Саркоидоза плућа

Саркоидоза (болест Бесниер-Боецк-Сцхауманн) - системска болест карактерише развојем производних запаљења са формирањем епитхелиоид ћелијских гранулома без некрозе исходом ресорпције или фиброзе.

Саркоидоза се карактерише формирањем некапљивих гранулома у једном или више органа и ткива; етиологија је непозната. Најчешће су плућа и лимфни систем погођени, али саркоидоза може да утиче на било који орган. Симптоми саркоидозе плућа варирају од потпуног одсуства (ограничене болести) до краткотрајног удисања приликом вјежбања и, ријетко, респираторног или другог неуспјеха органа (честе болести). Дијагноза се најчешће прво сумња на ангажовање у процесу плућа и потврђује га радиографијом у грудима, биопсијом и искључивањем других узрока грануломатозног упале. Глукокортикоиди су третман прве линије. Прогноза је врло добра за ограничени облик болести, али је неповољна за честу болест.

Саркоидоза првенствено утиче на особе старије од 20 до 40 година, али се понекад дешава код деце и старијих особа. Широм света, преваленција је највећа код афричких Американаца и сјеверних Европљана, посебно Скандинаваца. Преваленца саркоидозе у свету је у просјеку 20 на 100 000 становника (у различитим земљама, бројке се крећу од 10 до 40). Манифестације болести варирају у великој мјери, у зависности од расе и етничке припадности, са афричким Американцима и Пуерто Рицансом вјероватније је да имају екстраторакалне манифестације. Из непознатих разлога, саркоидоза плућа је нешто чешћа код жена.
 
Инциденција се повећава у зиму и раном пролеће.

Саркоидоза плућа је системска болест у којој су погођени хиларни лимфни чворови, плућа, бронхије, серозне мембране, јетра, слезина, кожа, кости и други органи.

[1], [2], [3],

Шта узрокује саркоидозу плућа?

Верује се да се саркоидоза развија као резултат запаљенске реакције на фактор заштите животне средине код насљедно предиспонираних људи. Очекивани део вирусних, бактеријских и микобактеријских инфекција и неорганског (нпр алуминијум, цирконијум, талка) и органском (нпр, бор полен, глина супстанце) као окидач, али претпоставка још није доказана. Непознати антигени индукују ћелијске иммуне одговоре, карактерише акумулацијом Т лимфоцита и макрофага, ослобађање цитокина и хемокина и формирања гранулома. Понекад може детектовати породична историја или пораст у учесталости појединих заједница, сугерише генетску предиспозицију, одређени излагање или, мање вероватни да преносе од особе до особе.

Резултат запаљенског процеса је формирање нонцасеатинг гранулома - функција саркоидозу. Гранулом - грозд мононуклеарних ћелија и макрофага које су диференцирани у епитхелиоид и мултинуцлеатед џиновских ћелија окружених лимфоцити, плазма ћелије, мастоцита, фибробласти и колаген. Гранулом се обично налазе у плућа и лимфних чворова, али се може формирати у многим другим органима, укључујући и јетре, слезине, очију, синуса, коже, костију, зглобова, скелетним мишићима, бубрега, репродуктивних органа, срца, пљувачне жлезде и нервни систем. Гранулом у плућима се налазе дуж лимфних судова, најчешће у перибронцхиолар, субплеурал и перилобулиарних областима.

Симптоми саркоидозе плућа

Симптоми саркоидозе плућа зависе од локализације и ширине лезије и промене током времена, од спонтане ремисије до хроничне асимптоматске болести. Због тога је потребан редовни преглед за идентификацију нових симптома код различитих органа.

