Мезангиопролиферативни гломерулонефритис

Мезангиопролиферативни гломерулонефритис карактерише пролиферација мезангијалних ћелија, ширење мезангијума и таложење имуних комплекса у мезангијуму и испод ендотела.

Мезангиопролиферативни гломерулонефритис је прилично чест морфолошки тип гломерулонефритиса, који испуњава (за разлику од претходних варијанти) све критеријуме гломерулонефритиса као имуно-инфламаторне болести. Главни симптоми мезангиопролиферативног гломерулонефритиса су протеинурија, хематурија, а у неким случајевима и нефротски синдром и артеријска хипертензија. Ток мезангиопролиферативног гломерулонефритиса је релативно повољан. У нашим раним запажањима, десетогодишња стопа преживљавања (пре почетка терминалне бубрежне инсуфицијенције) била је 81%. Тренутно постоји тенденција да се разликују различите клиничке и морфолошке варијанте у зависности од класе имуноглобулина који преовлађују у гломеруларним депозитима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Узроци и патогенеза ИгА нефропатије

Узроци и патогенеза IgA нефропатије су предмет интензивног проучавања. Једна хипотеза сугерише абнормалну гликозилацију IgA, што доводи до његовог таложења у гломерулима и изазива активацију леукоцита и инфламаторну каскаду.

Вирусни (и други инфективни), прехрамбени и ендогени антигени се разматрају као могући етиолошки фактори. Међу вирусима се проучава могућа улога респираторних вируса, цитомегаловируса и Епштајн-Баровог вируса. УВФ зрачење крајника (могуће стимулисање АРВИ) узрокује погоршање анализе урина, посебно код оних пацијената који имају историју макрохематурије.

Постоје извештаји о етиолошкој улози микотоксина. Верује се да микотоксин, који улази у црева и ремети функцију имуног система слузокоже, може бити узрок IgA-H код људи.

Међу антигенима хране, улога глутена је доказана код неких пацијената. У серуму пацијената са IgA-H, титри IgA-AT према глијадину и другим протеинима хране су повећани. Могућа је улога ендогених антигена, укључујући протеине топлотног шока.

Генетски фактори су такође важни. Описане су повезаности између IgA нефритиса и HLA-BW35, као и са HLA-DR4 антигеном. Могући су породични случајеви. Постоје индикације о вези између прогресије IgA-H и полиморфизма ACE гена.

Оштећење бубрега карактерише се фокалним или дифузним мезангиопролиферативним гломерулонефритисом или другим врстама пролиферативног гломерулонефритиса. Тренутно постоји тенденција да се други морфолошки типови гломерулонефритиса са таложењем IgA у бубрезима класификују као IgA-H. Морфолошки, активност IgA-H се процењује истим знацима као и активност других морфолошких типова.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Симптоми ИгА нефропатије

Симптоми ИгА нефропатије развијају се у младом добу, чешће код мушкараца. Код 50% пацијената примећује се рекурентна макрохематурија, која се јавља код фебрилних респираторних болести у првим данима или чак сатима болести („синфарингеална макрохематурија“), ређе након других болести, вакцинације или тешког физичког напора. Макрогематурија је често праћена тупим болом ниског интензитета у доњем делу леђа, пролазном хипертензијом, а понекад и грозницом. Епизоде макрохематурије могу бити код пролазне олигуричне акутне бубрежне инсуфицијенције, вероватно узроковане блокадом тубула еритроцитним цилиндрима.

У већини случајева, ове епизоде пролазе без трага, међутим, постоје описи пацијената код којих бубрежна функција није у потпуности обновљена након акутне бубрежне инсуфицијенције.

Код осталих пацијената, IgA нефритис је латентан, са микрохематуријом, често са благом протеинуријом. Код 15-50% пацијената (обично старијих и/или са микрохематуријом), у каснијим фазама може се придружити нефротски синдром (у нашим запажањима, код 25% пацијената), а код 30-35% - артеријска хипертензија. Међу нашим пацијентима са микрохематуријом, често су примећени системски симптоми: артралгија, мијалгија, Рејноов синдром, полинеуропатија, хиперурикемија.

IgA нефропатија

Главно место међу варијантама мезангиопролиферативног гломерулонефритиса заузима гломерулонефритис са таложењем имуноглобулина А у гломерулима - IgA нефритис, IgA нефропатија (IgA-H), Бергерова болест. Описали су је J. Berger и др. 1967. године као рекурентну бенигну хематурију. У наредним годинама, дугорочним посматрањем, утврђено је да се код 20-50% одраслих пацијената функција бубрега временом погоршава. Сада се сматра перзистентном или споро прогресивном болешћу.

