Како се лечи системски еритематозни лупус?

Системски еритематозни лупус је хронична болест, код које је потпуно и коначно излечење немогуће. Циљеви лечења су сузбијање активности патолошког процеса, очување и обнављање функционалних способности погођених органа и система, изазивање и одржавање клиничке и лабораторијске ремисије, спречавање рецидива ради постизања значајног животног века пацијената и обезбеђивања довољно високог квалитета живота.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Индикације за консултације са другим специјалистима

• Офталмолог: разјашњење генезе оштећења вида.
• Неуролог: разјашњење природе и генезе оштећења нервног система, избор симптоматске терапије када се појаве или перзистирају неуролошки симптоми.
• Психијатар: одређивање тактике лечења пацијената када се појаве или перзистирају психопатолошки симптоми, разјашњавање генезе менталних поремећаја (манифестације основне болести, компликације са глукокортикостероидима итд.), одабир симптоматске терапије.

Индикације за хоспитализацију

Током активног периода болести, пацијенте треба лечити у болници, ако је могуће у специјализованом одељењу. Индикације за хоспитализацију:

• клинички и лабораторијски знаци активности системског еритематозног лупуса код пацијента;
• потреба за корекцијом терапије ако је неефикасна или ако дође до компликација лекова;
• појава заразних компликација;
• појава знакова антифосфолипидног синдрома.

Са смањењем активности и развојем ремисије, лечење се може наставити у амбуланти. Дугорочно диспанзерско посматрање и редовни клинички и инструментални прегледи и лабораторијски тестови су неопходни за рано откривање знакова погоршања болести или развоја могућих компликација.

Немедикаментозно лечење системског еритематозног лупуса

Неопходно је пацијенту обезбедити благи режим. Контролисати телесну тежину. Ради спречавања остеопорозе, препоручује се забрана пушења код адолесцената, саветовати им да у исхрану укључе храну са високим садржајем калцијума и витамина Д. Током периода ремисије треба спроводити терапијске вежбе.

Лечење системског еритематозног лупуса лековима

Лечење системског еритематозног лупуса заснива се на патогенетским принципима, усмерено је на сузбијање синтезе аутоантитела, смањење активности имуног упалног процеса и корекцију хемостазе. Тактика лечења се одређује за свако дете појединачно, узимајући у обзир његове конституционалне карактеристике, клиничке симптоме и активност системског еритематозног лупуса, ефикасност претходног лечења и његову подношљивост од стране пацијената, као и друге параметре.

Лечење системског еритематозног лупуса је дуготрајно и континуирано; неопходно је благовремено наизменично мењати интензивну и одржавајућу имуносупресивну терапију узимајући у обзир фазу болести, и стално пратити њену ефикасност и безбедност.

Лечење еритематозног лупуса глукокортикостероидима

Глукокортикостероиди су лекови прве линије у лечењу системског еритематозног лупуса; имају антиинфламаторне, имуномодулаторне и антидеструктивне ефекте.

Принципи системског лечења глукокортикостероидима:

• Употреба краткотрајних глукокортикостероида (преднизолон или метилпреднизолон).
• Дневна орална примена глукокортикостероида (наизменична терапија глукокортикостероидима - узимање лекова сваког другог дана за системски еритематозни лупус - је неефикасна, повезана је са високим ризиком од рецидива и већина пацијената је лоше подноси).
• Узимање глукокортикостероида првенствено ујутру (прва половина дана), узимајући у обзир физиолошки ритам њиховог излучивања.

Доза глукокортикостероида се одређује у зависности од тежине стања, активности и водећих клиничких симптома болести, узимајући у обзир индивидуалне карактеристике детета. Доза преднизолона је:

• за високу и кризну активност системског еритематозног лупуса 1-1,5 мг/кг дневно (али не више од 70-80 мг/дан);
• за умерену активност системског еритематозног лупуса 0,7-1,0 мг/кг дневно;
• за ниску активност системског еритематозног лупуса 0,3-0,5 мг/кг дневно.