Системски симптоми саркоидозе

Систем	Учесталост повреде	Коментари
Плеуропулмонари (плућа, плеура)	> 90%	Гранулома се формирају у алвеоларној септи, бронхиоларним и бронхијалним зидовима, узрокују дифузно плућно укључивање; Плућене артерије и вене такође су укључене Често асимптоматски. Спонтано се решава код многих пацијената, али може проузроковати прогресивну дисфункцију плућа, што доводи до ограничења физичке активности, респираторне инсуфицијенције и смрти код неколико пацијената Доводи до развоја лимфоцитних ексудативних ефузија, обично билатералне
Лимфни	90%	Укључивање корена плућа или медијастина у већину пацијената се случајно налази током рендгенског рендгенског дела грудног коша. У другим случајевима, благе периферне или цервикалне лимфаденопатије
ГИ хепатични спленици остали	40-75%	Обично је асимптоматски; који се манифестује као умерено повећање функционалних тестова на јетру, смањење акумулације лека у ЦТ са контрастом Ретко води до клинички значајне холестазе, цирозе Нејасна је разлика између саркоидозе и грануломатозног хепатитиса, када саркоидоза оштети само јетру Обично се јавља асимптоматски, манифестујући бол у левом горњем квадранту стомака, тромбоцитопенија, неочекиван налаз на рендген или ЦТ Ретки извјештаји о грануломасу желуца, ретки интестинални захват; Месентерична лимфаденопатија може изазвати бол у стомаку
Тело вида	25%	Најчешће, увеитис са оштећењем вида, фотофобијом и лакримацијом. Може изазвати слепило, али чешће се решава спонтано Коњуктивитис, иридоциклитис, хориоретинитис, хронично запаљење сузне кесице, инфилтрација лакрималне жлезда, доводи у сувим очима, оптички неуритис, глаукома и катаракте и настану Укључујући орган вида чешће у афричке Американце и јапанске За рано откривање очне патологије, анкета се врши једном или два пута годишње
Мускулоскелетни	50-80%	Асимптоматска болест са повећањем / без повећања ензима код већине пацијената; Понекад неми или акутна миопатија са мишићном слабошћу Зглоб зглоб, колено, зглоб, зглоб колена - најчешћа локализација артритиса; може изазвати хронични артритис са деформитетима Јаккоуд-а или дактилитиса Лефренов синдром је тријада симптома, укључујући акутни полиартритис, нодосум еритема и лимфаденопатију корена плућа. Има разне карактеристике; чешће у скандинавским и ирским женама, често осетљиве на НСАИД и често самоповређене; ниска стопа релапса Остеолитичке или цистичне лезије; остеопенија
Дерматолошки	25%	Нодуларна еритема: црвени чврсти тегови на предњим површинама ногу; чешће међу Европљанима, Порториканима и Мексиканцима; обично траје 1-2 месеца; околне зглобове често са артритисом (Лефренов синдром); може бити добар прогностички знак Неспецифичне повреде коже; макуле и папуле, субкутани нодули и хипопигментација и хиперпигментација такође се често јављају Лумбални лупус: избочене пеге на носу, образе, усне и уши; чешће у афричким Американцима и Пуерто Рицансу; често повезана са фиброзо плућа; лош прогностички знак
Неуролошки	<10%	Неуропатија кранијалних живаца, нарочито седма (доводи до парализе образног нерва) и осам (губитак слуха) парова. Такође, често се јављају периферна неуропатија и неуропатија оптичког нерва. Сваки пар кранијалних живаца може бити погођен Укључивање централног нервног система, са нодалним лезијама или дифузном запаљеношћу медуларне мембране, типично је у мозгу и региону можданог стабла Хипоталамични инсипидус дијабетеса, полифагија и гојазност, терморегулаторни поремећаји и промене либида
Ренал	10%	Најчешћа је асимптоматска хиперкалциурија; интерстицијски нефритис; хронична бубрежна инсуфицијенција узрокована нефролитијазом и нефрокалцинозом захтева бубрежну трансплантацију (дијализу или трансплантацију) код неких пацијената
Срце	5%	Блокаде хапшења и аритмије су најчешћи и могу изазвати изненадну смрт; такође је могућа срчана инсуфицијенција због рестриктивне кардиомиопатије (примарне) или плућне артеријске хипертензије (секундарне) Прелазна дисфункција папиларних мишића и ријетко перикардитис Најчешће на јапанском језику, у коме је кардиомиопатија најчешћи узрок смрти од саркоидозе
Репродуктивно	Ретко	Постоје подаци о лезији ендометријума, јајника, епидидимиса и тестиса. Не утиче на плодност. Болест се може опустити током трудноће и поновити након порођаја
Орална шупљина	<5%	Најчешће је асимптоматско отицање паротидних жлезда; паротитис са ксеростомијом је такође могућ; може бити компонента кератокоњунктивитиса сува Хеерфордов синдром (који се назива и увеопаротидна грозница): увеитис, билатерални паротидни оток, парализа лица и хронична грозница Лупус пернио усна шупљина може оштетити тврдог неба и утицати на образе, језик и десни
Назальние синуси	<10%	Акутна и хронична грануломатозна упала мукозне мембране синуса изазивају симптоме који се не могу разликовати од једноставног алергијског и инфективног синуситиса. Биопсија потврђује дијагнозу. Често се јавља код пацијената са еритематозом лупуса
Ендокрине	Ретко	Инфилтрација хипоталамичке зоне и руба хипофизе могу изазвати панхипопитуитаризам; може изазвати инфилтрацију штитне жлезде без дисфункције; секундарни хипопаритиреоид због хиперкалцемије
Ментално	10%	Депресија се често развија. Сигурно је да ли је ово прва манифестација саркоидозе, чешће је реакција на дугачак ток болести и честе релапсе
Хематолошки	<5-30%	Лимфопенија; анемија хроничне болести; анемија услед грануломатозне инфилтрације коштане сржи, која понекад доводи до панцитопеније; секвестрација слезине која доводи до тромбоцитопеније; леукопенија

