се проценити нивоима проколагенског пептида типа III у серуму. Нивои колагена типа IV и ламинина у серуму омогућавају процену компоненти базалне мембране. Резултати ова три теста корелирају са тежином болести, степеном алкохолног хепатитиса и конзумацијом алкохола.

Други биохемијски параметри серума више указују на злоупотребу алкохола него на алкохолну болест јетре. Они укључују одређивање активности глутамат дехидрогеназе у серуму, митохондријалног изоензима AST. Серумски неугљенохидратни трансферин може бити користан индикатор вишка алкохола независно од болести јетре, али његово мерење није доступно у свим лабораторијама.

Чак ни осетљиве биохемијске методе не могу да открију алкохолну болест јетре, па у сумњивим случајевима треба извршити биопсију јетре.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Хематолошке промене

Макроцитоза са средњом запремином крвних судова већом од 95 fL (95 μm3 ⁾ вероватно је последица директног дејства алкохола на коштану срж. Недостатак фолата и витамина Б12 је последица малнутриције. Код 90% пацијената са алкохолизмом, пронађена је комбинација повећане средње запремине крвних судова и повећане активности ГГТ.

Биопсија јетре

Биопсија јетре потврђује болест јетре и злоупотребу алкохола као највероватнији узрок. У разговору са пацијентом, опасност од оштећења јетре може се убедљивије нагласити.

Биопсија јетре има важну прогностичку вредност. Саме масне промене немају тако озбиљан значај као перивенуларна склероза, која је претеча цирозе. На основу биопсије је могуће потврдити и дијагнозу већ развијене цирозе.

Неалкохолни стеатохепатитис (НАСХ) може бити узрокован различитим разлозима. За разлику од алкохолног оштећења, код НАСХ промене су више локализоване у перипорталној зони.

Третман алкохолна болест јетре

Избегавање алкохола је главни ослонац лечења; може спречити даље оштећење јетре и тиме продужити живот. Одлични резултати могу се постићи напорима група за подршку као што су Анонимни алкохоличари, под условом да је пацијент позитивно мотивисан.

Пацијенти са тешким соматским оштећењем чешће одбијају алкохол него пацијенти са менталним поремећајима. Према подацима добијеним током дуготрајног посматрања мушкараца примљених у хепатолошку клинику, тешка болест је играла одлучујућу улогу у одлуци да се одбије конзумирање алкохола.

Континуирана медицинска нега је такође важна. Студија података праћења пацијената са алкохолном болешћу јетре лечених у Краљевској бесплатној болници између 1975. и 1990. године показала је да је 50% остало апстинентно, 25% је пило алкохол, али не у прекомерним количинама, а 25% је наставило да злоупотребљава алкохол упркос лечењу. У мање тешким случајевима, лекар или медицинска сестра могу ограничити лечење на „кратке савете“. Ово је ефикасно у 38% случајева, иако су резултати често привремени. У тежим случајевима, пацијента треба упутити психијатру.

Развој синдрома повлачења (делиријум тременс) може се спречити прописивањем хлорметијазола или хлордиазепоксида.

Побољшање стања пацијента на позадини апстиненције од алкохола и одмора у кревету понекад је толико импресивно да заправо омогућава дијагнозу претходног алкохолизма.

Током периода одвикавања од алкохола или опоравка од декомпензације јетре, пацијентима се прописују додатни хранљиви састојци у облику протеина и витамина. У почетку, садржај протеина треба да буде 0,5 г/кг, затим се што пре повећава на 1 г по 1 кг телесне тежине. Енцефалопатија може бити разлог за ограничавање уноса протеина. Такви пацијенти обично немају довољне резерве калијума, па се, по правилу, у исхрану додаје калијум хлорид са магнезијумом и цинком. Прописују се велике дозе витамина, посебно групе Б, Ц и К (интравенозно ако је потребно).

Пацијентима средње класе, наравно, треба саветовати да се потпуно уздрже од алкохола, посебно ако је биопсија јетре открила фиброзу зоне 3. Ако не могу да се придржавају безалкохолног режима, саветује им се да се придржавају уравнотежене исхране са садржајем протеина од 1 г на 1 кг телесне тежине, са енергетском вредношћу од најмање 2000 kcal. Пожељни су умерени витамински суплементи.

Симптоматско лечење подразумева супортивну негу. Дијететска исхрана и витамини Б су неопходни, посебно током првих неколико дана апстиненције од алкохола. Међутим, ове мере не утичу на исход чак ни код хоспитализованих пацијената са алкохолним хепатитисом. Апстиненцијална криза од алкохола захтева употребу бензодиазепина (нпр. диазепама). Прекомерна седација код пацијената са утврђеном алкохолном болешћу јетре може убрзати развој хепатичне енцефалопатије.

Постоји мало специфичних третмана за алкохолну болест јетре. Ефикасност глукокортикоида код алкохолног хепатитиса је контроверзна, али су резервисани за пацијенте са најтежим обликом болести. Лекови за које се очекује да ће смањити фиброзу (нпр. колхицин, пенициламин) или упалу (нпр. пентоксифилин) били су неефикасни. Пропилтиоурацил може имати извесну корист у лечењу претпостављеног хиперметаболичког стања алкохолне јетре, али његова ефикасност није потврђена. Антиоксиданси (нпр. S-аденозил-б-метионин, полинезасићени фосфатидилхолин) показали су обећавајуће побољшање код оштећења јетре, али захтевају даља истраживања. Антиоксиданси попут силимарина (чичка) и витамина А и Е нису се показали ефикасним.

Трансплантација јетре може повећати петогодишње преживљавање пацијената на више од 80%. Пошто до 50% пацијената наставља да пије алкохол након трансплантације, већина програма захтева шест месеци апстиненције од алкохола пре него што се изврши трансплантација.

Прогноза

Прогноза за алкохолну болест јетре одређена је тежином фиброзе јетре и упале. Са елиминацијом алкохола, масна хепатоза и алкохолни хепатитис без фиброзе су реверзибилни; уз апстиненцију од алкохола, потпуно решавање масне хепатозе долази у року од 6 недеља. Са развојем цирозе јетре и њених компликација (асцитес, крварење), петогодишња стопа преживљавања је приближно 50%: бројка може бити већа код апстиненције од алкохола, а нижа код континуиране конзумације алкохола. Алкохолна болест јетре, посебно у комбинацији са хроничним вирусним хепатитисом Ц, предиспонира развој хепатоцелуларног карцинома.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ]