Гудпастуров синдром: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Гудпастеров синдром је аутоимуни синдром који укључује алвеоларно плућно крварење и гломерулонефритис узрокован циркулишућим анти-ГБМ антителима. Гудпастеров синдром се најчешће развија код особа са генетском предиспозицијом које пуше цигарете, али су удисање угљоводоника и вирусне инфекције респираторног тракта могући додатни фактори. Симптоми Гудпастеровог синдрома укључују диспнеју, кашаљ, умор, хемоптизу и/или хематурију. На Гудпастеров синдром се сумња код пацијената са хемоптизом или хематуријом и потврђује се присуством анти-ГБМ антитела у крви. Лечење Гудпастеровог синдрома укључује плазмаферез, глукокортикоиде и имуносупресоре као што је циклофосфамид. Прогноза је добра ако се лечење започне пре него што се развије респираторна или бубрежна инсуфицијенција.

Гудпастеров синдром је први описао Гудпастер 1919. године. Гудпастеров синдром је комбинација гломерулонефритиса и алвеоларног крварења у присуству анти-ГБМ антитела. Гудпастеров синдром се најчешће јавља као комбинација дифузног алвеоларног крварења и гломерулонефритиса, али понекад узрокује изоловани гломерулонефритис (10-20%) или захваћеност плућа (10%). Мушкарци су чешће погођени него жене.

[ 1 ], [ 2 ]

Шта узрокује Гудпастуров синдром?

Узрок болести није прецизно утврђен. Претпоставља се генетска предиспозиција за Гудпастеров синдром, чијим маркером се сматра присуство HLA-DRW2. Постоји гледиште о могућој улози претходне вирусне инфекције (вирус хепатитиса А и друге вирусне болести), индустријских опасности и лекова (првенствено Д-пенициламина).

Основа патогенезе Гудпастуровог синдрома је формирање аутоантитела на базалне мембране гломеруларних капилара бубрега и алвеола. Ова антитела припадају IgG класи, везују се за антитела базалних мембрана у присуству C3 компоненте комплемента са накнадним развојем имунолошког упала бубрега и алвеола плућа.

Анти-ГБМ антитела су усмерена против неколагеног (НЦ-1) домена 3 ланца колагена типа IV, који се налази у највећој концентрацији у базалним мембранама бубрежних и плућних капилара. Изложеност факторима животне средине - пушењу, вирусним акутним инфекцијама и удисањем суспензија хидрокарбоната (чешће) - и, ређе, упали плућа активира презентацију алвеоларних капиларних антигена циркулишућим антителима код људи са наследном предиспозицијом (најчешће су то носиоци алела HLA-DRwl5, -DR4 и -DRB1). Циркулишућа анти-ГБМ антитела везују се за базалне мембране, фиксирају комплемент и индукују ћелијски инфламаторни одговор, што доводи до развоја гломерулонефритиса и/или плућног капиларитиса.

Вероватно постоји извесна заједничка особина аутоантигена базалне мембране гломеруларних капилара бубрега и алвеола. Аутоантиген се формира под утицајем штетног дејства етиолошког фактора. Непознати етиолошки фактор оштећује и модификује структуру базалних мембрана бубрега и плућа. Излучивање насталих продуката разградње гломеруларних базалних мембрана бубрега успорава се и смањује када су оне оштећене, што природно ствара предуслове за развој аутоимуног оштећења бубрега и плућа. Још увек није у потпуности познато која компонента базалне мембране постаје аутоантиген. Тренутно се претпоставља да је то унутрашња структурна компонента гломеруларне базалне мембране бубрега, а3-ланац колагена типа 4.

Формирани имуни комплекси се таложе дуж базалних мембрана гломеруларних капилара, што доводи до развоја имуног инфламаторног процеса у бубрежном гломерулу (гломерулонефритис) и алвеолама (алвеолитис). Главне ћелије укључене у развој ове имуне упале су Т-лимфоцити, моноцити, ендотелиоцити, полиморфонуклеарни леукоцити, алвеоларни макрофаги. Интеракцију између њих обезбеђују молекуларни медијатори, цитокини (фактори раста - тромбоцитни, инсулину слични, б-трансформишући; интерлеукин-1, фактор туморске некрозе, итд.). Метаболити арахидонске киселине, слободни кисеонични радикали, протеолитички ензими, адхезивни молекули играју главну улогу у развоју имуне упале.