Тренутно се обим примене IgA-H значајно шири. Више истраживача у ову групу укључује и друге врсте нефритиса, код којих се IgA детектује у гломерулима. Истовремено, термини „IgA нефритис“ или чешће „IgA нефропатија“ постепено се замењују термином „Мезангиопролиферативни гломерулонефритис“, иако се помиње да IgA-H припада великој групи мезангиопролиферативних нефритиса, која обухвата гломерулонефритис са C3 и IgG депозитима, као и гломерулонефритис са IgM депозитима.

Проблем је додатно компликован нејасном везом између IgA-H и хеморагичног васкулитиса (Шонлајн-Хенохова пурпура), код којег су нивои серумског IgA такође повишени, а наслаге IgA се налазе у бубрезима, што доводи до могућности да је IgA-H монооргански облик хеморагичног васкулитиса.

Учесталост ИгА нефритиса међу другим врстама гломерулонефритиса је приближно 30% у Азији и 10-12% у Европи и Аустралији. У неким земљама (Јапан), ИгА нефритис је постао распрострањен (25-50%) међу свим случајевима хроничног гломерулонефритиса. Према нашој клиници, откривен је у 12,7% од 1218 морфолошки потврђених случајева гломерулонефритиса (8,5% свих биопсија).

Дијагноза ИгА нефропатије

У крвном серуму 35-60% пацијената, садржај IgA је повишен, при чему преовлађују његови полимерни облици. Степен повишења IgA не одражава клинички ток болести и не утиче на прогнозу. У серуму се такође детектују високи титри имуних комплекса који садрже IgA, који у неким случајевима садрже антитела против бактеријских, вирусних и антигена хране. Серумски комплемент је обично нормалан.

Диференцијална дијагностика ИгА нефропатије се спроводи са уролитијазом, туморима бубрега, ИгА нефритисом код хеморагичног васкулитиса и хроничног алкохолизма, Алпортовим синдромом и болешћу танке базалне мембране.

Болест танке базалне мембране (бенигна фамилијарна хематурија) је болест са добром прогнозом, која се јавља са микрохематуријом; обично се наслеђује аутозомно доминантно; нема депозита IgA у бубрезима; за коначну потврду дијагнозе потребно је измерити дебљину GBM електронском микроскопијом, која је 191 nm код болести танке базалне мембране, а 326 nm код IgA-H.

Ток IgA-H је релативно повољан, посебно код пацијената са макрохематуријом. Бубрежна инсуфицијенција се развија након 10-15 година код 15-30% пацијената, напредујући споро.

Фактори који погоршавају прогнозу ИгА нефропатије:

• тешка микрохематурија;
• изражена протеинурија;
• артеријска хипертензија;
• бубрежна инсуфицијенција;
• тежина морфолошких промена (гломеруларна склероза, интерстицијум);
• таложење IgA у зидовима периферних крвних судова;
• мушки пол;
• старија старост на почетку болести.

Л. Фримат и др. (1997) су у проспективној студији идентификовали 3 главна клиничка фактора лоше прогнозе: мушки пол, дневни ниво протеинурије изнад 1 г и ниво серумског креатинина изнад 150 ммол/л.

IgA-H се често рекурентно јавља у графту, код 50% прималаца у року од 2 године. Међутим, трансплантација бубрега са кадавера има боље преживљавање графта него друге болести бубрега. Трансплантација од HLA-идентичне браће и сестара се не препоручује.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Лечење мезангиопролиферативног гломерулонефритиса и ИгА нефропатије

Тренутно, лечење мезангиопролиферативног гломерулонефритиса и IgA нефропатије није развијено. То се делимично може објаснити великом варијабилношћу исхода болести (терминална бубрежна инсуфицијенција се развија само код неких пацијената и различитим брзинама) и тешкоћом предвиђања прогнозе код сваког појединачног пацијента, чак и узимајући у обзир већ утврђене клиничке и морфолошке прогностичке факторе. Већина до сада спроведених студија, које су закључиле да се протеинурија смањује или функција стабилизује као резултат терапије, заснивају се или на индивидуалним запажањима или на ретроспективној анализи података.

