Системски еритематозни лупус

Системски еритематозни лупус је системска аутоимуна болест непознате етиологије, која се заснива на генетски одређеном поремећају имунолошке регулације, што одређује формирање органски неспецифичних антитела на ћелијске нуклеарне антигене са развојем имунолошке упале у ткивима многих органа.

Системски еритематозни лупус (СЛЕ, дисеминовани лупус еритематозус) је хронична мултисистемска инфламаторна болест, могуће аутоимуног порекла, која погађа углавном младе жене. Болест се најчешће манифестује као артралгија и артритис, кожне лезије, углавном лица, плеуритис или перикардитис, оштећење бубрега и ЦНС-а, цитопенија. Дијагноза се поставља присуством клиничких манифестација и резултатима серолошких тестова. Тежак ток активне фазе болести захтева примену глукокортикоида, често хидроксихлорокина, а у неким случајевима и имуносупресора.

70-90% случајева системског еритематозног лупуса јавља се код жена (углавном у репродуктивном добу), чешће код црнаца него код белаца. Међутим, системски еритематозни лупус може се дијагностиковати у било ком узрасту, чак и код новорођенчади. Учесталост системског еритематозног лупуса расте широм света, а у неким земљама преваленција системског еритематозног лупуса је иста као код реуматоидног артритиса. Системски еритематозни лупус може бити узрокован још увек непознатим факторима који покрећу аутоимуне реакције код генетски предиспонираних особа. Неки лекови (посебно хидралазин и прокаинамид) могу изазвати синдром сличан лупусу.

МКБ 10 код

• М32.1. Системски еритематозни лупус.

Епидемиологија

Системски еритематозни лупус је најчешћа болест из групе системских болести везивног ткива. Преваленција системског еритематозног лупуса код деце узраста од 1 до 9 година је 1,0-6,2 случаја, а код деце узраста од 10-19 година - 4,4-31,1 случај на 100.000 деце, а инциденца је у просеку 0,4-0,9 случајева на 100.000 деце годишње.

Системски еритематозни лупус ретко погађа децу предшколског узраста; повећање инциденце се примећује од 8-9 година, највише стопе су забележене у узрасту од 14-18 година. Системски еритематозни лупус углавном погађа девојчице, однос оболелих девојчица и дечака млађих од 15 година је у просеку 4,5:1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми системски еритематозни лупус

Симптоми системског еритематозног лупуса могу значајно варирати. Болест се може развити изненада, са грозницом, или субакутно, током месеци или година, са епизодама артралгије и малаксалости. Почетне манифестације болести могу такође укључивати васкуларне главобоље, епилепсију или психозу, али генерално, системски еритематозни лупус се може манифестовати захваћујући било који орган. Болест обично има таласасти ток са периодичним егзацербацијама.

Артикуларне манифестације, од интермитентне артралгије до акутног полиартритиса, примећују се код 90% пацијената и често претходе другим манифестацијама неколико година. Већина лупусних полиартритиса је недеструктивна и недеформишућа. Међутим, уз продужену болест, могу се развити деформитети (на пример, оштећење метакарпофалангеалних и интерфалангеалних зглобова може довести до девијације улнарног зглоба или деформације „лабудовог врата“ без ерозије костију и хрскавице, што се назива Жакоов артритис).

Кожне лезије укључују еритем у облику лептира изнад зуљних костију (раван или издигнут изнад површине коже), обично поштеђујући назолабијалне наборе. Одсуство папула и пустула разликује еритем од акни розацеа. Друге еритематозне, чврсте, макулопапуларне лезије могу се развити и на лицу и врату, горњем делу грудног коша и лактовима. Буле и улцерације су честе, мада су рекурентне улцерације чешће на слузокожи (посебно на централном тврдом непцу, близу споја тврдог и меког непца, образима, гингиви и предњем носном септуму). Генерализована или фокална алопеција је честа код системског еритематозног лупуса. Паникулитис може довести до поткожних нодула. Васкуларне лезије укључују еритем мигранс руку и прстију, периангуларни еритем, некрозу нокатне плоче, уртикарију и палпабилну пурпуру. Петехије се могу развити секундарно на позадини тромбоцитопеније. Фотосензитивност се јавља код 40% пацијената.