Лечење максималном супресивном дозом глукокортикостероида се обично спроводи 4-8 недеља док се не постигне клинички ефекат и не смањи активност патолошког процеса, након чега следи смањење дозе лека на индивидуално одабрану дозу одржавања (>0,2-0,3 мг/кг дневно) до 6-12 месеци од почетка лечења. Доза глукокортикостероида се смањује постепено, успоравајући брзину њеног смањења како се доза смањује (принцип смањења дневне дозе лека за 5-10% сваких 7, 10, 14, 30 дана) у зависности од брзине развоја терапијског ефекта, одговора пацијента на претходно смањење дозе и тежине нежељених ефеката глукокортикостероида.

Препоручује се дуготрајна употреба дозе одржавања глукокортикостероида, што помаже у одржавању ремисије (кршење режима глукокортикостероида или њихово брзо повлачење може довести до погоршања болести или развоја синдрома одвикавања). Потпуно повлачење кортикостероида је могуће само уз дуготрајну клиничку и лабораторијску ремисију и очување функционалних способности надбубрежних жлезда.

Пулсна терапија глукокортикостероидима подразумева интравенозну примену ултрависоких доза метилпреднизолона (10-30 мг/кг дневно, али не више од 1000 мг/дан; доза за одрасле пацијенте је обично 500-1000 мг/дан) током 3 дана.

Пулсна терапија резултира бржом позитивном динамиком стања пацијента у поређењу са оралном применом глукокортикостероида, у неким случајевима омогућава постизање позитивног ефекта у лечењу пацијената отпорних на оралне глукокортикостероиде, и бржи почетак смањења дозе (ефекат штедње стероида), што омогућава смањење тежине нежељених ефеката.

Пулсна терапија глукокортикостероидима је индикована за ублажавање кризних стања и лечење тешких облика системског еритематозног лупуса са високо активним нефритисом, тешким оштећењем ЦНС-а, активним васкулитисом, ексудативним плеуритисом и перикардитисом, тромбоцитопенијом, хемолитичком анемијом итд.

Контраиндикације за пулсну терапију глукокортикостероидима могу укључивати: неконтролисану артеријску хипертензију, уремију, срчану инсуфицијенцију, акутну психозу.

Цитотоксични агенси у лечењу системског еритематозног лупуса

Да би се адекватно контролисао ток системског еритематозног лупуса и обезбедио висок квалитет живота пацијената, у многим случајевима је неопходно укључити цитотоксичне агенсе (ЦА) са имуносупресивним дејством у терапијске режиме.

Индикације за употребу цитотоксичних средстава: високо активни нефритис, тешко оштећење ЦНС-а, отпорност на претходну глукокортикостероидну терапију, потреба за појачавањем имуносупресивне терапије у случају тешких нежељених ефеката глукокортикостероида, спровођење ефекта који штеди стероиде, одржавање стабилније ремисије.

У зависности од тежине болести и специфичног оштећења органа, треба користити један од следећих цитостатика: циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, микофенолат мофетил и метотрексат.

Циклофосфамид је лек избора међу цитостатицима, првенствено за лечење активног лупусног нефритиса. Према мета-прегледу, предности комбиноване терапије глукокортикостероидима и циклофосфамидом код дифузног пролиферативног лупусног нефритиса (класа IV по СЗО) у поређењу са монотерапијом глукокортикостероидима укључују очување бубрежне функције, смањен ризик од удвостручавања серумског креатинина, повећано бубрежно и укупно преживљавање, смањену смртност и ризик од рецидива. Терапија глукокортикостероидима у комбинацији са циклофосфамидом у поређењу са монотерапијом глукокортикостероидима има предности у погледу утицаја на протеинурију, хипоалбуминемију и учесталост рецидива код мембранозног лупусног нефритиса (класа V по СЗО). Комбинација глукокортикостероида са циклофосфамидом, док помаже у одржавању стабилније и дугорочније ремисије, омогућава максимално смањење дозе глукокортикостероида који се узимају орално (ефекат штедње стероида).

