Фокална сегментна гломерулосклероза

Фокална сегментна гломерулосклероза је веома ретка варијанта гломерулонефритиса, примећена код 5-10% одраслих пацијената са хроничним гломерулонефритисом (током последњих 20 година - код 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Узроци фокална сегментна гломерулосклероза.

Као и код минималних гломеруларних промена, код фокалне сегментне гломерулосклерозе главна патологија је оштећење епителних ћелија (подоцита), које се може детектовати само електронском микроскопијом, а разматра се могућа улога истих фактора одговорних и за васкуларну пермеабилност и за „подоцитозу“. Међутим, код фокалне сегментне гломерулосклерозе, промене подоцита које нису способне за репликацију постепено доводе до развоја склерозе. Могућу улогу циркулишућег патолошког фактора поткрепљује опис жене са стероидно-резистентном фокалном сегментном гломерулосклерозом која је родила двоје деце са протеинуријом и хипоалбуминемијом: код оба детета, протеинурија и нефротски синдром су нестали, респективно, 2 и 3 недеље након рођења.

Упркос умереним морфолошким променама, ток болести је прогресиван, потпуне ремисије су ретке. Прогноза је озбиљна, посебно код нефротског синдрома; ово је једна од најнеповољнијих варијанти гломерулонефритиса, ретко реагује на активну имуносупресивну терапију. Спонтане ремисије су изузетно ретке. Код одраслих, петогодишње преживљавање је 70-73%.

Ако је генерално ово веома ретка варијанта нефритиса код одраслих, онда се међу пацијентима са терминалном бубрежном инсуфицијенцијом његов удео значајно повећава. Тако, према USRDS (регистар пацијената са терминалном бубрежном инсуфицијенцијом у САД), објављеном 1998. године, међу 12.970 пацијената са познатим морфолошким обликом гломерулонефритиса који су примали терапију замене бубрежне функције у периоду 1992-1996, 6497 (50%) је имало фокалну сегментну гломерулосклерозу.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми фокална сегментна гломерулосклероза.

Симптоми фокалне сегментне гломерулосклерозе карактеришу се нефротским синдромом (67% случајева) или перзистентном протеинуријом, код већине пацијената у комбинацији са хематуријом (мада је макрохематурија ретка), код половине - са артеријском хипертензијом.

Примећује се код 15-20% пацијената са нефротским синдромом, чешће код деце, код којих је фокална сегментна гломерулосклероза најчешћи узрок нефротског синдрома отпорног на стероиде.

Морфолошки, карактерише се сегментном гломерулосклерозом (појединачни сегменти гломерула постају склеротични) дела гломерула (фокалне промене); преостали гломерули су нетакнути на почетку болести.

Имунохистохемијски преглед открива IgM. Често је овај морфолошки тип промена тешко разликовати од „минималних промена“ гломерула; разматра се могућност преласка „минималних промена“ у фокалну сегментну гломерулосклерозу (ФСГС). Постоји мишљење, које не деле сви аутори, да су то варијанте различите тежине или различити стадијуми исте болести, уједињене термином „идиопатски нефротски синдром“.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Третман фокална сегментна гломерулосклероза.

Пацијенти са фокалном сегментном гломерулосклерозом без нефротског синдрома са клиничком сликом латентног или хипертензивног нефритиса имају релативно повољну прогнозу (10-годишње преживљавање бубрега >80%). Активна имуносупресивна терапија обично није индикована код ових пацијената (осим у случајевима када се повећање активности манифестује другим знацима - акутни нефритични синдром). Код фокалне сегментне гломерулосклерозе без нефротског синдрома индиковани су антихипертензивни лекови, пре свега АЦЕ инхибитори, који имају антипротеинурички ефекат и успоравају развој и прогресију хроничне бубрежне инсуфицијенције, док циљни ниво крвног притиска треба да буде 120-125/80 mm Hg.

Код пацијената са фокалном сегментном гломерулосклерозом са нефротским синдромом, прогноза је озбиљна: терминална бубрежна инсуфицијенција (ТБИ) се јавља након 6-8 година, а са протеинуријом >14 г/24 х - након 2-3 године.

Развој ремисије нефротског синдрома значајно побољшава прогнозу. Тако је међу пацијентима који су реаговали на лечење потпуном или делимичном ремисијом, учесталост терминалне бубрежне инсуфицијенције током 5,5 година посматрања била 28% у поређењу са 60% код резистентних пацијената. Прогноза такође зависи од стабилности ремисије: рецидив нефротског синдрома чини прогнозу једнако лошом као код примарно резистентних пацијената. Међутим, на почетку болести не постоје поуздани клинички или морфолошки знаци који могу предвидети резултате лечења фокалне сегментне гломерулосклерозе. Најбољи показатељ прогнозе код пацијената са фокалном сегментном гломерулосклерозом са нефротским синдромом је сама чињеница одговора на лечење фокалне сегментне гломерулосклерозе - развој ремисије нефротског синдрома.