Са стране кардиоваскуларног и бронхопулмоналног система, примећује се рекурентни плеуритис, са или без плеуралног излива. Пнеумонитис је редак, док се често примећује минимално оштећење плућне функције. У ретким случајевима, развија се масивно плућно крварење, што доводи до смрти пацијената у 50% случајева. Остале компликације укључују плућну емболију, плућну хипертензију и пнеумофиброзу. Озбиљне, али ретке компликације укључују васкулитис коронарне артерије и Либман-Саксов ендокардитис. Убрзани развој атеросклерозе доводи до повећања учесталости компликација изазваних њоме и морталитета. Код новорођенчади се могу развити конгенитални срчани блокови.

Генерализована лимфаденопатија је честа, посебно код деце, младих пацијената и црнаца. Спленомегалија се јавља код 10% пацијената. Може се развити спленична фиброза.

Неуролошки поремећаји могу се јавити као резултат укључивања различитих делова централног или периферног нервног система у патолошки процес или развоја менингитиса. То укључује благе промене когнитивних функција, главобољу, промене личности, исхемијске мождане ударе, субарахноидалне хеморагије, нападе, психозу, асептични менингитис, периферну неуропатију, трансверзални мијелитис и церебеларне поремећаје.

Оштећење бубрега може се развити у било којој фази болести и бити једина манифестација системског еритематозног лупуса. Његов ток може варирати од бенигног и асимптоматског до брзо прогресивног и фаталног. Оштећење бубрега може варирати од фокалног, обично бенигног гломерулитиса до дифузног, потенцијално фаталног пролиферативног гломерулонефритиса. Најчешће је ово праћено протеинуријом, променама у микроскопском прегледу седимента урина који садржи испране еритроците и леукоците, артеријском хипертензијом и едемом.

Код системског еритематозног лупуса, учесталост побачаја се повећава у раним и касним фазама. Међутим, могућ је и успешан завршетак трудноће, посебно након ремисије која траје од 6 до 12 месеци.

Хематолошке манифестације системског еритематозног лупуса укључују анемију (често аутоимуну хемолитичку), леукопенију (укључујући лимфопенију са смањењем броја лимфоцита на <1500 ћелија/μl), тромбоцитопенију (понекад животно угрожавајућу аутоимуну тромбоцитопенију). Рекурентне артеријске и венске тромбозе, тромбоцитопенија и велика вероватноћа акушерске патологије јављају се у развоју антифосфолипидног синдрома, који карактерише детекција антифосфолипидних антитела. Тромбоза је вероватно узрок многих компликација системског еритематозног лупуса, укључујући акушерску патологију.

Гастроинтестиналне манифестације се развијају као резултат и цревног васкулитиса и поремећене цревне перисталтике. Може се развити панкреатитис (узрокован или директно системским еритематозним лупусом или лечењем глукокортикоидима или азатиоприном). Клиничке манифестације овог стања укључују бол у стомаку услед серозитиса, мучнину, повраћање, знаке карактеристичне за перфорацију црева и опструктивну цревну опструкцију. Код системског еритематозног лупуса, често је захваћен паренхим јетре.

Симптоми системског еритематозног лупуса

Обрасци

Дискоидни лупус еритематозус (ДЛЕ)

Дискоидни лупус еритематозус, понекад назван кутани лупус, је кожно обољење које може, али и не мора да укључује системске манифестације. Кожне лезије почињу као еритематозне плакове који напредују до атрофичних ожиљака. Ове промене се јављају на изложеним деловима коже који су изложени светлости, укључујући лице, скалп и уши. Ако се не лече, кожне лезије доводе до атрофије и ожиљака и могу се проширити, што доводи до ожиљакасте алопеције. Понекад, главна манифестација болести могу бити мукозне лезије, посебно у усној дупљи.

