Рак тестиса

Рак тестиса је најчешћи солидни рак код мушкараца старости 15-35 година.

Учесталост је 2,5 до 20 пута већа код пацијената са крипторхизмом, чак и када је неспуштени тестис хируршки спуштен. Рак се такође може развити у нормално спуштеном тестису. Узрок рака тестиса није познат.

Епидемиологија

Рак тестиса чини 0,5% свих малигнитета код мушкараца, најчешће се јавља између 15. и 44. године и водећи је узрок смрти међу малигнитетима у овој старосној групи.

Приближно 90-95% примарних тумора тестиса су тумори герминативних ћелија (несеминоми и семиноми), 5-10% су негерминоми (лејдигом, сертолиом, гонадобластом, итд.). Рак тестиса, као и крипторхизам, јавља се нешто чешће у десном тестису. Примарни тумори тестиса су билатерални у 1-2% случајева. Приближно 50% пацијената има историју уни- или билатералног крипторхизма. Примарни билатерални тумори могу се јавити и синхроно и метахроно, али, по правилу, припадају истом хистолошком типу. Од примарних тумора тестиса, најчешћи билатерални је семином, а од секундарних, лимфом.

Тренутно постоји стални пораст инциденце рака тестиса. Током протеклих 5 година, према светској статистици, повећала се у просеку за 30%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узроци рак тестиса

Фактори који на овај или онај начин доводе до атрофије тестиса ( крипторхизам, хемијски фактори, траума, идиопатска атрофија тестиса, као и разне заразне болести) такође могу изазвати рак тестиса. Мушкарци са хипотрофијом тестиса имају повећан ризик од развоја рака тестиса.

У нормално функционишућим ћелијама, протеин p53 се практично не детектује. Он је важан фактор који утиче на ћелијску пролиферацију и апоптозу. Код многих малигних неоплазми детектује се мутација гена p53. По правилу, детекција мутантног функционално неактивног p53 је показатељ лоше прогнозе и отпорности на лечење. Код тумора герминативних ћелија тестиса примећује се повећано формирање нормалног протеина p53, што може објаснити јединствену осетљивост ових тумора на хемо- и радиотерапију.

Већина карцинома тестиса настаје у примордијалним герминативним ћелијама. Тумори герминативних ћелија се класификују као семиноми (40%) или несеминоми (тумори који садрже било које несеминоматозне елементе). Несеминоми укључују тератоме, ембрионалне карциноме, туморе ендодермалног синуса (туморе жуманце) и хорикокарциноме. Хистолошке комбинације су честе; на пример, тератокарцином може укључивати тератом и ембрионални карцином. Функционални интерстицијални карциноми тестиса су ретки.

Чак и пацијенти са очигледно локализованим туморима могу имати окултне регионалне или висцералне метастазе. Ризик од метастаза је највећи код хориокарцинома, а најмањи код тератома.

Тумори који настају у епидидимису, епидидимису и семеној врпци су обично бенигни фиброми, фиброаденоми, аденоматозни тумори и липоми. Саркоми, најчешће рабдомиосаркоми, су ретки и чешће се јављају код деце.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фактори ризика

• Крипторхизам је главни фактор ризика за рак тестиса. Ако се тестис не спусти у скротум, ризик од болести се повећава за 5 пута у поређењу са општом популацијом. Ризик постаје значајно већи (више од 10 пута) код мушкараца са билатералним крипторхизмом. Крипторхизам је узрок 7-10% тумора тестиса, најчешће семинома. Међутим, у 5-10% случајева, тумор се јавља у нормално спуштеном тестису, на супротној страни.
• Токсикоза трудноће коју мајка пати због хиперсекреције естрогена или продужена употреба естрогена током трудноће повећава ризик од рака тестиса код синова.
• Вишак естрогена у животној средини због загађења пестицидима (диоксин, полихлоровани дифеноли, фитоестрогени) такође доводи до повећане инциденце рака тестиса.
• Генетски фактори ризика. Студија породичних случајева рака тестиса потврђује њихов значај у етиологији неоплазми. Са породичном историјом болести, ризик од развоја рака тестиса за очеве и синове пацијената је повећан за 2-4 пута, а за браћу пацијената - за 8-10 пута у поређењу са општом мушком популацијом. Такође се разматра могућност рецесивног наслеђивања рака тестиса.
• Клајнфелтеров синдром.
• Контакт са калајем.
• Неплодност.

[ 12 ]

Патогенеза

Фактори који на овај или онај начин доводе до атрофије тестиса (крипторхизам, хемијски фактори, траума, идиопатска атрофија тестиса, као и разне заразне болести) такође могу довести до развоја рака тестиса. Мушкарци са хипотрофијом тестиса имају повећан ризик од развоја рака тестиса.