Дуго се веровало да је лечење фокалне сегментне гломерулосклерозе са нефротским синдромом имуносупресивима узалудно. Сада је показано да се код неких пацијената дуготрајним лечењем може јавити потпуна или делимична ремисија. Повећање учесталости ремисија повезано је са повећањем трајања почетне глукокортикоидне терапије. У студијама које су постигле високу учесталост ремисија, почетна доза преднизолона [обично 1 мг/кг/дан) до 80 мг/дан] одржавана је 2-3 месеца, а затим постепено смањивана током наредног лечења.

Међу одраслим пацијентима који реагују на глукокортикоидну терапију фокалне сегментне гломерулосклерозе, мање од 1/3 развија потпуну ремисију у року од 2 месеца, а већина у року од 6 месеци од почетка терапије. Време потребно за развој потпуне ремисије је у просеку 3-4 месеца. На основу тога, тренутно се предлаже да се резистенција на стероиде код одраслих пацијената са примарном фокалном сегментном гломерулосклерозом дефинише као перзистенција нефротског синдрома након 4 месеца лечења преднизолоном у дози од 1 мг/кг x дневно).

Лечење фокалне сегментне гломерулосклерозе примарном фокалном сегментном гломерулосклерозом кортикостероидима је индиковано у присуству нефротског синдрома; релативно очувана бубрежна функција (креатинин не више од 3 мг%); одсуство апсолутних контраиндикација за терапију кортикостероидима.

Када се нефротски синдром појави први пут, прописује се следеће:

• преднизолон у дози од 1-1,2 мг/кг/дан) током 3-4 месеца;
• ако се развије потпуна или делимична ремисија, доза се смањује на 0,5 мг/кг/дан (или 60 мг сваког другог дана) и лечење фокалне сегментне гломерулосклерозе се наставља још 2 месеца, након чега се преднизолон постепено (током 2 месеца) прекида;
• код пацијената који не реагују на почетни курс, доза преднизолона се може брже смањити - у року од 4-6 недеља;
• За пацијенте старије од 60 година, преднизолон се прописује сваког другог дана (1-2 мг/кг током 48 сати, максимално 120 мг током 48 сати) - резултати су упоредиви са ефектом код младих пацијената који свакодневно примају преднизолон. Ово се може објаснити смањењем клиренса кортикостероида повезаним са узрастом, што продужава њихов имуносупресивни ефекат;
• Цитостатици у комбинацији са глукокортикоидима као почетном терапијом не повећавају учесталост ремисија у поређењу са само глукокортикоидима. Међутим, у будућности, пацијенти који примају цитостатике имају мање рецидива него они који примају само кортикостероиде (18% у поређењу са 55%), односно ремисије су стабилније. Ако ремисија траје дуже од 10 година, вероватноћа рецидива је мала.

Лечење рецидива код пацијената који реагују на лечење глукокортикоидима

• Код одраслих пацијената са стероидно-сензитивном фокалном сегменталном гломерулосклерозом, рецидиви се примећују ређе у поређењу са децом, а у већини случајева (>75%), ремисија нефротског синдрома може се поново постићи поновљеним лечењем.
• Код каснијих рецидива (6 месеци или више након прекида узимања кортикостероида), поновљени курс глукокортикоида је довољан да се постигне ремисија.
• У случају честих егзацербација (2 или више рецидива у року од 6 месеци или 3-4 рецидива у року од 1 године), као и у случају зависности од стероида или непожељности високих доза глукокортикоида, индиковани су цитостатски лекови или циклоспорин А.
• Цитостатска терапија омогућава постизање поновљених ремисија код 70% пацијената осетљивих на стероиде. Циклофосфамид (2 мг/кг) или хлорбутин (0,1-0,2 мг/кг) током 8-12 недеља се често комбинује са кратким курсом преднизолона [1 мг/кг x дневно) током 1 месеца са накнадним повлачењем терапије].
• Циклоспорин [5-6 мг/(кг x дан) у 2 дозе] је такође веома ефикасан код пацијената осетљивих на стероиде: већина постиже ремисију у року од 1 месеца. Међутим, одржавање ремисије обично захтева континуирану употребу лека: смањење дозе или прекид лечења доводи до рецидива у 75% случајева.

Лечење фокалне сегментне гломерулосклерозе отпорне на стероиде

Ово је најтежи проблем. Користе се два приступа - лечење цитостатицима или циклоспорином А.

• Циклофосфамид или хлорбутин, без обзира на трајање (од 2-3 до 18 месеци), изазивају ремисију код мање од 20% пацијената отпорних на стероиде. У нашим запажањима, ремисија се развила код 25% њих након 8-12 курсева пулсне терапије циклофосфамидом.
• Циклоспорин, посебно у комбинацији са ниским дозама преднизолона, изазива ремисије са готово истом учесталошћу (25% пацијената); ако се ремисија не развије у року од 4-6 месеци, даље лечење фокалне сегментне гломерулосклерозе циклоспорином је узалудно. У нашим запажањима, циклоспорин је изазвао ремисију код 7 од 10 пацијената са фокалном сегментном гломерулосклерозом са стероидно зависним или резистентним нефротским синдромом.