У клиничкој пракси се користе 2 различита режима примене циклофосфамида:

• дневна орална примена у дози од 1,0-2,5 мг/кг дневно како би се смањио број леукоцита у периферној крви на 3,5-4,0x10 ⁹ /л (>3,0x10 ⁹ /л) током неколико месеци;
• пулсна терапија - периодична интравенска примена ултрависоких доза лека. Уобичајена шема је примена циклофосфамида једном месечно у дозама од 0,5 (0,75-1,0) г/м2, ^{узимајући} у обзир подношљивост, током 6 месеци, након чега следи примена лека једном на свака 3 месеца током 2 године.

Принципи пулсне терапије циклофосфамидом

• Дозу циклофосфамида треба одабрати у складу са вредношћу гломеруларне филтрације (ако падне испод 30 мл/мин, дозу лека треба смањити).
• Број леукоцита у крви треба пратити 10-14 дана након примене лека (ако се ниво леукоцита смањи на <4,0x10 ⁹ /л, следећу дозу треба смањити за 25%).
• Потребно је повећати интервал између примене циклофосфамида ако се развију инфективне компликације.

Орално узимање циклофосфамида повезано је са већом учесталошћу компликација код деце, па се ова метода ређе користи.

Интермитентна пулсна терапија циклофосфамидом у комбинацији са глукокортикостероидима је препозната као стандардни третман за пролиферативни лупусни нефритис (класе III. IV по СЗО), али терапијски режими могу да варирају. Код тешких облика нефритиса, након индукционе пулсне терапије циклофосфамидом током 6 месеци, препоручује се прво прелазак на примену лека једном на 2 месеца током наредних 6 месеци, а тек затим примену лека једном квартално. Да би се одржала ремисија, неки стручњаци предлажу да се циклофосфамид настави са применом једном квартално током 30 месеци.

За децу је предложен мање агресиван режим пулсне терапије циклофосфамидом у дози од 10 мг/кг једном на сваке 2 недеље док се не постигне очигледан ефекат, након чега следи прелазак на примену лека једном квартално.

Треба напоменути да, према мета-прегледу (RS Flanc et al., 2005), нису примећене статистички значајне разлике у ефикасности пулсне терапије при коришћењу високих или нижих доза циклофосфамида, као ни дугих (24 месеца) или кратких (6 месеци) курсева лечења код одраслих.

Ризик од развоја нежељених ефеката током лечења циклофосфамидом зависи од укупне дозе лека: ако доза не прелази 200 мг/кг, вероватноћа тешких нежељених ефеката је мала, али се значајно повећава са кумулативном дозом већом од 700 мг/кг. С обзиром на то, развијају се комбиновани режими лечења у којима се циклофосфамид замењује мање токсичним цитостатицима након постизања ремисије.

Код одраслих је доказана ефикасност краткотрајне (6 месеци) пулсне терапије циклофосфамидом у дози од 0,5-1,0 г/м2 ^у комбинацији са оралним глукокортикостероидима са накнадним преласком пацијента на основну терапију микофенолат мофетилом (0,5-3,0 г/дан) или азатиоприном (1-3 мг/кг дневно) и наставком лечења глукокортикостероидима. Рандомизоване студије код одраслих са пролиферативним нефритисом (III, IV класе у класификацији СЗО) показале су да су кратки курсеви циклофосфамида (6 пулсева) у дози од 500 мг сваке 2 недеље са накнадним преласком на азатиоприн једнако ефикасни као и лечење по класичној шеми, али је ова метода мање токсична.

