Саркоидоза плућа

Саркоидоза (Беније-Бек-Шауманова болест) је системска болест коју карактерише развој продуктивне упале са формирањем епителиоидних ћелијских гранулома без некрозе, што резултира ресорпцијом или фиброзом.

Саркоидоза се карактерише формирањем неказеозних гранулома у једном или више органа или ткива; етиологија је непозната. Плућа и лимфни систем су најчешће захваћени, али саркоидоза може захватити било који орган. Симптоми плућне саркоидозе крећу се од потпуног одсуства (ограничена болест) до диспнеје при напору и, ретко, респираторне или отказивања других органа (дисеминирана болест). Дијагноза се обично прво посумња када су захваћена плућа и потврђује се рендгеном грудног коша, биопсијом и искључивањем других узрока грануломатозне упале. Глукокортикоиди су терапија прве линије. Прогноза је веома добра за ограничену болест, али лоша за раширенију болест.

Саркоидоза првенствено погађа људе старости од 20 до 40 година, али се повремено јавља код деце и старијих особа. Широм света, преваленција је највећа код Афроамериканаца и северних Европљана, посебно Скандинаваца. Глобална преваленција саркоидозе у просеку износи 20 на 100.000 становника (са стопама које се крећу од 10 до 40 у различитим земљама). Манифестације болести значајно варирају у зависности од расне и етничке припадности, при чему Афроамериканци и Порториканци имају већу вероватноћу да имају екстраторакалне манифестације. Из непознатих разлога, плућна саркоидоза је нешто чешћа код жена.

Учесталост се повећава током зиме и раног пролећа.

Саркоидоза плућа је системска болест која погађа интраторакалне лимфне чворове, плућа, бронхије, серозне мембране, јетру, слезину, кожу, кости и друге органе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Шта узрокује плућну саркоидозу?

Сматра се да је саркоидоза резултат инфламаторног одговора на факторе животне средине код генетски осетљивих особа. Вирусне, бактеријске и микобактеријске инфекције и неорганске (нпр. алуминијум, цирконијум, талк) или органске (нпр. полен бора, глина) супстанце сугерисане су као окидачи, али то није доказано. Непознати антигени покрећу ћелијски имуни одговор који карактерише акумулација Т ћелија и макрофага, ослобађање цитокина и хемокина и формирање гранулома. Понекад породична историја или повећана инциденца у одређеним заједницама указују на генетску предиспозицију, одређене изложености или, мање вероватно, пренос са особе на особу.

Упални процес доводи до стварања неказеозних гранулома, карактеристичне особине саркоидозе. Грануломи су скупови мононуклеарних ћелија и макрофага који су се диференцирали у епителиоидне и вишеједарне џиновске ћелије окружене лимфоцитима, плазма ћелијама, мастоцитима, фибробластима и колагеном. Грануломи се најчешће јављају у плућима и лимфним чворовима, али се могу развити у многим другим органима, укључујући јетру, слезину, око, синусе, кожу, кости, зглобове, скелетне мишиће, бубреге, репродуктивне органе, срце, пљувачне жлезде и нервни систем. Грануломи у плућима се налазе дуж лимфних путева, најчешће у перибронхиоларним, субплеуралним и перилобуларним областима.

Симптоми плућне саркоидозе

Симптоми плућне саркоидозе зависе од локације и обима лезије и мењају се током времена, у распону од спонтане ремисије до хроничне асимптоматске болести. Стога су неопходни редовни прегледи како би се открили нови симптоми у различитим органима.

