Хронични хепатитис Б: лечење

Пацијента треба прегледати на заразност. Ово је посебно важно ако је HBeAg-позитиван. Породицу и сексуалног партнера пацијента треба посебно прегледати на присуство HBsAg и anti-HBc; у случају негативних резултата теста, препоручује се вакцинација против хепатитиса Б.

Одмор у кревету није неопходан. Физичка активност треба да буде дозирана. Нормална исхрана. Треба избегавати унос алкохола, јер побољшава прогнозу за носиоце HBsAg. Међутим, 1-2 чаше вина или пива дневно су прихватљиве ако је то део начина живота пацијента.

Већина пацијената са хроничним хепатитисом Б води нормалан живот. Потребна је психолошка подршка како би се спречило „бекство у болест“.

Потребно је утврдити колико је пацијент заразан, каква је тежина симптома или отказивања јетре. Биопсија јетре обично претходи именовању терапије. Присуство тешког хроничног хепатитиса са цирозом очигледно намеће питање хитног лечења. Приступ пацијентима са високом заразношћу у репликативној фази и пацијентима са ниском заразношћу у фази интеграције вируса је различит.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Пацијенти позитивни на HBeAg и HBV-DNA

Лечење хроничног вирусног хепатитиса Б има за циљ сузбијање заразности, уништавање вируса, спречавање развоја цирозе јетре и, могуће, хепатоцелуларног карцинома. Ниједна метода лечења не ослобађа пацијента вируса, међутим, успешна антивирусна терапија може смањити тежину процеса и резултујућу некрозу хепатоцита.

Интерферон-а

Треба размотрити употребу интерферона-а (IFN-а), како лимфобластоидног тако и рекомбинантног. Интерферон побољшава експресију HLA протеина класе I и може повећати активност интерлеукина-2 (IL-2) и тиме уништити оболеле хепатоците.

Интерферон у лечењу HBeAg-позитивних пацијената: мета-анализа (15 студија)

	Нестанак, %
	ХБсАг	ХБеАг
У лечењу ИФН-ом	7,8	33
Спонтано	1,8	12

Интерферон-а се користи само код пацијената са реплицирајућим ХБВ, што се утврђује позитивним тестовима на ХБеАг и ХБВ ДНК и, ако је потребно, ХБеАг у хепатоцитима.

Амерички режим подразумева примену 5 милиона ИУ дневно или 10 милиона ИУ 3 пута недељно поткожно током 16 недеља. Ове дозе су веће од оних које се користе у Европи и изазивају многе нежељене ефекте, због чега је учесталост прекида лечења велика. Повећање трајања лечења или употреба већих доза лека не утиче на ефикасност лечења.

Рани системски нежељени ефекти су обично пролазни, јављају се у првој недељи лечења, 4-8 сати након ињекције, и ублажавају се парацетамолом. Касне компликације у облику менталних поремећаја, посебно на позадини већ постојеће менталне болести, индикација су за прекид лечења интерфероном. Анамнеза менталних поремећаја је контраиндикација за примену интерферона. Аутоимуне промене се развијају 4-6 месеци након почетка лечења и укључују појаву антинуклеарних, антимитохондријалних и антитиреоидних антитела. Присуство антитела на микрозоме штитне жлезде пре почетка лечења је контраиндикација за примену интерферона. Бактеријска инфекција је такође могућа, посебно код цирозе јетре.

Позитиван одговор карактерише нестанак HBeAg и HBV ДНК и пролазно повећање активности серумских трансаминаза приближно у 8. недељи, због лизе инфицираних хепатоцита. Биопсија јетре открива смањење упале и хепатоцелуларне некрозе. Репликативни облици HBV нестају из јетре. Анти-HBe се појављују након приближно 6 месеци. HBsAg нестаје само у 5-10%, обично када се лечење започне веома рано у току болести. Елиминација HBsAg може трајати много месеци.