У нормално функционишућим ћелијама, протеин p53 се практично не детектује. Он је важан фактор који утиче на ћелијску пролиферацију и апоптозу. Код многих малигних неоплазми детектује се мутација гена p53. По правилу, детекција мутантног функционално неактивног p53 је показатељ лоше прогнозе и отпорности на лечење. Код тумора герминативних ћелија тестиса примећује се повећано формирање нормалног протеина p53, што може објаснити јединствену осетљивост ових тумора на хемо- и радиотерапију.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Симптоми рак тестиса

Већина пацијената се јавља са скротумалном масом која је безболна или повремено благо болна. Код неколицине пацијената, крварење у масу може изазвати акутни локални бол. Многи сами открију рак тестиса, било самопрегледом или након мање трауме.

Симптоми рака тестиса састоје се од знакова изазваних примарним тумором и метастазама. Најранији симптоми рака тестиса су: увећање тестиса, осећај тежине у скротуму, опипљив тумор у одговарајућем делу скротума.

Око 10% пацијената тражи медицинску помоћ због акутног бола у тестису. Обично је узрокован крварењем или инфарктом тестиса. Бол се ретко јавља у почетним фазама болести и јавља се са значајним повећањем интратестикуларног притиска, урастањем скротума или семенске врпце, што одговара уобичајеним облицима болести.

Приближно 10% пацијената тражи медицинску помоћ са тегобама изазваним метастазама (најчешће је то бол у доњем делу леђа услед компресије коренова кичме метастазама у лумбалним лимфним чворовима). Опструкција одлива урина кроз уретере може довести до тегоба повезаних са развојем бубрежне инсуфицијенције. Поред тога, могу се јавити кашаљ и отежано дисање код метастаза у плућима, губитак апетита, мучнина и повраћање код метастаза у лимфним чворовима који се налазе иза дуоденума, бол у костима, тегобе повезане са цревном опструкцијом, као и оток ногу са компресијом доње шупље вене.

Ретко, први симптом тумора тестиса је хемоспермија. Код око 10% пацијената, болест је асимптоматска. У овом случају, тумор се обично случајно открива од стране самог пацијента, његовог сексуалног партнера или током прегледа због повреде тестиса.

Негерминогени тумори тестиса могу изазвати симптоме рака тестиса повезане са хормонским дисбалансом. У приближно сваком трећем случају ових неоплазми јавља се гинекомастија, узрокована производњом значајне количине хорионског хормона од стране туморског ткива.

Поред тога, код одраслих су могући смањен либидо, импотенција и феминизација због хиперестрогенизма, а код деце маскулинизација (макрогенитосомија, стидне длаке, промена гласа, хирзутизам, превремени развој скелетног и мишићног система, честе ерекције) због повећане производње андрогена од стране тумора.

Обрасци

Хистолошка класификација тумора тестиса

• Тумори герминативних ћелија (развијају се из семенског епитела).
  • Тумори исте хистолошке структуре:
    • семином;
    • сперматоцитни семином;
    • ембрионални рак;
    • тумор жуманчане кесе (ембрионални карцином инфантилног типа, тумор ендодермалног синуса):
    • полиембриом;
    • хориокарцином;
    • тератом (зрео, незрео, са малигном трансформацијом).
  • Тумори више од једног хистолошког типа:
    • тератокарцином (ембрионални рак и тератом);
    • хориокарцином;
    • друге комбинације.
• Стромални тумори полне врпце.
  • Добро диференцирани облици:
    • лејдигом;
    • сертолиом;
    • тумор гранулозних ћелија.
  • Мешовити облици.
  • Непотпуно диференцирани тумори
• Тумори и туморима сличне лезије које садрже заметне ћелије и ћелије строме полних врпци.
  • Гонадобластом.
  • Други.
• Разни тумори
  • Карциноид.
• Тумори лимфоидног и хематопоетског ткива.
• Секундарни тумори.
• Тумори ректалних тубула, мреже тестиса, епидидимиса, семенске врпце, капсуле, потпорних структура, рудиментарних формација.
  • Аденоматозни тумор.
  • Мезотелиом.
  • Аденом.
  • Рак.
  • Меланотични неуроектодермални тумор.
  • Бренеров тумор.
  • Тумори меког ткива:
    • ембрионални рабдомиосарком;
    • други.
• Некласификовани тумори.
• Лезије сличне туморима.
  • Епидермална (епидермоидна) циста.
  • Неспецифични орхитис.
  • Неспецифични грануломатозни орхитис.
  • Специфични орхитис.
  • Малакоплакија.
  • Фиброматозни периорхитис.
  • Гранулом сперматоцита.
  • Липогранулом.
  • Остаци надбубрежне жлезде.
• Други.