Системски симптоми саркоидозе

Систем	Учесталост пораза	Коментари
Плеуропулмонални (плућа, плеура)	> 90%	Грануломи се формирају у алвеоларним септама, бронхиоларним и бронхијалним зидовима, узрокујући дифузно захваћање плућа; плућне артерије и вене су такође захваћене Често асимптоматски. Спонтано се повлачи код многих пацијената, али може изазвати прогресивну плућну дисфункцију која доводи до ограничења активности, респираторне инсуфицијенције и смрти код неколико пацијената. Доводи до развоја лимфоцитних ексудативних излива, обично билатералних
Лимфни	90%	Захваћеност хилуса или медијастинума се открива случајно на рендгену грудног коша код већине пацијената. Други имају благу периферну или цервикалну лимфаденопатију.
Гастроинтестинални тракт Јетра Слезина Остало	40-75%	Обично асимптоматски; манифестује се као умерено повећање тестова функције јетре, смањена акумулација лека на ЦТ-у са контрастом Ретко доводи до клинички значајне холестазе, цирозе Разлика између саркоидозе и грануломатозног хепатитиса, где саркоидоза погађа само јетру, није јасна. Обично асимптоматски, манифестује се болом у горњем левом квадранту абдомена, тромбоцитопенијом, неочекиваним налазом на рендгенском снимку или ЦТ-у Ретки извештаји о гастричним грануломима, ретка захваћеност црева; мезентерична лимфаденопатија може изазвати бол у стомаку
Орган вида	25%	Најчешће увеитис са оштећењем вида, фотофобијом и лакримацијом. Може изазвати слепило, али најчешће се спонтано повлачи. Такође се јављају коњунктивитис, иридоциклитис, хориоретинитис, дакриоциститис, инфилтрација сузних жлезда која доводи до сувих очију, оптички неуритис, глауком и катаракта. Очна захваћеност је чешћа код Афроамериканаца и Јапанаца За рано откривање очних патологија, преглед се препоручује једном или два пута годишње.
Мускулоскелетни систем	50-80%	Асимптоматска болест са/без повишења ензима код већине пацијената; повремено тиха или акутна миопатија са мишићном слабошћу Зглоб, колено, зглоб и лакат су најчешћа места артритиса; може изазвати хронични артритис са Жакудовим деформитетима или дактилитисом. Лефгренов синдром - тријада симптома, укључујући акутни полиартритис, еритем нодозум и хиларну лимфаденопатију. Има варијабилне карактеристике; чешћи код скандинавских и ирских жена, често реагује на НСАИЛ и често се сам одвија; ниска стопа рецидива Остеолитичке или цистичне лезије; остеопенија
Дерматолошки	25%	Нодозни еритем: црвени, тврди, осетљиви чворићи на предњој страни ногу; чешћи код белаца, Порториканаца и Мексиканаца; обично се повлачи за 1-2 месеца; околни зглобови често артритични (Лофгренов синдром); може бити добар прогностички знак. Неспецифичне кожне лезије; макуле, макуле и папуле, поткожни нодули и хипопигментација и хиперпигментација су такође честе Лупус пернио: подигнуте мрље на носу, образима, уснама и ушима; чешћи код Афроамериканаца и Порториканаца; често повезан са плућном фиброзом; лош прогностички знак
Неуролошки	<10%	Неуропатија кранијалних нерава, посебно 7. (што узрокује парализу лица) и 8. (губитак слуха). Периферна неуропатија и оптичка неуропатија су такође честе. Може бити погођен било који пар кранијалних нерава. Захваћеност ЦНС-а, са нодуларним лезијама или дифузном менингеалном упалом, типично у малом мозгу и пределу можданог стабла Хипоталамички дијабетес инсипидус, полифагија и гојазност, поремећаји терморегулације и промене либида
Бубрежни	10%	Асимптоматска хиперкалциурија најчешћа; интерстицијални нефритис; хронична бубрежна инсуфицијенција узрокована нефролитијазом и нефрокалцинозом која захтева трансплантацију бубрега (дијализу или трансплантацију) код неких пацијената
Срдачан	5%	Блокови проводљивости и аритмије су најчешћи и могу изазвати изненадну смрт; срчана инсуфицијенција услед рестриктивне кардиомиопатије (примарна) или плућне артеријске хипертензије (секундарна) је такође могућа. Пролазна дисфункција папиларних мишића и ретко перикардитис Чешћи код Јапанаца, где је кардиомиопатија најчешћи узрок смрти од саркоидозе
Репродуктивно	Ретко	Постоје извештаји о оштећењу ендометријума, јајника, епидидимиса и тестиса. Не утиче на плодност. Болест се може повући током трудноће и поново јавити након порођаја.
Усна дупља	<5%	Асимптоматски оток паротидних жлезда је најчешћи; заушке са ксеростомијом су такође могуће; могу бити компонента сувог кератокоњунктивитиса Херефордов синдром (такође назван увеопаротидна грозница): увеитис, билатерални оток паротидних жлезда, парализа лица и хронична грозница Лупус пернио усне дупље може да унакаже тврдо непце и утиче на образе, језик и десни.
Назални синуси	<10%	Акутна и хронична грануломатозна упала слузокоже синуса производи симптоме који се не разликују од једноставног алергијског и инфективног синуситиса. Биопсија потврђује дијагнозу. Чешћа је код пацијената са лупус перниом.
Ендокрини	Ретко	Инфилтрација хипоталамичке зоне и хипофизне стабљике може изазвати панхипопитуитаризам; може изазвати инфилтрацију штитне жлезде без дисфункције; секундарни хипопаратиреоидизам услед хиперкалцемије
Ментално	10%	Депресија се често развија. Сумњиво је да ли је ово прва манифестација саркоидозе, чешће је то реакција на дуг ток болести и честе рецидиве.
Хематолошки	<5-30%	Лимфопенија; анемија хроничних болести; анемија услед грануломатозне инфилтрације коштане сржи, која понекад доводи до панцитопеније; секвестрација слезине која доводи до тромбоцитопеније; леукопенија