Активација алвеоларних макрофага је од великог значаја у развоју алвеолитиса код Гудпастеровог синдрома. У активираном стању, они луче око 40 цитокина. Цитокини групе I (хемотаксини, леукотриени, интерлеукин-8) појачавају проток полиморфонуклеарних леукоцита у плућа. Цитокини групе II (фактори раста - тромбоцит, макрофаг) подстичу кретање фибробласта у плућа. Алвеоларни макрофаги такође производе активне облике кисеоника, протеазе, које оштећују плућно ткиво.

Патоморфологија Гудпастуровог синдрома

Главне патоморфолошке манифестације Гудпастуровог синдрома су:

• претежно оштећење микроциркулаторног корита бубрега и плућа. У плућима се примећује слика венулитиса, артериолитиса, капиларитиса са израженим феноменима деструкције и пролиферације; оштећење капилара се примећује углавном у интералвеоларним септама, развија се алвеолитис са хеморагичним ексудатом у алвеолама. Оштећење бубрега карактерише се развојем екстракапиларног пролиферативног гломерулонефритиса са накнадним формирањем хијалинозе и фиброзе, што доводи до развоја бубрежне инсуфицијенције;
• изражене интраалвеоларне хеморагије;
• развој плућне хемосидерозе и пнеумосклерозе различитог степена тежине, као резултат еволуције алвеолитиса.

Симптоми Гудпастуровог синдрома

Болест се најчешће јавља клиничким манифестацијама плућне патологије. Хемоптиза је најистакнутији симптом; међутим, хемоптиза може бити одсутна у присуству хеморагичних манифестација, а пацијент се може јавити само са инфилтративним променама на рендгенском снимању грудног коша или са инфилтратом и респираторним тегобама и/или инсуфицијенцијом. Диспнеја (првенствено при напору), кашаљ, малаксалост, смањена радна способност, бол у грудима, грозница и губитак тежине су чести. До 40% пацијената има макрохематурију, иако плућно крварење може претходити бубрежним манифестацијама недељама до годинама.

Током хемоптизе, отежано дисање може се повећати. Слабост и смањена радна способност такође су забрињавајући.

Симптоми Гудпастеровог синдрома варирају током времена, од бистрих плућа при аускултацији до пуцкетања и сувих хрипова. Неки пацијенти имају периферни едем и бледило због анемије.

Приликом прегледа, пажња се скреће на бледу кожу, цијанозу слузокоже, пастозност или изражен оток лица, смањену мишићну снагу и губитак тежине. Телесна температура је обично повишена до фебрилних нивоа.

Приликом перкусије плућа, може се утврдити скраћивање перкусионог звука над опсежним жариштима плућног крварења, али се то ретко примећује; чешће нема промена у перкусионом звуку.

Карактеристичан аускултаторни знак Гудпастуровог синдрома је суво и влажно хрипање, чији се број значајно повећава током или након хемоптизе.

Приликом испитивања кардиоваскуларног система открива се артеријска хипертензија, могуће повећање границе релативне срчане тупости улево, пригушени срчани тонови, тихи систолни шум, са развојем тешке бубрежне инсуфицијенције појављује се шум трења перикардија. Са прогресивним оштећењем бубрега на позадини значајне артеријске хипертензије може се развити акутна инсуфицијенција леве коморе са сликом срчане астме и плућног едема. Обично се ова ситуација развија у терминалној фази болести.

По правилу, оштећење бубрега се манифестује касније, након одређеног времена након развоја плућних симптома. Карактеристични клинички знаци бубрежне патологије су хематурија (понекад макрохематурија), брзо напредујућа бубрежна инсуфицијенција, олигурија, артеријска хипертензија.

У 10-15% случајева, Гудпастуров синдром почиње клиничким знацима бубрежне патологије - појављује се клиничка слика гломерулонефритиса (олигурија, едем, артеријска хипертензија, изражена бледило), а затим се придружују симптоми оштећења плућа. Многи пацијенти могу имати мијалгију, артралгију.

Без обзира на варијанте почетка, Гудпастуров синдром је у већини случајева тежак, болест стално напредује, развија се тешка плућна и бубрежна инсуфицијенција. Очекивани животни век пацијената од почетка болести креће се од неколико месеци до 1-3 године. Најчешће, пацијенти умиру од уремије или плућног крварења.

