Мембрански гломерулонефритис (мембранска нефропатија)

Мембранозни гломерулонефритис (мембранозна нефропатија) карактерише се дифузним задебљањем зидова гломеруларних капиларних ћелија повезаним са дифузним субепителним таложењем имуних комплекса, цепањем и дуплицирањем ГБМ-а. Постоји мала или никаква ћелијска пролиферација. Антиген одговоран за формирање имуних комплекса код примарне мембранозне нефропатије није познат.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиологија

Учесталост мембранске нефропатије међу свим морфолошким типовима нефритиса је, према различитим ауторима, 3-15%. Према П. Цукелију и С. Пасквалију (1998), међу 4060 биопсија урађених током 25 година, мембранска нефропатија је пронађена у 319 случајева (7,8%).

Мембранозни гломерулонефритис (мембранозна нефропатија) развија се у било ком узрасту, чешће код одраслих (посебно у доби од 30-50 година) него код деце. Чешће се јавља код мушкараца него код жена и тежи је облик. Код одраслих, мембранозна нефропатија је најчешћи узрок нефротског синдрома (20-40% случајева), код деце са нефротским синдромом се примећује у мање од 1% случајева.

Код већине пацијената, главни симптоми мембранског гломерулонефритиса (мембранске нефропатије) су нефротски синдром, ређе протеинурија без нефротског синдрома. Микрохематурија је могућа код 25-40% пацијената. Макрогематурија и хипертензија се ретко примећују на почетку болести, касније се хипертензија развија код 20-50% пацијената. Садржај серумског комплемента је скоро увек нормалан, ретко смањен (на пример, у случајевима етиолошки повезаним са вирусним хепатитисом Б или системским еритематозним лупусом).

Код ове врсте нефритиса, често је могуће (код 30-35% пацијената) успоставити везу са познатим антигенима - ХБВ, туморским, лековитим.

У том смислу, у клиничкој пракси је неопходно посебно пажљиво испитати пацијенте са мембранском нефропатијом како би се евентуално открио, пре свега, тумор (посебно плућа, бубрега), инфекција вирусима хепатитиса итд.

Још једна карактеристика је честа повезаност са разним системским и другим болестима: системским еритематозним лупусом, аутоимуним тиреоидитисом, Сјогреновим синдромом, дијабетес мелитусом, псоријазом итд.

Код пацијената са мембранском нефропатијом са нефротским синдромом, тромботичке компликације се развијају чешће него код других морфолошких варијанти гломерулонефритиса.

Р. Ц. Аткинс и Р. Беломо (1993), на основу својих запажања и података из литературе, наводе следеће бројке о учесталости тромбозе код пацијената са мембранском нефропатијом: тромбоза бубрежних вена - код 29%, плућна емболија - код 17% и дубока тромбоза екстремитета - код 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Узроци мембрански гломерулонефритис (мембранска нефропатија)

Инфекције	Тумори	Лекови
Хепатитис Б, Ц Маларија Туберкулоза Шистосомијаза Филаријаза Сифилис Ехинококоза	Рак бубрега, плућа и црева Лимфоми Хронична лимфоцитна леукемија	Д-пенициламин Златни препарати Каптоприл НСАИЛ

Ток мембранског гломерулонефритиса (мембранске нефропатије) је релативно повољан (посебно код жена), могуће су спонтане ремисије. Бубрежна инсуфицијенција се развија само код 50% пацијената. С. Хоган и др. (1995), на основу мета-анализе бројних објављених извештаја, наводе следећу учесталост рекурентне терминалне бубрежне инсуфицијенције: 14% после 5 година, 35% после 10 година и 41% после 15 година. Следећи фактори негативно утичу на прогнозу: мушки пол; старост преко 50 година; тежак нефротски синдром; протеинурија преко 10 г/дан; артеријска хипертензија; рано повећање серумског креатинина (у првих 3-5 година); тешке тубулоинтерстицијалне промене; одсуство ремисија (спонтаних или након лечења).

Мембранозна нефропатија се рекурентно јавља у графту код приближно 10% пацијената и може се развити и код de novo трансплантираног бубрега.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Третман мембрански гломерулонефритис (мембранска нефропатија)

Лечење мембранског гломерулонефритиса (мембранске нефропатије) биће различито код пацијената са и без нефротског синдрома.

Пацијентима без нефротског синдрома са нормалном функцијом бубрега није потребна имуносупресивна терапија, јер је ризик од развоја бубрежне инсуфицијенције минималан и не постоји ризик од компликација повезаних са нефротским синдромом. Ови пацијенти треба да буду под редовним надзором како би се благовремено открило повећање крвног притиска, протеинурије и креатинина.

Код протеинурије преко 1,5-2,0 г/дан, индиковани су АЦЕ инхибитори, који смањују протеинурију и успоравају прогресију болести, а код повишеног нивоа холестерола, лекови за снижавање липида.

Код пацијената са нефротским синдромом и очуваном функцијом бубрега, терапијски приступи су различити.

Општеприхваћено је да се овим пацијентима пружи адекватна симптоматска терапија: диуретици, АЦЕ инхибитори - ради смањења протеинурије и успоравања процеса, ако је потребно - други антихипертензивни, лекови за снижавање липида, антикоагуланси ради спречавања тромботичних компликација (мишљења о овом другом ефекту су помешана).

Потреба за употребом имуносупресива је најконтроверзније питање у лечењу мембранског гломерулонефритиса (мембранске нефропатије).