Већина случајева је вероватно асимптоматска и стога остаје недијагностикована. Захваћеност плућа се јавља код више од 90% одраслих пацијената са саркоидозом.

Фазе плућне саркоидозе

Позорница	Дефиниција	Стопа спонтане ремисије
0	Нормалан рендгенски снимак грудног коша	Ремисија је честа; нема корелације са прогнозом
1	Билатерална лимфаденопатија коренских, паратрахеалних и медијастиналних лимфних чворова без паренхиматозних инфилтрата	60-80%
2	Билатерална хиларна/медијастинална лимфаденопатија са интерстицијалним инфилтратима (обично горња плућна поља)	50-65%
3	Дифузни интерстицијални инфилтрати без коренске аденопатије	< 30%
4	Дифузна фиброза, често повезана са фиброзним конфлуентним формацијама, тракционом дилатацијом бронхија, тракционим цистама	0%

Симптоми плућне саркоидозе могу укључивати кратак дах, кашаљ, нелагодност у грудима и звиждање у грудима. Умор, малаксалост, слабост, анорексија, губитак тежине и благо повишена температура су такође чести; саркоидоза је чест узрок грознице непознатог порекла. Често је једини знак лимфаденопатија, што су увећани, али неосетљиви лимфни чворови. Системске манифестације узрокују разне симптоме саркоидозе, који варирају у зависности од расе, пола и старости. Црнци имају већу вероватноћу да имају захваћеност очију, јетре, коштане сржи, периферних лимфних чворова и коже (али не и еритема нодосум). Жене имају већу вероватноћу да имају еритема нодосум и да им је захваћен нервни систем или очи. Мушкарци и старији пацијенти имају већу вероватноћу да имају хиперкалцемију. Код деце млађе од 4 године, артритис, осип и увеитис су најчешће манифестације. У овој старосној групи, саркоидоза се може помешати са јувенилним реуматоидним артритисом.

Класификација плућне саркоидозе

Најчешћа и најприступачнија класификација плућне саркоидозе је класификација К. Вурма.

Нажалост, класификација К. Вурна не одражава све клиничке аспекте саркоидозе. Посебно, нема индикација о могућности комбиновања плућних и екстрапулмоналних манифестација саркоидозе, а активност патолошког процеса се не одражава. У том смислу, класификација А. Г. Хоменка заслужује велику пажњу.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Класификација респираторне саркоидозе (К. Вурм, 1958)

• Изоловано увећање интраторакалних лимфних чворова (медијастинална лимфаденопатија)
• II Комбинована лезија интраторакалних лимфних чворова и плућа
  • II-А Појачан плућни образац, његова мрежаста деформација (прекомерни, петљасти образац у корену и доњим деловима плућа)
  • II-Б Распрострањене билатералне мале фокалне сенке у плућима (милијарни тип)
  • II-Б Распрострањене билатералне средње жариштасте сенке (пречника 3-5 мм) у плућима
  • II-G Распрострањене билатералне велике фокалне сенке (пречника 9 мм или више) у плућима
• III Комбинација медијастиналне лимфаденопатије са израженом распрострањеном фиброзом и великим конфлуентним формацијама:
  • III-A у доњим деловима плућа
  • III-B у горњим и средњим деловима плућа

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Дијагноза плућне саркоидозе

На плућну саркоидозу се најчешће посумња када се хиларна лимфаденопатија случајно открије на рендгенском снимању грудног коша. Ове промене су најчешће радиографске карактеристике болести и такође су предиктор спонтане ремисије код пацијената са захваћеношћу плућа. Стога, рендгенски снимак грудног коша треба да буде први тест који се спроводи код пацијената за које се сумња да имају саркоидозу, ако већ није урађен.