 
Очигледно, већина случајева је асимптоматска и стога остаје неадекватирана. Плућна болест се јавља код више од 90% одраслих пацијената са саркоидозом.

Фазе саркоидозе плућа

Сцена	Дефиниција	Учесталост спонтаних ремисија
0	Нормална радиографија на грудима	Уобичајена опуштеност; нема корелације са прогнозом
1	Билатерална лимфаденопатија корена, паратрахеалних и медститељских лимфних чворова без паренхималних инфилтрата	60-80%
2	Билатерална лимфаденопатија коренова / медијастина с интерстицијским инфилтратима (обично горња плућна поља)	50-65%
3	Дифузни интерстицијски инфилтрати без аденопатије корена	<30%
4	Дифузна фиброза, често повезана са фиброзно-формирајућим формацијама, вучењем бронхија, циклама вуче	0%

Симптоми саркоидозе плућа могу обухватити кратак удах, кашаљ, неугодност у грудима и пискање. Умор, слабост, слабост, анорексија, губитак тежине и благи пораст телесне температуре такође се често јављају; саркоидоза је чест узрок грознице непознатог порекла. Често једини знак је лимфаденопатија, лимфни чворови су увећани, али безболни. Системске манифестације узрокују различите симптоме саркоидозе, које варирају у зависности од расе, пола и старости. Често је вјероватно да ће негро људи утицати на очи, јетру, коштану срж, периферне лимфне чворове и кожу (али не и нодосум еритема). Код жена често се јавља нодосум еритема, а укључени су и нервни систем или очи. Код мушкараца и старијих пацијената, хиперкалцемија је чешћа. Код деце млађих од 4 године најчешће се јављају артритиси, осип и увеитис. У овој старосној групи, саркоидоза може бити збуњена са малољетним реуматоидним артритисом.

Класификација плућне саркоидозе

Најчешћа и приступачна класификација саркоидозе плућа је класификација К. Вурма.

Нажалост, у класификацији Вурн не одражавају се сви клинички аспекти саркоидозе. Нарочито, нема индикације могућности комбиновања плућних и екстрапулмоналних манифестација саркоидозе, активност патолошког процеса се не одражава. У том погледу, класификација АГ Кхоменко заслужује велику пажњу.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Класификација респираторне саркоидозе (К. Вурм, 1958)

• Изоловано повећање интраторакалних лимфних чворова (медијастинална лимфаденопатија)
• ИИ Комбинована лезија интраторакалних лимфних чворова и плућа
  • ИИ-А Јачање плућног узорка, његова деформација мрежице (прекомерни, омотачки узорак у базалним и доњим дијеловима плућа)
  • ИИ-Б Заједничка билатерална мала фокална сенка у плућима (милиарни тип)
  • ИИ-Б Конвенционалне билатералне сенке средњег опсега (пречника 3-5 мм) у плућима
  • ИИ-Д Заједничке билатералне, велике фокалне сенке (пречника 9 мм и веће) у плућима
• ИИИ Комбинација медијстиналне лимфаденопатије са израженом дисеминираном фиброзом и великим дренажним формацијама:
  • ИИИ-А у доњим дијеловима плућа
  • ИИИ-Б у горњем и средњем дијелу плућа

[11], [12], [13], [14], [15]

Дијагноза плућне саркоидозе

Најчешће се сумња на саркоидозу плућа када радиографија плућа случајно открива лимфаденопатију корена плућа. Ове промене су најчешћи радиолошки знаци болести, они су такође прогностички знаци спонтане ремисије код болесника са укључивањем плућа. Због тога, рентгенски снимци у грудима требали би бити први тест ако још није изведен код пацијената са сумњивом саркоидозом.