Више истраживача сматра да МН има веома повољну прогнозу, стога пацијенти не би требало да буду подвргнути опасној терапији, осим у ситуацијама када се развије бубрежна дисфункција, тешка протеинурија (>10 г/дан) или тешке манифестације НС, погоршавајући стање пацијента.

Заговорници имуносупресивне терапије фаворизују рано лечење јер одређени део пацијената може развити бубрежну инсуфицијенцију и тешке компликације нефротског синдрома (посебно тромбозу и друге кардиоваскуларне догађаје). Касни почетак терапије, када дође до бубрежне инсуфицијенције и тубулоинтерстицијалних промена, је мање ефикасан; поред тога, пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом имају већи ризик од компликација од имуносупресивне терапије. Верујемо да је активна терапија индикована за све пацијенте са МН и нефротским синдромом.

Подаци из скорашњих великих студија указују да је 10-годишње преживљавање бубрега код нелечених пацијената са МН и нефротским синдромом 60-65%. Спонтане (потпуне или делимичне) ремисије нефротског синдрома развијају се код 38% нелечених пацијената, али се у већини случајева јављају тек након 2 године нефротског синдрома и изузетно су нестабилне.

Утврђени су главни фактори који донекле предвиђају бубрежну прогнозу: највећи ризик од развоја професионалне бубрежне инсуфицијенције је код старијих мушкараца, пацијената са високом и перзистентном протеинуријом (>1 г/дан), почетним смањењем бубрежне функције, фокалном гломерулосклерозом и тешким тубулоинтерстицијалним променама. Истовремено, немогуће је са сигурношћу предвидети код којих пацијената ће доћи до спонтане ремисије.

Резултати различитих метода лечења мембранског гломерулонефритиса (мембранске нефропатије)

Што се тиче метода активне (имуносупресивне) терапије, предност се даје цитостатицима (алкилирајућем леку) или комбинацији глукокортикоида и цитостатика.

Најбољи резултати су добијени у десетогодишњој италијанској мултицентричној студији: шестомесечни третман са месечном сменом метилпреднизолона и хлорбутина (режим С. Понтичели) у поређењу са симптоматским лечењем повећао је учесталост ремисија нефротског синдрома за 2 пута (62% и 33%, респективно) и смањио учесталост хроничне бубрежне инсуфицијенције (8% и 40% након 10 година).

Осим две неконтролисане студије на малом броју пацијената, нема података који би потврдили ефикасност азатиоприна.

Могућа алтернатива комбинацији преднизолона и хлорбутина је лечење мембранског гломерулонефритиса (мембранске нефропатије) само кортикостероидима или циклоспорином.

Кортикостероиди се ређе користе као монотерапија. Код 5-10% пацијената, ремисија се може развити у кратком временском периоду, али у већини случајева, кортикостероиди се морају користити у високим дозама током дужег времена да би се она постигла.

Препоручује се узимање преднизолона сваког другог дана (200 мг сваких 48 сати) током 6-12 месеци.

Интравенски пулсеви метилпреднизолона (1 г током 3 дана - у 1., 3. и 5. месецу) на позадини узимања преднизолона сваког другог дана (0,5 мг/кг сваких 48 сати) је још један добро подношљив режим, иако мање ефикасан од комбинације преднизолона и хлорбутина.

У неконтролисаним клиничким испитивањима, циклоспорин је изазвао потпуне ремисије нефротског синдрома у 20% случајева и делимичне ремисије у додатних 25% случајева, али након прекида терапије циклоспорином, већина пацијената је брзо развила рецидиве. Код неких пацијената, ремисија се може одржати дуго времена са релативно ниским дозама [3,0-3,5 мг/кг/дан] и уз споро повлачење лека, ризик од погоршања је значајно смањен.

Лечење мембранског гломерулонефритиса (мембранске нефропатије) код старијих пацијената

Ренална прогноза код особа старијих од 65 година је обично лошија него код млађих особа. Међутим, у запажањима П. Пасеринија (1993) и С. Ролина (1995), резултати шестомесечне терапије МП и хлорбутином код особа старијих и млађих од 65 година нису се значајно разликовали. Истовремено, нежељени ефекти код старијих особа били су чешћи и тежи, стога, код имуносупресивне терапије, дозе лекова треба да буду ниже код старијих него код младих.

Приступи лечењу пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом су исти као и код пацијената са нормалном бубрежном функцијом. Међутим, због високе осетљивости ових пацијената на нежељене ефекте имуносупресора, лечење треба започети само ако постоји реална шанса за успех.

Пулсеви метилпреднизолона праћени оралним преднизолоном у умереној дози код неких пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом доприносе пролазном смањењу нивоа креатинина. Охрабрујући резултати су добијени дуготрајним (1-2 године) циклофосфамидом или 6-месечним лечењем метилпреднизолоном и хлорбутином, али да би се смањила токсичност, доза МП треба да се смањи на 0,5 г интравенозно, а хлорбутина - на 0,1 мг/кг x дан).

У случају контраиндикација за активну имуносупресивну терапију или ако је она неефикасна, индиковано је лечење АЦЕ инхибиторима, лековима за снижавање липида, дипиридамолом и евентуално хепарином.

Индикације за лечење пацијената са мембранском нефропатијом са споро прогресивном бубрежном инсуфицијенцијом

Индикатор	Посластица	Не лечите
Креатинин	<4,5 мг%	>4,5 мг%
Ултразвук бубрега:
Величина	Субнормално	Смањено
Повећана ехогеност	Умерено	Изражено
Биопсија бубрега:
Мезангијална склероза	Умерено	Изражено
Интерстицијална фиброза	Умерено	Изражено
Имунски депозити	Свеже	Ниједан