Нежељени ефекти интерферона

Рано

• Синдром сличан грипу
• Мијалгије, обично пролазне
• Главобоља
• Мучнина

Касно

• Слабост
• Мијалгија
• Раздражљивост
• Анксиозност и депресија
• Губитак тежине
• Дијареја
• Алопеција
• Мијелосупресија
• Бактеријске инфекције
• Појава аутоимуних антитела
• Неуропатија оптичког тракта
• Погоршање лихен плануса

Лечење интерфероном је несумњиво ефикасно. Према мета-анализи 15 контролисаних студија о ефикасности интерферона, HBeAg-позитивни пацијенти имају 4 пута већу стопу губитка HBsAg и 3 пута већу стопу губитка HBeAg у поређењу са контролном групом.

Пацијенти са декомпензованом цирозом пате од нежељених ефеката, посебно инфекција, које су разлог за прекид лечења интерфероном или смањење дозе. У групи А према детету, чак и ниске дозе (нпр. 1 милион јединица три пута недељно) интерферона-а дате у подељеним дозама могу бити ефикасне, али у групама Б или Ц резултати су лоши и примећују се многи нежељени ефекти.

Ефикасност лечења интерфероном-а изражена је у дугорочној ремисији болести јетре код 8 од 15 пацијената са хроничном ХБВ инфекцијом и гломерулонефритисом. Побољшање се обично примећује у току болести бубрега.

Ови резултати су добијени код одраслих пацијената беле расе са добрим општим стањем и компензованом болешћу јетре. Мање повољни резултати су добијени код пацијената кинеског порекла, међу којима су егзацербације након ремисије постигнуте интерфероном примећене код 25%, а ХБВ ДНК је постала недетектована само код 17% пацијената код којих је ХБеАг нестао.

Интерферон може бити ефикасан код деце. Укупна доза од 7,5 милиона јединица/м2 ^давана 3 пута недељно током 6 месеци довела је до 30% сероконверзије HBeAg у анти-HBe.

Ниска стопа успеха, у комбинацији са високим трошковима лечења и нежељеним ефектима, отежава одабир пацијената за лечење интерфероном. Индикован је здравственим радницима (хирурзима, стоматолозима, медицинским сестрама, студентима медицине, лабораторијским техничарима) и особама које често мењају сексуалне партнере. Највећа ефикасност лечења примећена је код особа које су прележале акутни вирусни хепатитис, имају високу активност АЛТ и ниску виремију.

Нуклеозидни аналози

Тренутно се проучава ефикасност нуклеозидних аналога у лечењу хроничне ХБВ инфекције. Аденин арабинозид 5-монофосфат (АРА-АМП) је синтетички пурински нуклеозид са антивирусним дејством против ХБВ. Рана запажања су потврдила овај ефекат, али даља истраживања нису спроведена због неуротоксичности (мијалгија, периферна неуропатија) примећене током лечења. Недавне студије су показале да као резултат лечења са АРА-АМП, ХБВ ДНК нестаје из крви код 37% пацијената са хроничном ХБВ инфекцијом, али се потпун и одржив одговор постиже само на ниском нивоу репликације ХБВ. Мијалгија је била разлог за прекид лечења код 47% пацијената.

Нуклеозидни аналози немају унутрашњу активност против HBV и активирају се ензимима присутним у ћелијама. Ови ензими су веома специфични за сваку врсту домаћина (људског или животињског), сваки тип ћелије и сваку фазу ћелијског циклуса. Због тога је тешко поређење података из експерименталних студија, као што су оне спроведене на ћелијским културама животиња инфицираним хепаднавирусима, са подацима из студија на људима. Разлике специфичне за врсту такође могу изазвати разлике у токсичности ових једињења.

Нови орални нуклеозидни аналози укључују фиалуридин, ламивудин и фамцикловир. Профил токсичности одређен је њиховим афинитетом за митохондријалну и нуклеарну ДНК. Ако је афинитет за нуклеарну ДНК доминантан, токсичност се јавља у року од неколико недеља. Међутим, ако је афинитет за митохондријалну ДНК доминантан, симптоми токсичности се јављају тек након неколико месеци лечења. Ово се може објаснити великом функционалном резервом митохондрија и великим бројем копија ДНК по митохондрији. Тешке манифестације токсичног синдрома укључују миопатију, неуропатију, панкреатитис, дисфункцију јетре и лактацидозу.