Најчешћи облици тумора тестиса

• Семином. Семином чини 35% тумора герминативних ћелија тестиса. Описане су три хистолошке варијанте, иако прогноза за туморе истог стадијума не зависи од хистолошке варијанте. Класични семином се открива у 85% свих случајева семинома. Најчешће се јавља у доби од 30-40 година. Код семинома, секреција хорионског гонадотропина се открива у 10-15% случајева. Анапластични семином је мање диференциран у поређењу са класичним семиномом и чини 5-10% семинома. Међутим, као што је већ напоменуто, прогноза за анапластични или класични семином истог стадијума је иста. Сперматоцитни семином се дијагностикује у 5-10% случајева. У више од 50% случајева, сперматоцитни семином се јавља у доби преко 50 година.
• Ембрионални рак тестиса чини скоро 20% тумора герминативних ћелија тестиса. Карактерише га изражен полиморфизам ћелија и нејасне границе између њих. Митозе и џиновске ћелије су честе. Могу бити распоређене у слојеве или формирати ацинарне, тубуларне или папиларне структуре. Могу се јавити опсежна подручја хеморагије и некрозе.
• Тератом. Тератоми чине 5% тумора герминативних ћелија тестиса. Може се јавити и код деце и код одраслих, и може бити зрео или незрео. Овај тумор се састоји од деривата два или три клицинa слоја. Макроскопски, има шупљине различитих величина испуњене желатинозним или мукозним садржајем. Зрели цистични тератоми (дермоидне цисте), типични за јајнике, изузетно су ретки у тестису.
• Хориокарцином тестиса. Хориокарцином је изузетно редак у свом чистом облику (мање од 1% случајева). Овај тумор је обично мали и налази се у дебљини тестиса. Крварење је често видљиво у центру тумора приликом пресека. Хориокарцином је агресиван тумор склон раној хематогеној метастази. Екстензивна дисеминација је могућа чак и код малог примарног тумора.
• Тумор жуманчане кесе се понекад назива ендодермални синусни тумор или ембрионални карцином незрелог типа. То је најчешћи тумор герминативних ћелија тестиса код деце. Код одраслих се обично налази у мешовитим туморима герминативних ћелија. Тумор лучи АФП.
• Полиебриом је још један изузетно редак тумор тестиса. Садржи ембриоидна тела која подсећају на двонедељни ембрион.
• Мешовити тумори герминативних ћелија чине 40% тумора герминативних ћелија тестиса. У већини случајева (25% тумора герминативних ћелија тестиса), они су комбинација тератома и ембрионалног рака (тератокарцинома). До 6% тумора герминативних ћелија тестиса су мешовити тумори који садрже елементе семинома. Ови тумори се третирају као несеминоматозни тумори.
• Интратубуларни тумори герминативних ћелија. У једној студији, код пацијената са унилатералним тумором герминативних ћелија тестиса, интратубуларни тумори герминативних ћелија (карцином in situ) пронађени су у другом тестису у 5% случајева. Ово је више него двоструко већа учесталост билатералних лезија код примарних тумора тестиса. Клинички ток интратубуларних тумора герминативних ћелија тестиса није проучаван. Неки пацијенти развијају инвазивне туморе герминативних ћелија.

Најважнија клиничка разлика је подела свих тумора тестиса герминативних ћелија на семиноме и несеминоме, што значајно утиче на избор приступа лечењу. Даља подела несеминомских тумора тестиса не игра главну улогу.

Класификација СЗО (1977), која је детаљно испитала различите хистолошке варијанте тумора герминативних ћелија тестиса, није узела у обзир јединство њиховог порекла и могућност даље диференцијације у друге морфолошке типове у процесу канцерогенезе.

Нова хистолошка класификација предложена 1992. године заснива се на идеји о јединственом пореклу свих тумора герминативних ћелија тестиса, од карцинома in situ. Предлаже се да се сви тумори герминативних ћелија, са изузетком спермацитома, називају гоноцитоми. Потоњи се деле на семиноме (класичне и анапластичне, које карактерише агресивнији ток), тератогене гоноцитоме и анапластичне туморе герминативних ћелија, који имају карактеристике и семинома и тератогеног гоноцитома.

Матична ћелија тератогеног гоноцитома је плурипотентна и способна да се диференцира у различите врсте тератома (зреле и незреле), епибластом (у старој класификацији - ембрионални рак) и екстраембрионалне елементе, који укључују тумор жуманчане кесе и хориокарцином.

[ 20 ], [ 21 ]

Међународна класификација групе тумора герминативних ћелија

[ 22 ], [ 23 ]

Несеминоматозни тумори герминативних ћелија

• Добра прогноза (ако су присутни сви знаци):
  • Ниво АФП у крвном серуму мањи од 1000 нг/мл;
  • ниво хуманог хорионског гонадотропина у серуму мањи од 5000 мИУ/мл;
  • активност ЛДХ у серуму мања од 675 У/л;
  • одсуство екстрагонадалног медијастиналног тумора;
  • одсуство метастаза у јетри, костима, мозгу.
• Умерена прогноза (ако су присутни сви знаци):
  • Ниво АФП у крвном серуму 1000-10 000 нг/мл;
  • ниво серумског хорионског гонадотропина 5000-50.000 mIU/ml;
  • Активност ЛДХ у крвном серуму 675-4500 У/л;
  • одсуство екстрагонадалног медијастиналног тумора;
  • одсуство метастаза у јетри, костима, мозгу.
• Лоша прогноза (ако је присутан барем један знак):
  • ниво АФП у серуму преко 10.000 нг/мл;
  • ниво бета-хуманог хорионског гонадотропина у серуму већи од 50.000 mIU/ml;
  • Активност ЛДХ у крвном серуму је већа од 4500 У/л;
  • присуство екстрагонадалног тумора медијастинума;
  • присуство метастаза у јетри, костима и мозгу.

