Лупус еритематозус и лупусни нефритис

Системски еритематозни лупус је најчешћа болест из групе дифузних болести везивног ткива, која се развија на основу генетске несавршености имуног система и карактерише се производњом широког спектра аутоантитела на компоненте ћелијског једра и цитоплазме, што је кршење ћелијске везе имунитета, што доводи до развоја упале имуних комплекса.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиологија

Преваленција системског еритематозног лупуса у европским земљама је 40 на 100.000 становника, а инциденца је 5-7 случајева на 100.000 становника, а ове бројке зависе од расе, старости и пола. Више од 70% пацијената оболева у доби од 14-40 година, врхунац инциденце је у доби од 14-25 година. Системски еритематозни лупус се развија код жена у репродуктивном добу 7-9 пута чешће него код мушкараца.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узроци Лупус еритематозус и лупусни нефритис.

Узрок системског еритематозног лупуса није познат и тренутно се сматра мултигенском болешћу, јер је идентификован низ фактора (генетских, сексуалних, фактора животне средине) који играју улогу у развоју имунолошких поремећаја који су у основи болести.

• Значај генетских фактора потврђују расне карактеристике болести, висока учесталост развоја патологије код особа са одређеним хаплотиповима HLA система, њена висока преваленција међу рођацима пацијената, као и код особа са недостатком раних компоненти система комплемента (посебно C2 компоненте).
• Улогу полних хормона у етиологији доказује значајна превласт жена међу пацијентима са системским еритематозним лупусом, што је повезано са способношћу естрогена да сузбију имунолошку толеранцију и клиренс циркулишућих имуних комплекса мононуклеарним фагоцитима. Значај хиперестрогенемије наглашава велика учесталост појаве и погоршања системског еритематозног лупуса током трудноће и након порођаја, као и недавни пораст инциденце жена у постменопаузалном периоду које узимају хормонску супституциону терапију лековима који садрже естрогене.
• Међу факторима животне средине, највећи значај се придаје ултраљубичастом зрачењу (почетак или погоршање болести након инсолације). Разлог за то није јасан, али се претпоставља да оштећење коже изазвано излагањем овом зрачењу повећава експресију аутоантигена и, самим тим, имуни одговор.
• Други егзогени фактори који често изазивају развој болести укључују лекове (хидралазин, изониазид, метилдопа) и инфекције (укључујући вирусне).

Лупусни нефритис је типичан имунокомплексни нефритис, чији механизам развоја одражава патогенезу системског еритематозног лупуса у целини. Код системског еритематозног лупуса долази до поликлоналне активације Б ћелија, што може бити узроковано и примарним генетским дефектом и дисфункцијом Т лимфоцита и смањењем односа CD4 ⁺ - и CD8 ⁺ -ћелија. Изражена активација Б лимфоцита праћена је производњом широког спектра аутоантитела (првенствено на нуклеарне и цитоплазматске протеине) са накнадним формирањем имуних комплекса.

Од највећег значаја у патогенези лупусног нефритиса су антитела на дволанчану (нативну) ДНК, која корелирају са активношћу нефритиса и налазе се и у циркулишућим и у фиксним имуним комплексима у гломерулима бубрега.

Производња антитела на ДНК која није присутна у слободном облику ван ћелија (у комбинацији са хистонима формира нуклеозоме унутар сложене структуре нуклеарног хроматина) и, самим тим, је недоступна имуном систему, постаје могућа због губитка имунолошке толеранције на сопствени антиген. Ова појава је, заузврат, повезана са поремећајем процеса апоптозе - физиолошког уклањања старих и оштећених ћелија. Поремећена апоптоза доводи до појаве слободних нуклеозома, који, као резултат дефектне фагоцитозе, заједно са другим компонентама језгара мртвих ћелија, улазе у екстрацелуларну средину и стимулишу имуни систем да производи аутоантитела (пре свега антитела на нуклеозоме, од којих су нека антитела на ДНК).

Поред антитела на ДНК, разликује се и низ аутоантитела на различите ћелијске структуре, чија улога у патогенези системског еритематозног лупуса није једнака. Нека од њих имају високу специфичност и патогеност. Конкретно, анти-Sm антитела су патогномонична за системски еритематозни лупус уопште и сматра се да служе као рани преклинички маркер болести, а анти-Ro и анти-Clq антитела су повезана са тешким оштећењем бубрега. Присуство антифосфолипидни антитела повезано је са развојем антифосфолипидног синдрома код системског еритематозног лупуса (видети „Оштећење бубрега код антифосфолипидног синдрома“).