Пошто је захваћеност плућа тако честа, нормалан рендгенски снимак грудног коша генерално искључује дијагнозу. У случајевима када се болест и даље сумња упркос нормалном рендгенском снимку грудног коша, треба урадити ЦТ скенирање грудног коша високе резолуције, које је осетљивије за откривање хиларне и медијастиналне лимфаденопатије. ЦТ налази у каснијим стадијумима (II–IV) укључују задебљање бронховаскуларних спојева и бронхијалних зидова; нодуларне промене интерлобуларних септа; инфилтрацију типа мат стакла; паренхимске нодуле, цисте или шупљине; и/или тракциону бронхијалну дилатацију.

Када студије снимања указују на саркоидозу, дијагноза се потврђује идентификацијом неказеозних гранулома на биопсији и искључивањем алтернативних узрока грануломатозне болести. Дијагноза захтева правилан избор места биопсије, искључивање других узрока грануломатозне болести и одређивање тежине и обима болести како би се проценила потреба за терапијом.

Места биопсије могу се идентификовати физичким прегледом и палпацијом; периферни лимфни чворови,
кожне лезије и коњунктива су лако доступни за биопсију. Међутим, код пацијената са интраторакалном лимфаденопатијом, бронхоскопска трансбронхијална биопсија је пожељнија јер се осетљивост приближава 90% када је изводи искусан оператер. Видео-асистирана торакоскопија може омогућити приступ плућном ткиву када бронхоскопска трансбронхијална биопсија није дијагностичка. Медијастиноскопија се понекад изводи ако постоји хиларна или медијастинална лимфаденопатија у одсуству плућног инфилтрата, посебно ако је лимфом диференцијална дијагноза. Међутим, чак и код пацијената са медијастиналном лимфаденопатијом само на рендгенском снимку или ЦТ-у, трансбронхијалне биопсије су често дијагностичке. Отворена биопсија плућа је још једна опција за добијање ткива, али захтева општу анестезију и сада се ретко изводи. Клинички и радиографски налази могу бити довољно тачни да се дијагностикује болест стадијума I или II када биопсија није могућа.

Искључивање других дијагноза је обавезно, посебно када су симптоми плућне саркоидозе и радиографски знаци минимални, јер грануломатозну упалу могу изазвати многе друге болести. Биопсијско ткиво треба узгајати на гљивице и микобактерије. Треба анализирати историју професионалних опасности (силикати, берилијум) и факторе околине (згњечено сено, птице и други антигенски окидачи хиперсензитивног пнеумонитиса); треба извршити тестове на инфективне антигене (туберкулоза, кокцидиоидомикоза, хистоплазмоза). Туберкулинске кожне тестове са анергијском контролом треба извршити што је пре могуће.

Тежина болести се процењује помоћу плућне функције и пулсне оксиметрије. Тестови плућне функције су често нормални у раним фазама, али показују ограничење и смањен дифузиони капацитет за угљен-моноксид (DL^) у узнапредовалој болести. Понекад се види и опструкција протока ваздуха, што може указивати на захваћеност бронхијалне слузокоже. Пулсна оксиметрија је често нормална када се мери у мировању, али може показати десатурацију при вежбању ако је захваћеност плућа већа. Анализа гасова артеријске крви у мировању и при вежбању је осетљивија од пулсне оксиметрије.

Препоручени скрининг тестови за екстрапулмоналне болести укључују ЕКГ, офталмолошки преглед прорезном лампом и рутинске тестове функције бубрега и јетре. Ехокардиографија, снимање мозга, лумбална пункција, скенирање костију или магнетна резонанца и електромиографија могу бити корисни када симптоми указују на срчано, нервно или реуматско захваћеност. ЦТ абдомена са радиоконтрастом се обично не препоручује, али може показати доказе о захваћености јетре или слезине, као што су увећани органи и хиперинтензивне лезије.