Семиноми

• Добра прогноза: нема метастаза у јетри, костима или мозгу.
• Умерена прогноза: присуство метастаза у јетри, костима, мозгу.

Због појаве нових цитостатика и развоја нових режима полихемотерапије, стопе преживљавања код тумора тестиса су статистички значајно порасле. Петогодишње стопе преживљавања су се повећале са 78% у периоду 1974-1976. на 91% у периоду 1990-1995.

Дијагностика рак тестиса

Током прегледа често се утврђује асиметрија скротума. Понекад други тестис није видљив због наглог повећања другог захваћеног тумором. У случају ингвиналне ретенције, тумор тестиса изгледа као густа или сферна избочина у ингвиналном региону. По правилу, тумори се дефинишу као густе формације са глатком, неравном површином.

Код секундарне хидроцеле, тумор има меку еластичну конзистенцију када се палпира. Такође је потребно палпирати семенску врпцу; понекад је могуће утврдити прелаз тумора из тестиса у семенску врпцу. Најчешће су тумори тестиса безболни када се палпирају.

Лабораторијска дијагностика рака тестиса

Тренутно, три главна индикатора имају практичан значај у дијагнози тумора герминативних ћелија тестиса: АФП, бета-хЦГ и ЛДХ.

Одређивање нивоа туморских маркера нам омогућава да предвидимо хистолошку структуру тумора герминативних ћелија.

Групе тестикуларних неоплазми у зависности од концентрације маркера.

• Група тумора који не производе АФП и бета подјединицу хЦГ. То укључује семиноме, зреле тератоме и чисте ембрионалне карциноме. Ембрионалне ћелије рака могу садржати џиновске синцитиотрофобластне ћелије, које производе безначајне количине хЦГ.
• Група тумора који производе маркере. То укључује око 80% тумора герминативних ћелија (тумори жуманцене кесе који производе АФП, хориокарциноми који луче хЦГ, мешовити тумори који производе АФП и/или хЦГ).

С обзиром на значајне разлике у приступу лечењу семиномских и несеминоматозних тумора тестиса, одређивање нивоа АФП и хЦГ је од великог практичног значаја. Туморски маркери су често индикативнији од рутинског хистолошког прегледа тумора.

Повећање нивоа серумског АФП код пацијента са семиномом без метастаза у јетри треба сматрати знаком присуства елемената жуманчане кесе у тумору. Повећање концентрације хЦГ се детектује код 15% пацијената са семиномом због присуства несеминоматозних елемената у тумору или, много ређе, присуства џиновских синцитиотрофобластних ћелија.

Ако ниво хЦГ код семинома стадијума I-II не прелази 1,5 пута горњу границу норме, приступ лечењу не треба мењати. Међутим, ако се ниво хЦГ у серуму повећава са малим примарним тумором или са бројем џиновских синцитиотрофобластних ћелија у тумору који је неупоредив са његовим нивоом, болест треба проценити као тумор мешовите структуре и променити режим лечења.

Поред тога, повећање нивоа АФП и хЦГ у присуству непромењених тестиса омогућава сумњу на екстрагонадални тумор герминативних ћелија у раним фазама.

Одређивање концентрације туморских маркера у крвном серуму пре и 5-6 дана након уклањања примарног тумора омогућава разјашњење клинички утврђеног стадијума болести, што смањује стопу грешака за 35%.

Ниво туморских маркера се одређује код свих пацијената са туморима герминативних ћелија током лечења и посматрања у одређеним интервалима у зависности од обима болести. Након радикалног уклањања тумора, ниво маркера треба да се смањи на нормалне вредности у складу са њиховим полуживотом (АФП мање од 5 дана, хЦГ - 1-2 дана).

Ако концентрација АФП и хЦГ остане повишена, а полуживот маркера се повећава након уклањања примарног тумора, чак и у одсуству радиолошких података који указују на дисеминацију процеса, треба узети у обзир присуство удаљених метастаза и спровести одговарајући третман.

Повећање концентрације АФП и хЦГ може указивати на прогресију болести 1-6 месеци пре клиничке појаве рецидива и служи као основа за започињање лечења. Дијагностичка осетљивост АФП и хЦГ код рецидива тумора герминативних ћелија је 86% са специфичношћу од 100%.