Дијагноза Гудпастуровог синдрома

Дијагноза Гудпастеровог синдрома захтева детекцију серумских анти-ГБМ антитела индиректном имунофлуоресценцијом или, када је доступно, директним ензимски повезаним имуносорбентним тестом (ЕЛИСА) са рекомбинантним људским НЦ-1 а3. Други серолошки тестови, као што је тестирање антинуклеарних антитела (АНА), користе се за детекцију системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) и титра антистрептолизин-О за детекцију постстрептококног гломерулонефритиса, који може бити узрок многих случајева плућно-бубрежног синдрома. АНЦА је позитиван (у периферним узорцима) у 25% случајева Гудпастеровог синдрома. Биопсија бубрега може бити индицирана ако је присутан гломерулонефритис (хематурија, протеинурија, талог црвених крвних зрнаца у анализи урина и/или бубрежна инсуфицијенција). Брзо прогресирајући фокални сегментални некротизујући гломерулонефритис са прогресивним током налази се на биопсији код Гудпастеровог синдрома и свих других узрока плућно-бубрежног синдрома. Имунофлуоресцентно бојење бубрежног или плућног ткива класично открива линеарно таложење ИгГ дуж гломеруларних или алвеоларних капилара. Такође се јавља код дијабетичког бубрега и фибриларног гломерулонефритиса, ретког поремећаја који узрокује плућно-бубрежни синдром, али је детекција GBM антитела код ових поремећаја неспецифична.

Тестови плућне функције и бронхоалвеоларни лаваж нису дијагностички за Гудпастеров синдром, али се могу користити за потврђивање присуства дифузног алвеоларног крварења код пацијената са гломерулонефритисом и плућним инфилтратима, али без хемоптизе. Течност из лаважа која остаје хеморагична након вишеструких испирања може потврдити дифузни хеморагични синдром, посебно ако постоји истовремено смањење хематокрита.

[ 3 ]

Лабораторијска дијагностика Гудпастуровог синдрома

1. Општа анализа крви. Карактеристичне особине су хипохромна анемија услед недостатка гвожђа, хипохромија, анизоцитоза, поикилоцитоза еритроцита. Такође се примећују леукоцитоза, померање леукоцитне формуле улево и значајно повећање седиментације еритроцита (СЕ).
2. Општа анализа урина. У урину се налазе протеини (степен протеинурије може бити значајан), цилиндри (грануларни, хијалински, еритроцитни), еритроцити (може се јавити макрохематурија). Како хронична бубрежна инсуфицијенција напредује, релативна густина урина се смањује, а у Зимницком тесту се развија изохипостенурија.
3. Биохемијски тест крви. Повишени нивои урее, креатинина, хаптоглобина, серомукоида, а2 и гама глобулина у крви, смањен садржај гвожђа.
4. Имунолошке студије. Може се открити смањење броја супресора Т-лимфоцита, откривају се циркулишући имуни комплекси. Антитела на базалну мембрану гломеруларних и алвеоларних капилара детектују се индиректном имунофлуоресценцијом или радиоимунолошким методама.
5. Анализа спутума. Спутум садржи много еритроцита, хемосидерина, детектују се сидерофаги.

Инструментална дијагностика Гудпастуровог синдрома

1. Рентгенски преглед плућа. Карактеристични рендгенски знаци су плућни инфилтрати у коренском региону који се шире на доње и средње делове плућа, као и прогресивни, симетрични, билатерални инфилтрати налик облаку.
2. Проучавање функције спољашњег дисања. Спирометрија открива рестриктивни тип респираторне инсуфицијенције (смањен витални капацитет), како болест напредује, придружује се опструктивни тип респираторне инсуфицијенције (смањен ФЕВ1, Тифеноов индекс).
3. ЕКГ. Откривају се знаци тешке миокардне дистрофије анемијске и хипоксичног порекла (смањење амплитуде Т таласа и СТ интервала у многим одводима, најчешће у левим грудним одводима). Код тешке артеријске хипертензије јављају се знаци хипертрофије миокарда леве коморе.
4. Анализа гасова крви открива артеријску хипоксемију.
5. Преглед биопсија плућа и бубрега. Биопсија плућног ткива (отворена биопсија) и бубрега се врши ради коначне верификације дијагнозе ако је немогуће прецизно дијагностиковати болест неинвазивним методама. Врши се хистолошки и имунолошки преглед биопсија. Следећи знаци су карактеристични за Гудпастуров синдром:
   • присуство морфолошких знакова гломерулонефритиса (најчешће екстракапиларног), хеморагичног алвеолитиса, хемосидерозе и интерстицијалне фиброзе;
   • детекција линеарних депозита IgG и компоненте комплемента C3 на базалним мембранама плућних алвеола и бубрежних гломерула коришћењем имунофлуоресцентне методе.