Лабораторијски тестови играју додатну улогу у утврђивању дијагнозе и обима захваћености органа. Крвна слика, електролити (укључујући калцијум ), уреа у крви, креатинин и тестови функције јетре обично су корисни у идентификацији екстраторакалних лезија. Крвна слика може открити анемију, еозинофилију или леукопенију. Серумски калцијум може бити повишен због производње аналога витамина Д од стране активираних макрофага. Уреа у крви, креатинин и тестови функције јетре могу бити повишени код саркоидозе бубрега и јетре. Укупни протеини могу бити повишени због хипергамаглобулинемије. Повишена седиментација еритроцита није специфична. Препоручује се24-часовно сакупљање калцијума у урину како би се искључила хиперкалциурија, чак и код пацијената са нормалним вредностима у серуму. Повишени нивои ангиотензин-конвертујућег ензима (АЦЕ) у серуму такође указују на саркоидозу, али нису специфични; нивои могу бити смањени код пацијената који узимају АЦЕ инхибиторе или повећани у разним другим стањима (нпр. хипертиреоза, Гошеова болест, силикоза, микобактеријска инфекција, хиперсензитивни пнеумонитис). АЦЕ тестирање може бити корисно у праћењу активности болести и одговора на терапију код пацијената са потврђеном саркоидозом. Повишени нивои АЦЕ у цереброспиналној течности могу помоћи у дијагнози саркоидозе ЦНС-а.

Друге додатне студије укључују бронхоалвеоларну лаважу и скенирање галијумом. Резултати бронхоалвеоларне лаваже знатно варирају, али лимфоцитоза (лимфоцити > 10%) и/или однос CD4+/CD8+ у течности за лаваж већи од 3,5 су дијагностички у одговарајућем клиничком контексту. Међутим, одсуство ових промена не искључује саркоидозу.

Скенирање целог тела галијумом може пружити корисне информације у одсуству потврде ткива. Симетрично повећано апсорпција у медијастиналним и хиларним лимфним чворовима (ламбда знак) и у сузним, паротидним и пљувачним жлездама (панда знак) је посебно карактеристично за саркоидозу. Негативан резултат код пацијената који примају преднизолон није информативан.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Лечење плућне саркоидозе

Пошто се плућна саркоидоза често спонтано повлачи, асимптоматским пацијентима и онима са благим симптомима није потребно лечење, иако их треба редовно пратити због погоршања болести. Праћење ових пацијената може укључивати периодичне радиографске прегледе, тестове плућне функције (укључујући дифузиони капацитет) и маркере екстраторакалне болести (нпр. рутинске тестове функције бубрега и јетре). Без обзира на стадијум болести, лечење је потребно пацијентима са погоршањем симптома, ограничењем активности, изразито абнормалном или погоршаном плућном функцијом, забрињавајућим променама на радиографији (кавитација, фиброза, груписане лезије, знаци плућне артеријске хипертензије), срчаним, неуролошким или очним захваћеношћу, бубрежном или хепатичном инсуфицијенцијом или унакаженим лезијама коже или зглобова.

Лечење плућне саркоидозе врши се глукокортикоидима. Стандардни протокол је преднизолон у дози од 0,3 до 1 мг/кг орално једном дневно, у зависности од симптома и тежине промена. Такође се користе наизменични режими дозирања (нпр. преднизолон 40 до 60 мг орално једном дневно или сваког другог дана). Ретко, доза прелази 40 мг дневно; међутим, веће дозе могу бити потребне за лечење компликација код пацијената са очним, срчаним или неуролошким захваћеношћу. Одговор на лечење се обично види у року од 2 до 4 недеље, тако да се симптоми плућне саркоидозе, рендгенски снимци грудног коша и тестови плућне функције могу поново проценити након 4 и 12 недеља. Хронични, тихи случајеви могу спорије реаговати. Дозе се постепено смањују на дозу одржавања (нпр. преднизолон < 10 мг сваког другог дана ако је могуће) након одговора, а лечење се наставља најмање 12 месеци ако дође до ремисије. Оптимално трајање лечења није познато. Прерано смањење дозе може довести до рецидива. Лек се постепено прекида ако је одговор одсутан или је двосмислен. Глукокортикоиди се могу на крају прекинути код већине пацијената, али пошто се рецидив јавља у 50% случајева, треба обавити контролне прегледе, обично свака 3 до 6 месеци. Лечење плућне саркоидозе глукокортикоидима треба наставити ако се симптоми и знаци понове, укључујући диспнеју, артралгију, грозницу, отказивање јетре, срчану аритмију, симптоме ЦНС-а, хиперкалцемију, захваћеност ока, неодговарање на локалне агенсе и деформишуће кожне лезије.