Нормални нивои маркера не дозвољавају дефинитивно искључивање прогресије болести. Рекурентни тумор може стећи нова биолошка својства, на пример, постати маркер-негативан. Лажно негативни резултати проучавања концентрације туморских маркера у крвном серуму могу се добити код мале величине тумора или присуства зрелог тератома.

Ретко, лажно позитивни резултати у одређивању нивоа АФП и хЦГ су последица лизе туморских ћелија као одговор на интензивну хемотерапију. Повећање концентрације АФП, које није повезано са прогресијом болести, може бити последица и отказивања јетре.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Инструментална дијагностика рака тестиса

Да би се верификовала дијагноза „рака тестиса“ у сложеним дијагностичким случајевима, врши се аспирациона биопсија са цитолошким прегледом пункције, иако то носи ризик од имплантационих метастаза. Уколико постоји сумња у исправност утврђене дијагнозе, врши се експлораторна операција са хитним хистолошким прегледом.

Главне методе за дијагностиковање метастаза тумора тестиса укључују рендген грудног коша, ултразвук, ЦТ абдоминалне дупље, ретроперитонеалног простора и грудног коша.

Приликом планирања ретроперитонеалне лимфаденектомије код пацијената са великим резидуалним туморским масама које захватају главне крвне судове, спроводе се ангиографске студије (аортографија, доња једно- и двопројекциона кавографија).

Диференцијална дијагноза

Хидроцела може да компликује дијагнозу рака тестиса. Диафаноскопија и ултразвук помажу у разликовању хидроцеле од тумора.

Недавно су велике наде положене у ПЕТ, који омогућава висок степен поузданости у диференцирању одрживих тумора од склеротичних ткива.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Третман рак тестиса

Радикална ингвинална орхиектомија, камен темељац лечења, пружа важне хистопатолошке информације, посебно удео хистолошких типова и присуство интратуморалне васкуларне или лимфне инвазије. Неки пацијенти могу бити кандидати за штедећу (парцијалну) орхиектомију. Информације добијене током операције помажу у планирању даљег лечења и могу прецизно предвидети ризик од окултних метастаза у лимфним чворовима. Стога помаже у идентификацији пацијената са ниским ризиком и нормалним радиографским и серолошким налазима, посебно они са несеминомима, који могу бити кандидати за праћење честим серолошким маркерима, рендгеном грудног коша и ЦТ-ом.

Семиноми се рекурентно јављају код приближно 15% ових пацијената и обично се могу излечити радиотерапијом ако су мали или хемотерапијом ако су велики. Рекурентни случајеви који нису несеминоми се брзо лече хемотерапијом, иако одложена дисекција ретроперитонеалних лимфних чворова може бити одговарајући приступ за неке.

Стандардни третман за семином након унилатералне орхиектомије је радиотерапија, обично 20–40 Gy (веће дозе се користе за пацијенте са позитивним лимфним чворовима) у парааортним подручјима до дијафрагме, обично искључујући ипсилатерално илиоингвинално подручје. Понекад се зраче и медијастинум и лева супраклавикуларна област, у зависности од клиничког стадијума. За несеминоме, многи сматрају да је дисекција ретроперитонеалних лимфних чворова стандардни третман; за ране туморе, могућа је дисекција која штеди плексус. Алтернативе укључују посматрање за туморе стадијума I без фактора који предвиђају рецидив.

У време орхиектомије, до 30% пацијената са несеминомима има микроскопске метастазе у ретроперитонеалним лимфним чворовима. Ретроперитонеални лимфни чворови средње величине могу захтевати дисекцију ретроперитонеалних лимфних чворова и хемотерапију (нпр. блеомицин, етопозид, цисплатин), али оптималан редослед није утврђен.

Лапароскопска дисекција лимфних чворова је у фази истраживања. Најчешћи нежељени ефекат дисекције лимфних чворова је оштећена ејакулација. Ако је запремина тумора мала и могућа је штедљива дисекција, ејакулација се обично очува. Плодност је често оштећена, али није утврђен ризик за фетус код текућих трудноћа.

Козметичка тестикуларна протеза може се имплантирати током орхиектомије, али оне нису широко доступне због познатих проблема са силиконским имплантатима за дојке. Међутим, развијен је имплантат на бази физиолошког раствора.

Захваћеност лимфних чворова већа од 0,1 цм, метастазе у лимфним чворовима изнад дијафрагме или висцералне метастазе захтевају почетну комбиновану хемотерапију на бази платине, након чега следи хируршка интервенција за преостале лимфне чворове. Овај третман обично контролише раст тумора на дужи рок.

Лечење семиномских тумора у стадијуму I

Приближно 15-20% пацијената са семиномом стадијума I већ има метастазе, најчешће у ретроперитонеалном простору, које су узрок рецидива болести.