Због тога што је плућно учешће тако често, нормална радиографија плућа генерално искључује дијагнозу. У случајевима када је болест и даље сумњива, упркос нормалној радиографији на грудима, неопходно је направити ЦТ груди високе резолуције, која је осетљивија на откривање лимфаденопатије корена плућа и медијастина. Резултати ЦТ у каснијим стадијумима (ИИ-ИВ) укључују задебљање бронховаскуларних зглобова и бронхијалних зидова; тлачна промена интерлобуларних преграда; инфилтрација према врсти стакла; паренхималне нодуле, цисте или шупљине и / или вучу бронхија.

Када се саркоидоза предлаже на основу резултата студија визуелизације, дијагноза се потврђује откривањем гранулома који нису катализатори на биопсији и отклањању алтернативних узрока грануломатозне болести. За дијагнозу, потребно је одабрати право место за биопсију, искључити друге узроке грануломатозне болести и утврдити тежину и преваленцију болести како би проценили потребу за терапијом.

Биопсијске локације могу се идентификовати физичким прегледом и палпацијом: перипхералне лимфне чворове,
лезије коже и коњунктива су спремни за биопсију. Међутим, код пацијената са интраторакалном лимфаденопатијом, преферирана је бронхоскопска трансбронхијална биопсија, с обзиром да осетљивост достиже 90% када се изводи од стране искусног специјалисте. Видеотаракоскопија може обезбедити приступ плућном ткиву када је бронхоскопска трансбронхијална биопсија неинформативна. Понекад се медијастиноскопија изводи ако лимфаденопатија корена или медијастина постоји у одсуству плућног инфилтрата, нарочито ако лимфом захтева диференцијалну дијагнозу. Међутим, чак и код пацијената са лимфаденопатијом само у медијумстинуму, према рендгенском или ЦТ, трансбронхијалне биопсије су често дијагностичке. Отворена биопсија плућа је још један начин да се добије ткиво, али захтева опћу анестезију и тренутно се ретко ради. Клинички и радиографски налази могу бити довољно прецизни за дијагнозу у стадијуму И или ИИ, када биопсија није могућа.

Елиминација других дијагноза је обавезна, нарочито када су симптоми плућа саркоидоза и радиографски знаци минимални, с обзиром да грануломатозно запаљење може проузроковати мноштво других болести. Ткиво биопсије треба се посејати на гљивама и микобактеријама. Треба анализирати анамнезу опасних опасности (силикати, берилиј) и факторе окружења (сљунасто сено, живина и други антиген покретачи пнеумонитиса преосјетљивости); Испитани су инфективни антигени (туберкулоза, кокцидиоидомикоза, хистоплазмоза). Чим је могуће, узорке кожног туберкулина треба да се испоручују са контролом анергије.

Озбиљност болести се процењује функцијом плућа и пулсомиметријским подацима. Резултати тестова функције плућа су често нормални у раним фазама, али показују ограничење и смањени капацитет дифузије угљен моноксида (ДЛ ^) у напредним стадијумима болести. Такође, понекад постоји опструкција протока ваздуха, што може указати на учешће бронхијалне слузокоже. Пулсна оксиметрија је често нормална када се мери у мировању, али може показати десатурацију током вежбања са обимнијим укључивањем плућа. Анализа састава гаса артеријске крви у мировању и током вежбања је осетљивија од пулсне оксиметрије.

Препоручени скрининг тестови за откривање екстрапулмонарне болести укључују ЕКГ, офталмолошки преглед са прорезом и рутинским бубрежним и хепатичким тестовима. Ехокардиографија, сликање мозга, лумбална пункција, сликање костију или НМР и електромиографија могу бити корисни када симптоми указују на учешће срца, нервног система или реуматске болести. ЦТ абдоминалне шупљине са радиопака се обично не препоручује, али може открити знаке укључивања јетре или слезине у облику повећања величине органа и лезија повећаног интензитета.