Режими лечења активног лупусног нефритиса

Фаза индукције ремисије	Фаза одржавања ремисије
Пулсна терапија метилпреднизолоном, глукокортикостероиди орално у дози од 0,5 мг/кг дневно + пулсна терапија циклофосфамидом (7 интравенских ињекција) J једном месечно током 6 месеци у дози од 0,5-1 г/м2 ( могућа је комбинација са пулсном терапијом метилпреднизолоном). Уколико је индиковано, месечна примена циклофосфамида може се продужити на 9-12 месеци.	Глукокортикостероиди орално у опадајућој дози + пулсна терапија циклофосфамидом у дози од 0,5-1,0 г/м2 једном на свака 3 месеца до 24 месеца
Пулсна терапија метилпреднизолоном у дози од 750 мг/дан током 3 дана, глукокортикостероиди орално 0,5 мг/кг дневно (1 мг/кг дневно) током 4 недеље + пулсна терапија циклофосфамидом (6 интравенских ињекција), једном месечно током 6 месеци у дози од 0,5 г/м² ( затим 0,75 и 1,0 г/ м² узимајући у обзир подношљивост лека, али не више од 1,5 г по ињекцији)	Орални глукокортикостероиди (смањити дозу за 2,5 мг/дан сваке 2 недеље до одржавања) + пулсна терапија циклофосфамидом (2 ињекције једном квартално), затим азатиоприн 2 недеље после циклофосфамида у почетној дози од 2 мг/кг дневно (смањити на 1 мг/кг дневно узимајући у обзир подношљивост лека)
Пулсна терапија метилпреднизолоном у дози од 750 мг/дан током 3 дана, глукокортикостероиди орално у дози од 0,5 мг/кг дневно (1 мг/кг дневно) током 4 недеље + пулсна терапија циклофосфамидом (6 ињекција од 500 мг сваке 2 недеље - укупна доза циклофосфамида 3,0 г)	Орални глукокортикостероиди (смањити дозу за 2,5 мг/дан сваке 2 недеље до одржавања) + азатиоприн 2 недеље након циклофосфамида у почетној дози од 2 мг/кг дневно (смањити на 1 мг/кг дневно узимајући у обзир подношљивост лека)
Пулсна терапија метилпреднизолоном у дози од 750 мг/дан током 3 дана, глукокортикостероиди орално у дози од 0,5-1,0 мг/кг дневно + пулсна терапија циклофосфамидом (6 интравенских ињекција) једном месечно током 6 месеци у дози од 0,5-1,0 г/м2 ( али не више од 1,5 г по ињекцији)	Глукокортикостероиди орално у опадајућој дози + микофенолат мофетил орално у дози од 0,5-3,0 г/дан
Пулсна терапија метилпреднизолоном, затим орални глукокортикостероиди + циклофосфамид у дози од 2 мг/кг дневно током 3 месеца	Орални глукокортикостероиди + азатиоприн током 21 месеца

Пулсна терапија циклофосфамидом такође омогућава контролу екстрареналних симптома високо активног системског еритематозног лупуса: ефикаснија је и безбеднија код тешког оштећења ЦНС-а од пулсне терапије метилпреднизолоном и индикована је за стероидно-резистентну или стероидно-зависну тромбоцитопенију, активни васкулитис, плућна крварења, интерстицијалну плућну фиброзу и у лечењу високо активног системског еритематозног лупуса са антифосфолипидним синдромом.

Пулсна терапија циклофосфамидом омогућава превазилажење отпорности на традиционалну глукокортикостероидну терапију и може се користити као алтернативна метода када је неопходан активни третман глукокортикостероидима код пацијената са тешким компликацијама.

Терапија циклофосфамидом високим дозама (са или без накнадне трансплантације матичних ћелија) предлаже се за лечење најтежих пацијената са системским еритематозним лупусом који су отпорни на комбиновану терапију глукокортикостероидима и цитостатицима, али је повезана са високим ризиком од компликација (агранулоцитоза, сепса итд.). Режим лечења укључује пулсну терапију циклофосфамидом у дози од 50 мг/кг дневно током 4 узастопна дана, након чега следи увођење G-CSF док број неутрофила не буде најмање 1,0x10 ⁹ /л током 2 узастопна дана.

Азатиоприн је мање ефикасан од циклофосфамида у лечењу пролиферативног лупусног нефритиса. Лек се користи за одржавање циклофосфамидом индуковане или друге цитостатске ремисије лупусног нефритиса, а користи се за лечење пацијената зависних од стероида и резистентних на стероиде са мање тешким облицима системског еритематозног лупуса, укључујући оне са тромбоцитопенијом, тешким и распрострањеним кожним синдромом, што помаже у смањењу активности процеса, смањењу броја рецидива болести и смањењу потребе за глукокортикостероидима код пацијената (ефекат штедње стероида).