Дијагностички критеријуми за Гудпастуров синдром

Приликом постављања дијагнозе Гудпастуровог синдрома, препоручљиво је користити следеће критеријуме.

1. Комбинација плућне патологије и патологије бубрега, односно хемоптизе (често плућне хеморагије), кратког даха и симптома гломерулонефритиса.
2. Стално прогресиван ток болести са развојем респираторне и бубрежне инсуфицијенције.
3. Развој анемије услед недостатка гвожђа.
4. Детекција током радиографског прегледа плућа вишеструких билатералних инфилтрата сличних облаку на позадини ретикуларне деформације плућног обрасца.
5. Детекција у крви високих титара циркулишућих антитела на базалну мембрану бубрежних гломерула и алвеола.
6. Детекција линеарних депозита IgG и компоненте комплемента C3 на базалним мембранама гломеруларних и алвеоларних капилара.
7. Одсуство других системских (осим плућних и бубрежних) манифестација.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Диференцијална дијагноза Гудпастуровог синдрома

Гудпастуров синдром мора се разликовати од низа болести које се манифестују хемоптизом или плућном хеморагијом. Потребно је искључити онколошке болести бронхија и плућа, туберкулозу, плућне апсцесе, бронхиектазије, срчане и васкуларне болести (што доводи до загушења и хипертензије у плућној циркулацији), системски васкулитис, хеморагичну дијатезу.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Програм скрининга за Гудпастуров синдром

1. Општи тестови крви и урина.
2. Биохемијски тест крви: одређивање укупних протеина и протеинских фракција, креатинина и урее, трансаминаза, серомукоида, хаптоглобина, фибрина, гвожђа.
3. Анализа спутума: цитолошки преглед, одређивање сидерофага.
4. Имунолошке студије: одређивање садржаја Б- и Т-лимфоцита, субпопулација Т-лимфоцита, имуноглобулина, циркулишућих имуних комплекса, антитела на базалне мембране гломерула бубрега и алвеола.
5. Рентгенски преглед плућа.
6. ЕКГ.
7. Спирометрија.
8. Преглед биопсија плућа и бубрега.

Лечење Гудпастуровог синдрома

Лечење Гудпастеровог синдрома укључује дневну или дводневну плазмаферезу током 2 до 3 недеље (4 л плазмаферезе) ради уклањања анти-ГБМ антитела, у комбинацији са интравенским глукокортикоидима (обично метилпреднизолон 1 г током најмање 20 минута сваког другог дана 3 пута са преднизолоном 1 мг/кг телесне тежине дневно) и циклофосфамидом (2 мг/кг једном дневно) током 6 до 12 месеци како би се спречило стварање нових антитела. Терапија се може смањивати када се плућна и бубрежна функција престану побољшавати. Дугорочна смртност је повезана са степеном оштећења бубрега на почетку болести; пацијенти којима је рана потребна дијализа и они са више од 50% полумесечастих нефрона на биопсији имају време преживљавања мање од 2 године и често им је потребна дијализа, осим ако се не разматра трансплантација бубрега. Хемоптиза може бити добар прогностички знак јер доводи до ранијег откривања болести; мањина пацијената који су ANCA-позитивни боље реагују на лечење Гудпастеровог синдрома. Рецидив се јавља у малом проценту случајева и повезан је са континуираним пушењем и инфекцијом респираторног тракта. Код пацијената са терминалном бубрежном инсуфицијенцијом којима је трансплантиран бубрег, болест се може рекурентно јавити у графту.

Каква је прогноза за Гудпастуров синдром?

Гудпастуров синдром је често брзо прогресиван и може бити фаталан уколико се брзо не дијагностикује и не лечи; прогноза је добра када се лечење започне пре него што се развије респираторна или бубрежна инсуфицијенција.

Непосредно преживљавање у време плућног крварења и респираторне инсуфицијенције повезано је са обезбеђивањем проходности дисајних путева; ендотрахеална интубација и механичка вентилација се препоручују за пацијенте са граничним нивоима гасова у артеријској крви и претећом респираторном инсуфицијенцијом.