Лабораторијски тестови играју додатну улогу у утврђивању дијагнозе и разјашњавању преваленције оштећења органа. Формулација крви, електролити (укључујући калцијум ), азот урее у крви, креатинин и функционалне хепатичне тестове обично пружају корисне информације у смислу откривања екстраторакалних лезија. Формула крви може открити анемију, еозинофилију или леукопенију. Калцијум у серуму може се повећати због производње аналога витамина Д активираним макрофагама. Узорак азота у крви, креатинин и функционални тестови јетре могу се повећати код бубрежне и хепатичне саркоидозе. Укупни протеин се може повећати због хипергаммаглобулинемије. Повећана ЕСР је неспецифична. Препоручује се проучавање калцијума у дневном урину како би се искључила хиперкалциурија, чак и код пацијената са нормалним нивоима серума. Повећана серумска концентрација ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ) такође указује на саркоидозу, али није специфична; концентрације могу бити смањене код пацијената који узимају АЦЕ инхибиторе или повећавају у различитим другим условима (нпр. Хипертироидизам, Гауцхерова болест, силикоза, микобактеријска инфекција, прекомерни пнеумонитис). Истраживање нивоа АЦЕ може бити корисно за контролу активности болести и реаговање на терапију код пацијената са потврђеном саркоидозом. Повећање нивоа АЦЕ у цереброспиналној течности може помоћи у дијагностици саркоидозе централног нервног система.

Остале додатне студије обухватају скенирање бронхоалвеоларне лаваге и галијума. Резултати студије бронхоалвеоларним знатно варирају, али лимпхоцитосис (лимфоцити> 10%) и / или однос ЦД4 + / ЦД8 + у течности лаважа су дијагностички више од 3.5 у одговарајућем клиничком контексту. Међутим, одсуство ових промена не искључује саркоидозу.

Скенирање са галијумом целог организма може дати корисне информације у одсуству потврде ткива. Симетрична повећана апсорпција у медијумстиналним и базалним лимфним чворовима (ламбда знак) и код лацрималних, паротидних и пљувачних жлезда (панда знак) посебно је карактеристична за саркоидозу. Негативни исход код пацијената који примају преднисолон није информативан.

[16], [17], [18],

Лечење плућне саркоидозе

Од плућна саркоидоза често реше спонтано, асимптоматски пацијенти и пацијенти са благим симптомима не захтевају лечење, иако би требало да се редовно тестирати на могућу оштећења. Посматрање ових пацијената може укључивати периодичне радиографије студије, пулмонарне тестове функције (укључујући диффусивити) и ектратхорациц лезије маркере (нпр стандардна студија бубрега и јетре). Без обзира на фазу болести, третман потребан пацијената са погоршањем симптома рестрикциони активност означена патолошки или погоршања плућне функције, алармантни промене на рендгенским зрацима (кавитација, фиброза груписани формација, симптоми плућне артериапнои хипертензије), утиче на срце, нервни систем и очи, бубрега или инсуфицијенција јетре или дисфигурирање лезија коже и зглобова.

Лечење саркоидозе плућа врши глукокортикоиди. Стандард протокол - преднисоне при дози од 0.3 до 1 мг / кг орално 1 пута дневно у зависности од симптома и озбиљност промјене. Режими наизменични пријем се такође користе (нпр 40-60 мг преднисоне орално нове сугки 1 пута дневно). Ретко долази до 40 мг дневно; али може да захтева веће дозе за лечење компликација код пацијената са очне болести, срца или неуролошким лезијама. Одговор на третман се обично посматра року од 2-4 недеље, па симптоми саркоидозе плућа, резултати радиографија плућа и плућна функција се може поново процењена након 4 и 12 недеља. Хронични, неумени случајеви могу реагирати спорије. Дозе су сведене на дози одржавања (нпр преднизон <10 мг дневно, ако је то могуће) након почетка одговор на лечење, третман траје најмање 12 месеци ако дође опоравак. Оптимално трајање терапије није познато. Превремено дозирање може довести до рецидива. Употреба лека постепено се зауставља ако је реакција одсутна или сумњива. Глукокортикоиди могу евентуално бити укинута у већини пацијената, али зато рецидив јавља у 50% случајева, не би требало да буде праћење прегледи, обично сваких 3-6 месеци. Третман пулмонарна саркоидоза са глукокортикоида треба да се настави у релапс симптома и знакова, укључујући диспнеја, бол у зглобовима, грозница, инсуфицијенције јетре, срчане аритмије, симптомима ЦНС, хиперкалцемије, очну болест, недостатак контроле од стране локалних агената и Дисфигуринг кожних лезија.