Терапеутска доза азатиоприна је 1,0-3,0 мг/кг дневно (број леукоцита у крви не сме бити нижи од 5,0x10 ⁹ /л). Ефекат лечења се развија споро и јасно се изражава након 5-12 месеци.

Циклоспорин у комбинацији са глукокортикостероидима значајно смањује ниво протеинурије, али је потенцијално нефротоксичан, што ограничава могућност његове употребе код пацијената са оштећеном функцијом бубрега. Индикација за употребу циклоспорина је присуство стероидно-резистентног или рекурентног стероидно-зависног дијабетес инсипидуса изазваног мембранозним лупусним нефритисом (класа V).

Циклоспорин се може користити као алтернативни лек када се традиционални алкилујући агенси или антиметаболити не могу користити због цитопеније. Постоје подаци о ефикасности циклоспорина код тромбоцитопеније.

Терапеутска доза циклоспорина је 3-5 мг/кг дневно, његова концентрација у крви не би требало да прелази 150 нг/мл. Клинички ефекат се обично примећује у 2. месецу лечења. Када се постигне ремисија, доза циклоспорина се постепено смањује за 0,5-1,0 мг/кг дневно/месечно до дозе одржавања (у просеку 2,5 мг/кг дневно). Узимајући у обзир могући развој зависности од циклоспорина након повлачења лека, може се препоручити азатиоприн или циклофосфамид.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Препарати микофенолне киселине

Микофенолат мофетил је селективни имуносупресив. Према мета-анализи (Moore and Deny, 2006), микофенолат мофетил у комбинацији са глукокортикостероидима је упоредив по ефикасности са пулсном терапијом циклофосфамидом у комбинацији са глукокортикостероидима, мање је токсичан и мање је вероватно да ће изазвати инфективне компликације код одраслих када се овај лек користи за лечење пролиферативног и мембранозног лупусног нефритиса ради индукције ремисије.

Микофенолат мофетил се може користити за индуковање ремисије лупусног нефритиса отпорног на циклофосфамид; прописује се када је лечење циклофосфамидом немогуће због развоја нежељених ефеката или невољности пацијента. Микофенолат мофетил се може користити за ублажавање екстрареналних симптома системског еритематозног лупуса када је отпоран на друге цитотоксичне агенсе. Микофенолат мофетил се такође препоручује за одржавање ремисије изазване циклофосфамидом.

Терапеутска доза микофенолат мофетила за одрасле је 2-3 г/дан, примењена орално у 2 дозе. За децу, препоручена доза је 600 мг/м2 ² пута дневно.

Предложен је ентерички обложени облик испоруке микофенолне киселине (лек Мифортик ), чија је ефикасност слична ефикасности микофенолат мофетила са мањом учесталошћу диспептичних нежељених ефеката. Дневна терапијска доза Мифортика за одрасле је 1440 мг (720 мг 2 пута дневно). Режим дозирања за децу: 450 мг/м2² пута дневно орално.

Плазмафереза у комбинацији са пулсном терапијом метилпреднизолоном и циклофосфамидом („синхрона“ терапија) једна је од најинтензивнијих метода лечења која се користи за лечење најтежих пацијената са системским еритематозним лупусом.

Индикације за „синхрону“ терапију: системски еритематозни лупус високе или кризне активности, праћен тешком ендогеном интоксикацијом; високо активни нефритис са бубрежном инсуфицијенцијом (посебно брзо прогресирајући лупусни нефритис); тешко оштећење ЦНС-а; недостатак ефекта комбиноване пулсне терапије са глукокортикостероидима и цитостатицима; криоглобулинемија; присуство антифосфолипидног синдрома отпорног на стандардну терапију.

Метотрексат се препоручује за употребу у лечењу благих „нереналних“ варијанти системског еритематозног лупуса са резистентним кожним и зглобно-мишићним синдромима ради бржег постизања ремисије и смањења дозе глукокортикостероида.