Пацијенте са типичним дискоидним лезијама коже треба прегледати како би се искључио системски еритематозни лупус. Антитела на дволанчану ДНК су скоро увек неоткривена код пацијената са ДЛЕ. Биопсија ивица кожних лезија не разликује ДЛЕ од системског еритематозног лупуса, иако помаже у искључењу других болести (нпр. лимфома или саркоидозе).

Рани третман може помоћи у спречавању атрофије смањењем излагања сунчевој светлости или ултраљубичастом светлу (нпр. ношењем заштитне одеће на отвореном). Локалне глукокортикоидне масти (посебно за суву кожу) или креме (мање масне од масти) које се примењују 3 до 4 пута дневно (нпр. триамцинолон ацетонид 0,1% или 0,5%; флуоцинолон 0,025% или 0,2%; флурандренолид 0,05%, бетаметазон валерат 0,1%, а посебно бетаметазон дипропионат 0,05%) обично подстичу инволуцију малих кожних лезија. Међутим, треба избегавати прекомерну употребу на лицу (где може изазвати атрофију коже). Рекалцитрантне лезије могу се прекрити завојем са флурандренолидом. Алтернативна терапија може укључивати интрадермалне ињекције 0,1% суспензије триамцинолон ацетонида (<0,1 мл по месту), али овај третман често доводи до секундарне атрофије коже. Антималаријски лекови (нпр. хидроксихлорокин 200 мг орално једном или два пута дневно) могу бити корисни. У случајевима отпорним на терапију, може бити потребна дуготрајна (месецима до годинама) комбинована терапија (нпр. хидроксихлорокин 200 мг/дан и кинакрин 50-100 мг орално једном дневно).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Субакутни кожни еритематозни лупус

Код ове варијанте системског еритематозног лупуса, прво се јављају тешке рекурентне кожне лезије. Ануларне или папуло-сквамозне ерупције могу се приметити на лицу, рукама и трупу. Лезије су обично фотосензитивне и могу довести до хипопигментације коже, а у ретким случајевима и до развоја атрофичних ожиљака. Често су присутни артритис и повећан умор, али нема оштећења нервног система и бубрега. У зависности од чињенице детекције антинуклеарних антитела, сви пацијенти се деле на АНА-позитивне и АНА-негативне. Већина пацијената има антитела на Ro антиген (SSA). Деца чије мајке имају антитела на Ro антиген могу патити од конгениталног субакутног кожног лупуса еритематозуса или конгениталног срчаног блока. Лечење овог стања је слично оном код системског лупуса еритематозе.

Дијагностика системски еритематозни лупус

Треба посумњати на системски еритематозни лупус, посебно код младих жена, ако су присутни симптоми који су му у складу. У раним фазама, системски еритематозни лупус може подсећати на друге болести везивног ткива (или друге патологије), укључујући реуматоидни артритис, ако преовладава зглобни синдром. Системски еритематозни лупус може подсећати на мешовиту болест везивног ткива, системску склерозу, реуматоидни полиартритис, полимиозитис или дерматомиозитис. Инфекције настале услед имуносупресивне терапије такође могу имитирати манифестације системског еритематозног лупуса.

Лабораторијски тестови могу разликовати системски еритематозни лупус од других болести везивног ткива; ово захтева одређивање титра антинуклеарних антитела, број белих крвних зрнаца, општу анализу урина и процену функције бубрега и јетре. Дијагноза системског еритематозног лупуса је веома вероватна ако је пацијент имао 4 или више критеријума у било ком тренутку током болести, али се не искључује ако је откривено мање од 4 критеријума. Ако се сумња на дијагнозу, али она није доказана, треба извршити додатне тестове на аутоантитела. Поред тога, верификација дијагнозе

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Дијагностички критеријуми за системски еритематозни лупус ¹