• Хируршко лечење рака тестиса. Ретроперитонеална лимфаденектомија није индикована за семином стадијума I због високог ризика (9,5%) ретроперитонеалне рецидива.
• Радиотерапија
  • Пошто ћелије семинома имају јединствену радиосензитивност, индикована је адјувантна радиотерапија парааортних зона до укупне дозе од 20 Gy, што омогућава смањење стопе рецидива на 1-2%.
  • Након радиотерапије, рецидив је могућ првенствено ван озраченог подручја (у супрадијафрагмалним лимфним чворовима или плућима). Адјувантна радиотерапија парааортних зона је стандардни третман за пацијенте са семиномом тестиса стадијума I, као и Т1-Т3 и незахваћеним лимфним чворовима. Учесталост рецидива у илијачним лимфним чворовима је 2% када се зраче само парааортне зоне. Адјувантна радиотерапија супрадијафрагмалне зоне лимфних чворова није индикована за семином стадијума I.
  • Умерене гастроинтестиналне компликације јављају се код 60% пацијената. Петогодишње преживљавање без рецидива је око 80%. У мултифакторској анализи прогнозе, најзначајнији фактори за рецидив су величина тумора већа од 4 цм и инвазија тестикуларних мембрана. Стопа рецидива је 15-20%. Најчешће се рецидив јавља у субдијафрагмалним лимфним чворовима. Код 70% пацијената са рецидивом може се применити само радиотерапија. Након радиотерапије, само 20% пацијената накнадно развија рецидив који захтева хемотерапију. Укупно преживљавање специфично за рак за семином стадијума I је 97-100%. Иако се 70% рецидива јавља у прве 2 године након орхиектомије, 7% пацијената је имало рецидив 6 година након дијагнозе.
• Хемотерапија
  • Нису пронађене значајне разлике између хемотерапије карбоплатином и радиотерапије у погледу стопе рецидива, времена до рецидива и преживљавања при средњем времену праћења од 3 године.
  • Стога је адјувантна хемотерапија карбоплатином алтернатива радиотерапији код семинома стадијума I у погледу преживљавања. Два циклуса карбоплатина могу смањити стопу рецидива.

Лечење семиномских тумора у стадијумима IIA и IIB

• Радиотерапија је стандардна опција лечења за семином стадијума IIA и IV (доза зрачења од 30 и 36 Gy, респективно). Зона зрачења, у поређењу са стандардном за стадијум I, обухвата ипсилатералну илијачну зону. За стадијум IIB, зона зрачења обухвата подручје метастатског лимфног чвора са безбедносном зоном од 1,0-1,5 цм. Ова техника омогућава постизање шестогодишњег преживљавања без рецидива од 95% и 89% за стадијуме IIA и IIB, респективно. Укупно преживљавање достиже 100%.
• Хемотерапија
  • У стадијуму IIB, хемотерапија се може применити према 3. курсу BEP или 4. курсу EB код пацијената са добром прогнозом као алтернатива радиотерапији ако је пацијент одбије.
  • Режими хемотерапије спасавања који садрже платину могу бити ефикасни код 50% пацијената који доживе рецидив или не реагују на хемотерапију прве линије.
  • Главни режими хемотерапије:
    • 4 циклуса PEI VIP режима, укључујући цисплатин, етопозид, ифосфамид.
    • 4 курса ВелП-а, укључујући винбластин, ифосфамид, цисплатин.

PEI режим сваке 3 недеље

Припрема	Доза	Дан	Трајање курса
Цисплатин	20 мг/ м2	1-5	21 дан
Етопозид	75-100 мг/ м²	1-5
Ифосфамид	1,2 г/ м²	1-5

VelP режим сваке 3 недеље

Припрема	Доза	Дан	Трајање курса
Винбластин	0,11 мг/кг	1-2	21 дан
Ифосфамид	1,2 г/ м²	1-5
Цисалатин	20 мг/ м2	1-5

Даље управљање

Пацијенти лечени хемотерапијом или радиотерапијом за семином тестиса стадијума I захтевају дугорочно праћење.

Динамичко посматрање семинома тестиса стадијума I након хемотерапије или радиотерапије

Поступак	Година
	1	2	3	4-5
Клинички преглед	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње
Рендген грудног коша	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње
Истраживање маркера	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње
ЦТ скенирање абдоминалне дупље	1 пут	1 пут	Према читањима	Према читањима
Ултразвук абдоминалне дупље	1 пут*	1 пут*	1 пут	Према читањима

* Могуће уместо абдоминалне ЦТ

Динамичко посматрање семинома тестиса стадијума I са тактиком пажљивог посматрања

Поступак	Година
	1	2	3	4-5	6-10
Клинички преглед	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
Рендген грудног коша	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
Истраживање маркера	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
ЦТ скенирање абдоминалне дупље	4 пута	4 пута	Према читањима	Према читањима	Према читањима
Ултразвук абдоминалне дупље		1 пут	1 пут	Према читањима	Према читањима

Динамичко посматрање семинома стадијума IIA-IIB након радиотерапије.