Метотрексат се обично прописује орално једном недељно у дози од 7,5-10,0 мг/ ^м2 током 6 месеци или дуже. Ефекат лечења се процењује најраније након 4-8 недеља.

Да би се смањила учесталост и тежина нежељених реакција повезаних са недостатком фолата, пацијентима се препоручује узимање фолне киселине.

Аминохинолински лекови

Хидроксихлорокин и хлорокин су слични по клиничкој ефикасности, али је други знатно токсичнији.

Аминохинолински лекови се обично користе за системски еритематозни лупус ниске активности. Ови лекови помажу у елиминацији кожних осипа и зглобних лезија код кожног и зглобног облика системског еритематозног лупуса; смањују ризик од тешких погоршања болести и смањују потребу за глукокортикостероидима код пацијената. Аминохинолински лекови се укључују у лечење ради одржавања ремисије и спречавања рецидива приликом смањења доза глукокортикостероида или прекида узимања цитостатика. У комбинацији са антитромбоцитним средствима, аминохинолински лекови се користе за спречавање тромботичних компликација код пацијената са системским еритематозним лупусом и антифосфолипидним синдромом.

Хидроксихлорокин у максималној дози од 0,1-0,4 г/дан (до 5 мг/кг дневно) и хлорокин у максималној дози од 0,125-0,25 г/дан (до 4 мг/кг дневно) током 2-4 месеца са накнадним смањењем за 2 пута се користе дуго времена, током 1-2 године или више. Почетни терапеутски ефекат од употребе аминохинолинских лекова постиже се у просеку након 6 недеља, максимални - након 3-6 месеци, а након отказивања остаје још 1-3 месеца.

Узимајући у обзир могућност развоја „офталмолошких“ нежељених ефеката (дефекти акомодације и конвергенције, наслаге АЦП-а у рожњачи или токсично оштећење мрежњаче), неопходно је редовно прегледати пацијенте најмање једном годишње.

Интравенски имуноглобулин се користи за лечење пацијената са системским еритематозним лупусом са тешким егзацербацијама и нереналном патологијом, тромбоцитопенијом, оштећењем ЦНС-а, распрострањеним оштећењем коже и слузокоже, антифосфолипидним синдромом, пнеумонитисом, укључујући и оне отпорне на глукокортикостероиде и цитостатике. Поред тога, интравенски имуноглобулин код системског еритематозног лупуса се активно користи за лечење и спречавање инфективних компликација.

Методе за употребу интравенског имуноглобулина нису стандардизоване. Курсна доза лекова је 0,8-2,0 г/кг, обично се примењује интравенозно у 2-3 дозе током 2-3 узастопна дана или сваког другог дана. За превенцију и лечење опортунистичке инфекције код системског еритематозног лупуса, која се јавља са умереном активношћу, довољна је доза од 0,4-0,5 г/кг.

Уз основну имуносупресивну терапију, у лечењу системског еритематозног лупуса се по индикацијама користе директни и индиректни антикоагуланси, антитромбоцитни агенси, антихипертензивни лекови, диуретици, антибиотици, лекови за превенцију и лечење остеопорозе и други симптоматски лекови.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Хируршко лечење системског еритематозног лупуса

Спроводе се када је то индиковано и заснивају се на општеприхваћеним принципима.

Прогноза системског еритематозног лупуса

Уз рану дијагнозу и дуготрајно лечење, петогодишње стопе преживљавања код пацијената са системским еритематозним лупусом достижу 95-100%, а десетогодишње стопе преживљавања су веће од 80%.

Следећи фактори се сматрају прогностички неповољним: мушки пол, почетак болести пре 20. године, нефритис на почетку болести, дифузни пролиферативни нефритис (класа IV), смањен клиренс креатинина, детекција фибриноидне некрозе, интерстицијална фиброза, тубуларна атрофија у биопсијама, артеријска хипертензија, високи титри АТ према ДНК и низак СЗ, додавање инфекције, оштећење ЦНС-а, значајно повећање индекса оштећења органа (ACR damage score index) од 1. до 3. године болести, присуство лупусног антикоагуланта и криоглобулинемије, тромбоза.