Да би се дијагностиковао системски еритематозни лупус, потребна су најмање 4 од следећих симптома:

1. Осип у облику крила лептира на лицу
2. Дискоидни осип
3. Фотосензитизација
4. Улцерације у устима
5. Артритис
6. Серозитис
7. Оштећење бубрега
8. Леукопенија (<4000 µL), лимфопенија (<1500 µL), хемолитичка анемија или тромбоцитопенија (<100.000 µL)
9. Неуролошки поремећаји
10. Детекција антитела на ДНК, Sm-антиген, лажно позитивна Васерманова реакција
11. Повишен титар антинуклеарних антитела

¹ Ових 11 критеријума је предложио Амерички колеџ за реуматологију и често се користе у дијагностичке сврхе. Иако присуство најмање 4 од ових критеријума код пацијента није апсолутно специфично за дијагнозу системског еритематозног лупуса, они помажу у препознавању манифестација болести.

Дијагноза системског еритематозног лупуса може захтевати поновљено тестирање након месеци или чак година. Најбољи тест за дијагностиковање системског еритематозног лупуса је имунофлуоресцентна детекција антинуклеарних антитела; позитиван резултат (обично високи титри, >1:80) се утврђује код више од 98% пацијената. Међутим, овај тест може бити лажно позитиван код пацијената са реуматоидним артритисом, другим болестима везивног ткива, малигнитетима, па чак и код 1% здравих особа. Лекови као што су хидралазин, прокаинамид, бета-блокатори, антагонисти фактора туморске некрозе алфа (TNF-a) могу изазвати синдроме сличне лупусу и довести до лажно позитивних лабораторијских резултата; међутим, у овом случају, сероконверзија се јавља када се ови лекови прекину. Ако се открију антинуклеарна антитела, треба извршити испитивање аутоантитела на двоструку спиралу ДНК, чији су високи титри специфични за системски еритематозни лупус.

Остали тестови за антинуклеарна и антицитоплазматска антитела [нпр. Ro (SSA), La (SSB), Sm, RNP, Jo-1] треба да се изврше када дијагноза системског еритематозног лупуса остане нејасна. Ro антиген је претежно цитоплазматски; анти-Ro антитела се повремено налазе код пацијената који не производе антинуклеарна аутоантитела и који имају хроничне кожне облике лупуса. Такође су карактеристична за неонатални лупус и децу са конгениталним срчаним блоком. Анти-Sm је високо специфичан за системски еритематозни лупус, али, као и аутоантитела на двоструку спиралу ДНК, има ниску осетљивост.

Леукопенија је честа манифестација болести; лимфопенија се може развити у активној фази. Може се приметити и хемолитичка анемија. Тромбоцитопенију код системског еритематозног лупуса је тешко, а понекад и немогуће, разликовати од идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре, са изузетком пацијената са антинуклеарним антителима. Лажно позитивне серолошке реакције на сифилис примећују се код 5-10% пацијената са системским еритематозним лупусом. Верује се да је то последица лупусног антикоагуланта и продужења протромбинског времена. Стога, патолошке вредности једног или више ових параметара указују на присуство антифосфолипидни антитела (на пример, антитела на кардиолипин), која се могу детектовати ензимским имунотестом. Детекција антитела на бета _2- гликопротеин I је можда информативнија. Присуство антифосфолипидни антитела нам омогућава да предвидимо развој артеријске и венске тромбозе, тромбоцитопеније и, током трудноће, спонтаних побачаја и интраутерине смрти фетуса.

Друге студије помажу у процени природе болести и потребе за специфичном терапијом. Концентрације компоненти комплемента (Ц3, Ц4) у крвном серуму често се смањују у активној фази болести, посебно код пацијената са активним нефритисом. Повећање брзине седиментације еритроцита (СЕ) увек указује на активну фазу болести. Насупрот томе, одређивање концентрације Ц-реактивног протеина није неопходно: она може бити изузетно ниска код системског еритематозног лупуса, чак и са вредностима СЕ преко 100 мм/х.