С. Понтичели и др. (1993) су известили о 50% ремисија (21% потпуних и 29% делимичних) код лечења циклоспорином одраслих особа са нефротским синдромом и фокалном сегментном гломерулосклерозом отпорних на стероиде. Међутим, аутори су дефинисали стероидну резистенцију као одсуство одговора након 6 недеља лечења преднизолоном 1 мг/(кг x дан), што не испуњава савремене критеријуме (4 месеца неуспешног лечења фокалне сегментне гломерулосклерозе). Након повлачења лека, стопа рецидива је била висока, али је број случајева терминалне бубрежне инсуфицијенције био 3 пута мањи него код пацијената који су примали плацебо. Код неких пацијената, код којих је ремисија одржавана циклоспорином дуже време (најмање годину дана), постало је могуће полако прекинути лек без рецидива.

Дакле, иако ниједан од приступа није довољно ефикасан код пацијената са резистенцијом на стероиде, циклоспорин изгледа има извесну предност у односу на цитостатике.

Циклоспорин треба користити са опрезом код пацијената са фокалном сегментном гломерулосклерозом са постојећом бубрежном инсуфицијенцијом и тубулоинтерстицијалним променама. Код пацијената којима је потребно континуирано лечење циклоспорином дуже од 12 месеци, неопходна је поновљена биопсија бубрега како би се проценио степен нефротоксичности (тежина интерстицијалне склерозе).

Неимуни третмани за фокалну сегментну гломерулосклерозу

Код фокалне сегментне гломерулосклерозе, АЦЕ инхибитори су најефикаснији; известан успех се може постићи и терапијом за снижавање липида.

Стога, приликом лечења пацијената са фокалном сегментном гломерулосклерозом, неопходно је водити се следећим одредбама:

• Закључак о резистенцији на стероиде код пацијената са фокалном сегментном гломерулосклерозом и нефротским синдромом може се извести тек након 3-4 месеца лечења кортикостероидима;
• цитостатици и циклоспорин А су ефикаснији код пацијената са нефротским синдромом осетљивим на стероиде (индиковано за честе рецидиве или зависност од стероида), али могу довести до ремисије у 20-25% случајева отпорних на стероиде;
• Ако је имуносупресивна терапија неефикасна или немогућа, индиковани су АЦЕ инхибитори и лекови за снижавање липида.

Прогноза

Прогнозу фокалне сегментне гломерулосклерозе погоршавају следећи фактори:

• присуство нефротског синдрома;
• тешка хематурија;
• артеријска хипертензија;
• тешка хиперхолестеролемија;
• недостатак одговора на терапију.

Десетогодишња стопа преживљавања пацијената са фокалном сегменталном гломерулосклерозом са нефротским синдромом (91) била је 50%, а без нефротског синдрома (44) - 90%. Према литератури, терминална бубрежна инсуфицијенција се развија након 5 година код 55% пацијената који нису реаговали на терапију при првом пријему и само код 3% оних који су реаговали. Међу морфолошким знацима лоше прогнозе су развој склерозе у пределу гломеруларне дршке, тешке промене у тубулама, интерстицијуму и крвним судовима, као и гломеруларна хипертрофија. Величина гломерула је добар предиктор бубрежног преживљавања и одговора на стероиде.

Такође се разликује посебан морфолошки облик фокалне сегментне гломерулосклерозе са изузетно неповољном прогнозом - колабирајућа гломерулопатија, код које се примећује колапс гломеруларних капилара, као и изражена хипертрофија и хиперплазија епителних ћелија, микроцисте тубула, дистрофија тубуларног епитела и интерстицијални едем. Иста слика је описана код ХИВ инфекције и злоупотребе хероина. Клиничку слику карактерише тешки нефротски синдром, рано повећање серумског креатинина.

Понекад се примећују малаксалост и грозница, што доводи до разговора о могућности вирусне етиологије.

Фокална сегментна гломерулосклероза се прилично често рекурентно јавља у трансплантацији - код око 1/4 пацијената, чешће код деце. Описани су породични случајеви фокалне сегментне гломерулосклерозе, који се карактеришу прогресивним током, резистенцијом на стероидну терапију и рецидивима фокалне сегментне гломерулосклерозе након трансплантације.

Проблем фокалне сегментне гломерулосклерозе компликован је чињеницом да су исте морфолошке промене могуће и код других патолошких стања - код рефлуксне нефропатије, смањења масе бубрежног паренхима (на пример, код преосталог бубрега - након уклањања 5/6 функционалног паренхима у експерименту), патолошке гојазности, генетских, метаболичких (липиди, глукоза) поремећаја, деловања хемодинамских фактора (артеријска хипертензија, исхемија, хиперфилтрација) итд.

[ 17 ], [ 18 ]