Поступак	Година
	1	2	3	4-5	6-10
Клинички преглед	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
Рендген грудног коша	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
Истраживање маркера	6 пута	4 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
ЦТ скенирање абдомена и карлице	Према читањима	Према читањима	Према читањима	Према читањима	Према читањима
ЦТ скенирање грудног коша	Према читањима	Према читањима	Према читањима	Према читањима	Према читањима

Лечење несеминоматозних тумора у стадијуму I

Код пацијената са несеминоматозним туморима тестиса стадијума I, субклиничке метастазе постоје у 30% случајева, а рецидиви се могу развити након орхиектомије.

Користећи низ прогностичких карактеристика, пацијенти се могу поделити према степену ризика од развоја метастаза. Главни индикатор рецидива код пацијената са стадијумом I је васкуларна инвазија туморским ћелијама у примарном тумору. Група ниског ризика обухвата пацијенте без васкуларне инвазије и раста тумора у вагиналну тунику тестиса. У групи пацијената са васкуларном инвазијом, са нивоом пролиферације већим од 70% и ћелијским саставом тумора већим од 50% ембрионалног карцинома у тумору, ризик од развоја метастатских лезија је 64% (група високог ризика).

• Хемотерапија
  • Ако је пажљиво динамичко посматрање код пацијената са ниским ризиком немогуће, индикована је ретроперитонеална лимфаденектомија која штеди живце или 2 курса хемотерапије према БЕП режиму (цисплатин, етопозид, блеомицин). Ако се током ретроперитонеалне лимфаденектомије открије метастатско захваћање лимфних чворова, пацијенту су индикована 2 курса адјувантне хемотерапије према БЕП режиму (цисплатин, етопозид, блеомицин).
  • Пацијентима са лошом прогнозом је индиковано активно лечење рака тестиса: 2 курса неоадјувантне хемотерапије према BEP режиму (цисплатин, етопозид, блеомицин)
• Хируршко лечење рака тестиса. Ако је хемотерапија немогућа или је пацијент одбија, индикована је ретроперитонеална лимфаденектомија која штеди живце или динамичко посматрање са хируршким лечењем рака тестиса у случају рецидива.

80% рецидива се открива током прве године посматрања, 12% током друге године и 6% током треће године. Учесталост рецидива се смањује на 1% током четврте и пете године, повремено се јављају и касније. Код једне трећине пацијената са рецидивом, ниво серолошких маркера је нормалан. 60% рецидива се јавља у ретроперитонеалном простору.

Лечење несеминоматозних тумора у стадијуму II

Индикована су три курса хемотерапије према БЕП режиму (цисплатин, етопозид, блеомицин).

Пацијенте са несеминоматозним туморима стадијума IIA и IIB и повишеним серолошким маркерима треба лечити од рака тестиса према прогностичким групама. Пацијентима у групама са умереном и добром прогнозом препоручује се да се подвргну 3 или 4 циклуса неоадјувантне хемотерапије према BEP режиму, након чега следи ресекција резидуалног тумора. Приближно 30% пацијената не успева да постигне потпуну регресију тумора током хемотерапије, па је код њих индикована ретроперитонеална лимфаденектомија.

Пацијентима који су одбили хемотерапију у првој фази је индицирана ретроперитонеална лимфаденектомија која штеди живце, након чега следе 2 курса адјувантне хемотерапије према БЕП режиму ако се открију метастатске лезије лимфних чворова.

• Хемотерапија. У првој фази, хемотерапија се примењује код пацијената у складу са прогностичким групама према IGCCCG класификацији, 3. или 4. курс према BEP шеми. Овај режим је ефикаснији у поређењу са PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин) код пацијената са раширеним облицима болести. Тродневна шема примене лека има сличну ефикасност, али је повезана са већом токсичношћу.

Шема VER сваке 3 недеље

Припрема	Доза	Дан	Трајање курса
Цисплатин	20 мг/ м2	1-5	21 дан
Етопозид	100 мг/ м2	1-5
Блеомицин	30 мг/ м2	1-8-15

Хемотерапија у зависности од прогнозе болести.

• Група са добром прогнозом. Стандардна терапија се сматра 3 курса према BEP шеми или 4 курса RE (ако је блеомицин контраиндикован). Лекови се користе сваког 22. дана без смањења дозе. Одлагање почетка следећег курса је могуће само у присуству грознице, броја неутрофила у крви мањег од 1000 у 1 мл, тромбоцита мањег од 100.000 у 1 мл првог дана одговарајућег курса. Фактор стимулације гранулоцитних колонија се не прописује у профилактичке сврхе. Међутим, у случају инфективних компликација током хемотерапије, препоручује се профилактичко прописивање фактора стимулације гранулоцитних колонија током наредних
• Група са умереном прогнозом. Стандардна терапија се сматра 4 курса према VER шеми.
• Група са лошом прогнозом. Четири курса хемотерапије су прописана према BEP шеми. Шема 4. курса PEI (цисплатин, етопозид, ифосфамид) има исту ефикасност, али значајно већу токсичност. Петогодишње преживљавање без рецидива је 45-50%. Побољшање резултата при прописивању лекова у високим дозама још није доказано.