Евалуација захваћености бубрега почиње анализом урина. Црвена крвна зрнца и хијалински цилиндри указују на активни нефритис. Анализу урина треба обављати периодично, у интервалима од приближно 6 месеци, чак и током ремисије. Међутим, резултати тестова урина могу бити нормални чак и уз поновљене тестове, упркос захваћености бубрега потврђеној хистолошким прегледом биопсијског материјала. Биопсија бубрега обично није потребна за дијагнозу системског еритематозног лупуса, али помаже у процени њиховог стања (нпр. акутна упала или постинфламаторна склероза) и у избору адекватне терапије. Код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом и тешком гломерулосклерозом, препоручљивост агресивне имуносупресивне терапије је упитна.

Дијагноза системског еритематозног лупуса

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Третман системски еритематозни лупус

Ради поједностављења разумевања принципа лечења, ток системског еритематозног лупуса може се класификовати као благ (нпр. грозница, артритис, плеуритис, перикардитис, главобоља, осип) или тежак (нпр. хемолитичка анемија, тромбоцитопенична пурпура, масивне плеуралне и перикардијалне лезије, тешко оштећење бубрега, акутни васкулитис екстремитета или гастроинтестиналног тракта, захваћеност ЦНС-а).

Благ и ремитентни ток болести

Није потребна никаква или је потребна минимална терапија лековима ^1. Артралгије се обично добро контролишу НСАИЛ лековима. Аспирин (80 до 325 мг једном дневно) је индикован код пацијената са склоношћу ка тромбози који имају антикардиолипинска антитела, али раније нису имали тромбозу; треба имати на уму да високе дозе аспирина код системског еритематозног лупуса могу бити хепатотоксичне. Антималаријски лекови могу бити корисни када преовладавају кожне и зглобне манифестације. У таквим случајевима се користи хидроксихлорокин (200 мг орално једном или два пута дневно) или комбинација хлорокина (250 мг орално једном дневно) и кинакрина (50 до 100 мг орално једном дневно). Треба имати на уму да хидроксихлорокин има токсично дејство на мрежњачу, што захтева офталмолошки преглед сваких 6 месеци.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Тежак ток

Глукокортикоиди су терапија прве линије. Комбинација преднизолона са имуносупресивима се препоручује за лезије ЦНС-а, васкулитис, посебно унутрашњих органа, и активни лупусни нефритис. Преднизолон се обично прописује орално у дози од 40-60 мг једном дневно, али доза зависи од тежине манифестација системског еритематозног лупуса. Орални азатиоприн (у дозама од 1 до 2,5 мг/кг једном дневно) или орални циклофосфамид (CPh у дозама од 1 до 4 мг/кг једном дневно) могу се користити као имуносупресори.

Режим пулсне терапије са циклофосфамидом у комбинацији са интравенском месном

Пацијент мора бити под сталним надзором због толеранције третмана током целог поступка.

1. Разблажити 10 мг ондансетрона и 10 мг дексаметазона у 50 мл физиолошког раствора и применити интравенозно кап по кап током 10-30 минута.
2. Разблажити 250 мг месне у 250 мл физиолошког раствора и добити раствор применити интравенозно кап по кап током 1 сата.
3. Разблажити циклофосфамид у 250 мл физиолошког раствора у дози од 8 до 20 мг/кг, добијени раствор применити интравенозно кап по кап током 1 сата. Следећа инфузија месне се примењује након 2 сата.
4. Разблажити 250 мг месне у 250 мл физиолошког раствора, добијени раствор применити интравенозно кап по кап током 1 сата. Паралелно, користећи други интравенски приступ, применити 500 мл физиолошког раствора кап по кап.
5. Следећег јутра, пацијенти треба да узимају ондансетрон (орално у дози од 8 мг).