Елиминација жаришта инфекције, тонзилектомија

Ефикасност других мера усмерених на спречавање погоршања инфекције, наиме уклањање извора инфекције (тонзилектомија) и дуготрајна антибиотска терапија, још увек је предмет расправе. Тонзилектомија заиста смањује број епизода макрохематурије, а понекад и протеинурију и ниво IgA у серуму. Постоје докази о могућем инхибиторном ефекту тонзилектомије на прогресију бубрежног процеса. У том смислу, тонзилектомија се може препоручити пацијентима са честим погоршањима тонзилитиса.

Неки аутори сматрају да је краткотрајно лечење акутне респираторне или гастроинтестиналне инфекције антибиотицима оправдано, посебно када инфекција изазива епизоде макрохематурије.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Глукокортикостероиди и цитостатици

Нема доказа о значајном дејству имуносупресора (глукокортикоида или њихове комбинације са цитостатицима) на ток споро прогресивних облика болести.

Велика мултицентрична италијанска студија која је процењивала ефикасност глукокортикоида (алтернативни режим) код пацијената са високим ризиком од прогресије - ниво протеинурије од 1-3,5 г/дан, потврдила је смањење протеинурије и стабилизацију бубрежне функције.

У нашим запажањима, цитостатска терапија је била ефикасна код 59% пацијената са мезангиопролиферативним гломерулонефритисом. У рандомизованој проспективној студији, ефикасност пулсне терапије циклофосфамидом била је иста као и код оралне примене, али је било знатно мање нежељених ефеката.

Циклофосфамид, дипиридамол, варфарин (фенилин)

Ова трокомпонентна метода (циклофосфамид током 6 месеци, друга два лека током 3 године) смањила је протеинурију и стабилизовала функцију бубрега у контролисаној студији из Сингапура. Међутим, поновљена процена пацијената у сингапурској студији након 5 година није открила разлику у брзини прогресије бубрежне инсуфицијенције код лечених и нелечених пацијената.

Циклоспорин у дози од 5 мг/кг x дневно) у рандомизованој студији смањио је протеинурију, концентрацију серумског IgA и експресију рецептора за интерлеукин-2 на Т ћелијама. В. Чабова и др. (1997) лечили су 6 пацијената са IgA нефропатијом са протеинуријом преко 3,5 г/дан (просечно 4,66 г/дан) и нивоом креатинина мањим од 200 μmol/l циклоспорином А; протеинурија се смањила после 1 месеца на 1,48, а после 12 месеци на 0,59 г/дан. Компликације: хипертензија (4 пацијента), хипертрихоза (2 пацијента), повраћање (1 пацијент). У нашим студијама, циклоспорин А је изазвао ремисију код 4 од 6 пацијената са резистентним или стероидно зависним МПГН са нефротским синдромом.

Рибље уље које садржи омега-3 полинезасићене масне киселине (које инхибирају синтезу инфламаторних простагландина) било је неефикасно код пацијената са ИгА нефритисом у три контролисана испитивања и успорило је прогресију бубрежне инсуфицијенције у једном контролисаном испитивању код пацијената са умерено оштећеном функцијом (креатинин <3 мг%) који су примали 12 г/дан рибљег уља током 2 године.

Дакле, на основу тежине прогнозе различитих варијанти IgA нефропатије, могу се препоручити следећи терапијски приступи:

• Агресивна терапија није индикована за пацијенте са изолованом хематуријом (посебно са епизодама синфарингеалне макрохематурије), благом протеинуријом (<1 г/дан) и нормалном функцијом бубрега. Могу се прописати АЦЕ инхибитори (у нефропротективне сврхе) и дипиридамол;
• Пацијентима са ризиком од прогресије (протеинурија >1 г у року од 24 сата, артеријска хипертензија, нормална или умерено смањена функција бубрега или морфолошки знаци активности болести) може се прописати:
  • АЦЕ инхибитори: дуготрајна употреба чак и са нормалним крвним притиском;
  • рибље уље: 12 г/дан током 2 године (ефикасност је и даље упитна);
  • кортикостероиди: орална примена преднизолона сваког другог дана, почевши од 60 мг/дан током 3 месеца са постепеним смањењем дозе;
• Пацијентима са тешком протеинуријом (>3 г/дан) или нефротским синдромом је индикована активна терапија - глукокортикоиди, цитостатици (укључујући и у облику ЦФА пулсне терапије).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]