Прелиминарна студија је показала добре резултате лечења фиалуридином, са значајним смањењем нивоа ХБВ ДНК. Међутим, дугорочна студија је оправдано обустављена због развоја тешке митохондријалне токсичности и смртних исхода код добровољаца.

Ламивудин инхибира реверзну транскриптазу, која је неопходна за транскрипцију прегенома HBV РНК у HBV ДНК. Лечење дозама од 100-300 мг/дан током 12 недеља даје охрабрујуће резултате. HBV ДНК нестаје. Контролисане студије су тренутно у току. Посебну пажњу треба обратити на могућу митохондријалну токсичност. Прекид лека може бити праћен погоршањем хепатитиса.

Ламивудин и фамцикловир су коришћени за спречавање реинфекције након трансплантације код пацијената са цирозом јетре који су позитивни на ХБВ ДНК.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Кортикостероиди

Кортикостероиди појачавају репликацију вируса, а након њиховог повлачења, примећује се „имунолошки опоравак“ у облику смањења концентрације ХБВ ДНК. Након кортикостероида, прописује се комплетан курс лечења интерфероном. Међутим, он се не прописује тешко оболелим пацијентима, јер повећање имуног одговора може довести до хепатоцелуларне инсуфицијенције. Штавише, контролисана студија која је упоређивала монотерапију интерфероном са лечењем преднизолоном праћеним интерфероном није открила никакве предности комбиноване терапије. Међутим, код пацијената са почетном активношћу серумских трансаминаза мањом од 100 ИУ/Л, додавање преднизолона лечењу побољшало је његове резултате.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

ХБВ мутације

Специфичне мутације у основном протеину ометају функцију Т ћелија у каснијим фазама хроничне ХБВ инфекције и могу смањити ефикасност лечења интерфероном. Ове мутације се развијају током болести и утичу на способност имуног система домаћина да препозна домаћина. Неке студије су пронашле супротстављене везе између мутација и лошег одговора на интерферон, а то нису потврђене другим студијама. Појава пре-језгарних мутаната током терапије обично предвиђа неуспех у ерадикацији вируса, али промене у језгру не утичу на укупни исход болести. Пре-језгарни мутанти могу изазвати тешке рецидиве ХБВ инфекције након трансплантације јетре.

Фактори који одређују одговор пацијената са хроничним хепатитисом Б на антивирусну терапију

• Повољно
  • Женски пол
  • Хетеросексуалност
  • Придржавање лечења
  • Кратка историја инфекције
  • Висока активност серумских трансаминаза
  • Присуство хистолошких знакова активности
  • Низак ниво ХБВ ДНК
• Неповољно
  • Хомосексуалност
  • ХИВ инфекција
  • Дуготрајна инфекција
  • Источно порекло

У праћењу од 3-7 година код 23 пацијента који су реаговали на лечење интерфероном, рецидив је откривен код 3, док је 20 остало HBeAg-негативно и асимптоматско, а 13 је постало HBsAg-негативно.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Пацијенти негативни на HBeAg и HBV ДНК

Ове пацијенте карактерише старија животна доб и узнапредовала фаза болести јетре. Не постоји специфичан третман за ову категорију пацијената, он је углавном симптоматски и обухвата комплетан спектар познатих средстава. Урсодеоксихолна киселина, безбедна, нетоксична хидрофилна жучна киселина, смањује ефекат токсичних жучних киселина задржаних код пацијената са оштећењем хепатоцелула. У дневној дози од 500 мг смањује активност серумских трансаминаза код пацијената са хроничним хепатитисом. У неким случајевима, анти-HBe се детектују, али у присуству HBV ДНК у серуму.

Скрининг пацијената за хепатоцелуларни карцином

ХБсАг-позитивни пацијенти са хроничним хепатитисом или цирозом, посебно мушкарци старији од 45 година, треба да се подвргавају редовним превентивним прегледима ради раног откривања хепатоцелуларног карцинома, када је могућа ресекција јетре. Преглед серумског алфа-фетопротеина и ултразвучни преглед се обављају у интервалима од 6 месеци.