Подаци о употреби инхалираних глукокортикоида код плућне саркоидозе су двосмислени, али неке студије указују на то да овај начин примене може смањити кашаљ код пацијената са ендобронхијалним лезијама. Локални глукокортикоиди могу бити корисни у неким случајевима дерматолошких и очних лезија.

Око 10% пацијената захтевају терапију, отпорна на подношљиве дозе глукокортикоида и треба да доделите шест тест ток метотрексата, почевши са недељном оралног узимања од 2,5 мг праћено растом до 10-15 мг недељно, на којој је Леуцоците садржај крви одржава на > 3000 / μл. Прво, истовремено се додељују метотрексат и глукокортикоиди; Након 8 недеља, доза глукокортикоида може се смањити и, у многим случајевима, отказати. Међутим, максимални одговор на метотрексат може се десити након 6-12 месеци. У таквим случајевима, доза преднизолона треба смањити спорије. Серијски крв и ензими јетре тестове треба прво обавити сваких 1-2 недеље, а затим сваких 4-6 недеља, једанпут се постигне стабилна доза. Фолна киселина (1 мг орално једном дневно) се препоручује за пацијенте који узимају метотрексат.

Ефикасност других лекова је приказана у малом броју пацијената који су отпорни на глукокортикоиде или који имају нежељене догађаје. Ови лекови укључују азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорокин или хидроксихлорокин, талидомид, пентоксифилин и инфлексимаб.

Хидроксихлорокин 200 мг орално три пута дневно може бити ефикасни као стероида за лечење Дисфигуринг лезије на кожи ин саркоидоза и привлачење хиперкалциурија. Иако су имуносупресиви често ефикаснији у отпорним случајевима, рецидива се често јавља након прекида третмана.

Нема расположивих лекова који конзистентно спречавају фиброзу плућа.

Трансплантација плућа је опција за пацијенте са терминалном повредом плућа, иако се болест може поново појавити у трансплантираном органу.

Која је прогноза плућне саркоидозе?

Иако се често јавља спонтани опоравак, озбиљност и манифестације болести су изузетно променљива, а многи пацијенти захтевају поновљене курсеве глукокортикоида. Стога је редовно праћење да се идентификују релапси обавезни. Приближно 90% пацијената који доживљавају спонтани опоравак развијају се у првих 2 године након дијагнозе; мање од 10% ових пацијената има релапс после 2 године. Ови пацијенти који не развијају ремиссион у року од 2 године вероватно имају хроничну болест.
 
Саркоидоза плућа се сматра хроничним код 30% пацијената, а 10-20% болести има сталан курс. Саркоидоза је фатална за 1-5% пацијената. Плућна фиброза са респираторном инсуфицијенцијом је најчешћи узрок смрти широм свијета, након чега следи плућна хеморагија услед аспергилома. Међутим, у Јапану најчешћи узрок смрти је инфилтрацијска кардиомиопатија, која узрокује срчану инсуфицијенцију и срчане аритмије.

Прогноза је погорнија код пацијената са екстрапулмонарном саркоидозом и код оних из Негроидне трке. Опоравак се јавља у 89% и 76% Еуропеоидс пацијената црнаца без ектратхорациц болести и Еуропеоидс 70% и 46% пацијената црнаца са ектратхорациц манифестацијама. Присуство нодозума еритема и акутног артритиса је знак повољне прогнозе. Увеитис, лупус Перна, хронични хиперкалцемија, неуросаркоидоза, непхроцалциносис, болести миокарда и великих размера оштећење плућа - негативних прогностичких симптоми пулмонарна саркоидоза. Међутим, постојала је мала разлика у дугорочним исходима лечених и нездрављених пацијената, а након завршетка лечења се често јављају релапсе.