Хируршко лечење рака тестиса

Код потпуне ремисије несеминоматозних тумора након хемотерапије, уклањање резидуалних тумора није индиковано. У присуству резидуалних маса већих од 1 цм у попречној величини код ЦТ прегледа и нормализације нивоа маркера, индиковано је хируршко лечење рака тестиса. На крају почетне хемотерапије, само 10% резидуалних маса садржи одрживе туморске ћелије, 50% - зреле тератоме и 40% - некротичне масе. Стога се уклањање резидуалних маса након почетне хемотерапије сматра обавезним за несеминоматозне туморе.

Након завршетка два курса хемотерапије, неопходна је поновљена процена откривених формација и нивоа серолошких маркера. Уколико је ниво маркера нормалан, а манифестације тумора се стабилизују или регресирају, хемотерапија се мора завршити (3. или 4. курс, у зависности од почетне фазе процеса). Уколико је ниво маркера нормализован, али метастазе напредују, потребно је уклонити резидуалне формације након прекида почетне хемотерапије. „Спасоносна“ хемотерапија је индикована само ако постоји доказано повећање нивоа маркера након завршетка два курса хемотерапије.

Завршна хемотерапија (2 курса лекова који садрже платину) је индикована након хируршког лечења рака тестиса ако се током планираног патоморфолошког прегледа открију одрживе туморске ћелије или зрели тератом.

„Спасоносна“ хемотерапија се спроводи у случају резистенције тумора на прву линију терапије или рецидива након „спасононосне“ операције (4 курса према PEI/VIP шеми).

Даље управљање

Одсуство васкуларне инвазије има негативну предиктивну вредност од приближно 80%, што омогућава пажљиво праћење пацијената у стадијуму I.

Пацијентима који су одбили хемотерапију у првој фази, након ретроперитонеалне лимфаденектомије која штеди живце са накнадним 2 курса адјувантне хемотерапије према БЕП режиму, ако се открију метастатске лезије лимфних чворова, индиковано је динамичко посматрање.

Динамичко посматрање несеминоматозних тумора тестиса стадијума I након ретроперитонеалне лимфаденектомије или адјувантне хемотерапије

Поступак	Година
	1	2	3-5	6-10
Клинички преглед	6 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
Рендген грудног коша	6 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
Истраживање маркера	6 пута	3 пута	2 пута годишње	Једном годишње
ЦТ скенирање абдоминалне дупље	2 пута	1 пут	Према читањима	Према читањима
Ултразвук абдоминалне дупље*	2 пута	2 пута	2 пута годишње	Једном годишње

* Могуће уместо абдоминалне ЦТ.

Динамичко посматрање несеминоматозних тумора стадијума IIA-IIB након ретроперитонеалне лимфаденектомије или хемотерапије

Поступак	Година
	1	2	3-5	6-10
Клинички преглед	1 пут у 2 месеца	4 пута	2 пута годишње	Једном годишње
Рендген грудног коша	1 пут у 2 месеца	4 пута	2 пута годишње	Једном годишње
Истраживање маркера	1 пут у 2 месеца	4 пута	2 пута годишње	Једном годишње
ЦТ скенирање абдоминалне дупље	2 пута	2 пута	Према читањима	Према читањима
Ултразвук абдоминалне дупље*	2 пута	2 пута	Према читањима	Према читањима

*- Могуће уместо ЦТ скенирања абдоминалне дупље.

Прогноза

Рак тестиса има варијабилну прогнозу, која зависи од хистолошке структуре и обима тумора. Петогодишња стопа преживљавања је већа од 95% код пацијената са семиномом или несеминомом локализованим у тестису, или са несеминомом и малим метастазама у ретроперитонеалном простору. Петогодишња стопа преживљавања код пацијената са екстензивним ретроперитонеалним метастазама, са плућним или другим висцералним метастазама креће се од 48% (за неке несеминоме) до више од 80%, у зависности од површине, запремине и хистолошке структуре метастаза. Међутим, чак и пацијенти са узнапредовалом болешћу могу се излечити ако потраже лечење.

За прогнозу и стандардизацију приступа лечењу постоји неколико класификација према степену распрострањености болести (Европска организација за истраживање и лечење рака бешике итд.).

Године 1995, предложена је нова класификација Међународне групе за туморе герминативних ћелија, којом су дисеминовани тумори герминативних ћелија тестиса подељени у прогностичке групе, које признаје већина главних центара који лече дисеминоване туморе тестиса. У класификацији IGCCCG, концентрација туморских маркера у крвном серуму се користи као прогностички фактор за туморе герминативних ћелија тестиса.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]