У случају оштећења ЦНС-а и других критичних стања, почетна терапија је интравенозна кап по кап (преко 1 сата) примена метилпреднизолона у дози од 1 г током три узастопна дана, након чега се користи интравенозна примена циклофосфамида према горе описаној шеми. Као алтернатива циклофосфамиду у случају оштећења бубрега, може се користити микофенолат мофетил (орално у дозама од 500 до 1000 мг 1-2 пута дневно). Интравенозна примена имуноглобулина Г (IgG) у дози од 400 мг/кг током 5 узастопних дана се врши у случају рефракторне тромбоцитопеније. За лечење рефракторног системског еритематозног лупуса тренутно се проучавају методе трансплантације матичних ћелија након претходне интравенске примене циклофосфамида у дози од 2 г/м2. У случају терминалне бубрежне инсуфицијенције, врши се трансплантација бубрега.

Побољшање код тешког системског еритематозног лупуса јавља се у року од 4-12 недеља и можда неће бити видљиво док се доза глукокортикоида не смањи постепено. Тромбоза и емболија мозга, плућа и плаценте захтевају краткотрајну примену хепарина и дуготрајну (понекад доживотну) терапију варфарином док се не постигне INR од 3.

Супресивна терапија

Код већине пацијената, ризик од егзацербација може се смањити без дуготрајне терапије глукокортикоидима у високим дозама. Хронична болест захтева терапију глукокортикоидима у ниским дозама или другим антиинфламаторним средствима (нпр. антималаријски лекови или имуносупресиви у ниским дозама). Лечење треба да буде вођено главним манифестацијама болести, као и титром антитела на дволанчану ДНК и концентрацијом комплемента. Пацијентима који примају дуготрајну терапију глукокортикоидима треба прописати калцијум, витамин Д и бисфосфонате.

Локалне компликације и пратећа патологија

Дуготрајна антикоагулантна терапија је индикована код пацијената којима су дијагностикована антифосфолипидна антитела и рекурентне тромбозе.

Уколико се код труднице открију антифосфолипидна антитела, тромботичке компликације се спречавају прописивањем глукокортикоида (преднизолон у дози <30 мг једном дневно), ниским дозама аспирина или антикоагулантном терапијом хепарином. Најефикаснијом превентивном терапијом сматра се поткожна примена хепарина у комбинацији са аспирином током другог и трећег триместра трудноће или као монотерапија.

Како се лечи системски еритематозни лупус?

Превенција

Примарна превенција није развијена, јер етиологија системског еритематозног лупуса није у потпуности утврђена. Да би се спречило погоршање болести, треба избегавати инсолацију и ултраљубичасто зрачење (UVR): користити креме за сунчање; носити одећу која што је више могуће покрива кожу, шешире са ободом; избегавати путовања у регионе са високим нивоом инсолације.

Неопходно је смањити психоемоционални и физички стрес: децу треба учити код куће (могу похађати школу само ако развију стабилну клиничку и лабораторијску ремисију), а њихов друштвени круг треба ограничити како би се смањио ризик од развоја заразних болести.

Вакцинација деце се спроводи само током периода потпуне ремисије болести према индивидуалном распореду. Гама глобулин се може примењивати само ако постоје апсолутне индикације.

Прогноза

Системски еритематозни лупус обично карактерише хронични, рецидивирајући и непредвидив ток. Ремисија може трајати годинама. Ако је примарна акутна фаза болести адекватно контролисана, чак и у веома тешким случајевима (нпр. са церебралном васкуларном тромбозом или тешким нефритисом), дугорочна прогноза је обично повољна: десетогодишње преживљавање у развијеним земљама прелази 95%. Побољшана прогноза је повезана, посебно, са раном дијагнозом и ефикаснијом терапијом. Тешки облик болести захтева више токсичне терапије, што повећава ризик од смрти (посебно као резултат инфекција повезаних са имуносупресивном терапијом, коронарном васкуларном патологијом или остеопорозом уз дуготрајну употребу глукокортикоида).