Подаци о употреби инхалационих глукокортикоида код плућне саркоидозе су помешани, али неке студије сугеришу да овај начин примене може смањити кашаљ код пацијената са ендобронхијалним захваћеношћу. Локални глукокортикоиди могу бити корисни у неким случајевима дерматолошких и очних захваћености.

Приближно 10% пацијената којима је потребна терапија су отпорни на толерисане дозе глукокортикоида и захтевају шестомесечно тестирање метотрексатом, почевши са 2,5 мг орално недељно, а затим повећавајући на 10-15 мг недељно, одржавајући број белих крвних зрнаца >3000/μl. Метотрексат и глукокортикоиди се у почетку дају истовремено; након 8 недеља, доза глукокортикоида се може смањити, а у многим случајевима и прекинути. Међутим, максимални одговор на метотрексат може се постићи за 6-12 месеци. У таквим случајевима, дозу преднизолона треба спорије смањивати. Серијске крвне слике и тестове ензима јетре треба вршити сваке 1-2 недеље у почетку, а затим сваке 4-6 недеља када се постигне стабилна доза. Фолна киселина (1 мг орално једном дневно) се препоручује пацијентима који узимају метотрексат.

Показало се да су други лекови ефикасни код малог броја пацијената који су отпорни на глукокортикоиде или који имају нежељене ефекте. Ови лекови укључују азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорокин или хидроксихлорокин, талидомид, пентоксифилин и инфликсимаб.

Хидроксихлорокин 200 мг орално 3 пута дневно може бити једнако ефикасан као глукокортикоиди у лечењу унакажених кожних лезија код саркоидозе и у лечењу хиперкалциурије. Иако су имуносупресори често ефикаснији у резистентним случајевима, рецидив се често јавља након прекида лечења.

Не постоје лекови који доследно спречавају плућну фиброзу.

Трансплантација плућа је опција за пацијенте са завршном фазом плућне болести, иако се болест може рецидивирати у трансплантираном органу.

Каква је прогноза за плућну саркоидозу?

Иако је спонтани опоравак чест, тежина и манифестације болести су изузетно варијабилне, и многим пацијентима су потребни поновљени курсеви глукокортикоида. Стога је редовно праћење рецидива неопходно. Приближно 90% пацијената који доживе спонтани опоравак то учини у прве 2 године од дијагнозе; мање од 10% ових пацијената има рецидив након 2 године. Пацијенти који не постигну ремисију у року од 2 године вероватно ће имати хроничну болест.

Плућна саркоидоза се сматра хроничном код 30% пацијената, а 10–20% има перзистентну болест. Саркоидоза је фатална код 1–5% пацијената. Плућна фиброза са респираторном инсуфицијенцијом је најчешћи узрок смрти широм света, а следи плућно крварење услед аспергилома. Међутим, у Јапану је најчешћи узрок смрти инфилтративна кардиомиопатија, која узрокује срчану инсуфицијенцију и срчане аритмије.

Прогноза је лошија за пацијенте са екстрапулмоналном саркоидозом и за црнце. Опоравак се јавља код 89% белаца и 76% црнаца без екстраторакалне болести и код 70% белаца и 46% црнаца са екстраторакалним манифестацијама. Присуство еритема нодозум и акутног артритиса су повољне прогностичке карактеристике. Увеитис, лупус пернио, хронична хиперкалцемија, неуросаркоидоза, нефрокалциноза, болест миокарда и екстензивно захваћеност плућа су неповољне прогностичке карактеристике плућне саркоидозе. Међутим, утврђена је мала разлика у дугорочном исходу између лечених и нелечених пацијената, а рецидив је чест након завршетка лечења.