Депозити имуних комплекса у бубрежним гломерулима настају као резултат локалног формирања или таложења циркулишућих имуних комплекса. На формирање депозита утичу величина, наелектрисање, авидност имуних комплекса, способност мезангијума да их елиминише и локални интраренални хемодинамски фактори. Број и локализација имуних депозита и тежина инфламаторног одговора у гломерулима су од одређеног значаја. Изазивајући активацију система комплемента, имуни комплекси подстичу миграцију моноцита и лимфоцита у гломеруле, који луче цитокине и друге инфламаторне медијаторе који активирају каскаду коагулације, ћелијску пролиферацију и акумулацију екстрацелуларног матрикса.

Поред имуних комплекса, у прогресији лупусног нефритиса улогу играју и други патогенетски фактори: оштећење ендотела антифосфолипидним антителима са накнадним поремећајем производње простациклина и активације тромбоцита, што доводи до микротромбозе гломеруларних капилара, артеријске хипертензије (чија је тежина последица активности лупусног нефритиса) и хиперлипидемије у присуству нефротског синдрома. Ови фактори доприносе даљем оштећењу гломерула.

[ 8 ], [ 9 ]

Симптоми Лупус еритематозус и лупусни нефритис.

Симптоми лупусног нефритиса су полиморфни и састоје се од комбинације различитих знакова, од којих су неки специфични за системски еритематозни лупус.

• Повишена телесна температура (од субфебрилне до високе температуре).
• Кожне лезије: најчешћи су еритем лица у облику „лептира“, дискоидни осипи, међутим, могући су еритематозни осипи на другим локацијама, као и ређи типови кожних лезија (уртикаријални, хеморагични, папулонекротични осипи, ретикуларни или дендритични ливедо са улцерацијом).
• Оштећење зглобова најчешће је представљено полиартралгијом и артритисом малих зглобова руку, ретко праћено деформацијом зглобова.
• Полисерозитис (плеуритис, перикардитис ).
• Периферни васкулитис: капиларна болест врхова прстију, ређе дланова и табана, хеилитис (васкулитис око црвене ивице усана), енантем оралне слузокоже.
• Оштећење плућа: фиброзни алвеолитис, дискоидна ателектаза, висок положај дијафрагме, што доводи до развоја рестриктивне респираторне инсуфицијенције.

Компликације и посљедице

Патолошки процес захвата кожу, зглобове, серозне мембране, плућа, срце, али највећу опасност по живот пацијената представља оштећење централног нервног система и бубрега. Клинички, оштећење бубрега (лупусни нефритис) се открива код 50-70% пацијената.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Дијагностика Лупус еритематозус и лупусни нефритис.

Са свеобухватном клиничком сликом системског еритематозног лупуса, дијагноза лупусног нефритиса практично није тешка.

Дијагноза се поставља у присуству било која 4 или више од 11 дијагностичких критеријума Америчког друштва за реуматологију (1997).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Третман Лупус еритематозус и лупусни нефритис.

Лечење лупус еритематозуса и лупус нефритиса зависи од активности болести, клиничке и морфолошке варијанте нефритиса. Биопсија бубрега је неопходна да би се утврдиле карактеристике морфолошких промена како би се одабрала адекватна терапија, као и да би се проценила прогноза болести. Терапија треба да одговара активности болести: што је већа активност и што су клинички и морфолошки знаци болести тежи, то раније треба прописати активну терапију. Значајан напредак у лечењу лупус нефритиса постигнут је у последњих 20 година захваљујући развоју сложених терапијских режима, који укључују углавном две групе лекова.

Прогноза

Последњих деценија, имуносупресивна терапија је имала највећи утицај на ток и прогнозу системског еритематозног лупуса и посебно лупусног нефритиса. Употреба прво глукокортикоида, а затим и цитостатских лекова, довела је до повећања 5-годишње стопе преживљавања пацијената са системским еритематозним лупусом уопште са 49 на 92% (1960-1995), пацијената са лупусним нефритисом - са 44 на 82%, укључујући и најтежи, класе IV - са 17 на 82%.

Главни фактори неповољне бубрежне прогнозе код пацијената са Јулчаночним нефритисом су повишен ниво креатинина у крви на почетку болести и артеријска хипертензија. Додатни прогностички фактори укључују дуго трајање нефритиса, одложену имуносупресивну терапију, високу протеинурију или нефротски синдром, тромбоцитопенију, хипокомплементемију, низак хематокрит, појаву системског еритематозног лупуса у детињству или у доби преко 55 година, као и негроидну расу, пушење, мушки пол и низак друштвени статус. Одговор на имуносупресивну терапију, одређен након годину дана нивоима протеинурије и концентрацијом креатинина у крви, служи као погодан индикатор у процени дугорочне бубрежне прогнозе.

Узроци смрти код пацијената са лупусним нефритисом укључују бубрежну инсуфицијенцију, као и инфекције, укључујући сепсу, васкуларне болести (коронарна болест срца, цереброваскуларне компликације), тромбоемболијске компликације, делимично повезане са антифосфолипидним синдромом.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]