Клајнфелтеров синдром

Клајнефелтеров синдром, 47,XXY је клинички пример поремећаја полних хромозома.

Клајнфелтерова болест се карактерише присуством најмање једног вишка X хромозома код дечака, што доводи до поремећеног пубертета код њих. Клинички ју је први пут описао Клајнфелтер 1942. године. Популациона учесталост је 1:1000 мушкараца. Клајнфелтеров синдром се јавља код приближно 1/800 живорођених дечака. Дете добија вишак X хромозома од мајке у 60% случајева.

[ 1 ]

Шта узрокује Клајнфелтерову болест?

У већини случајева, абнормална дивергенција полних хромозома се јавља у гаметима родитеља. Такође се јављају мозаичне варијанте, на пример 47, XXY/46, XY.

Клајнфелтеров синдром је узрокован хромозомском абнормалношћу, најчешће представљеном као 47XXY. Мозаични облици, 46XY/47XXY, су много ређи. Следећи облици су описани као казуистичке варијанте кариотипа: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Такође постоји запажање пацијента са кариотипом 47XXYY46XX/45XO. Узрок ових хромозомских абнормалности, додатни X хромозом у мушком кариотипу, може бити нераздвајање X хромозома током прве или друге мејотске деобе или оштећена митотска дивергенција хромозома током развоја зигота (мозаичне варијанте). Анализа ДНК је показала да је 53% пацијената са Клајнфелтеровим синдромом имало додатни хромозом очевог порекла, што је била последица нераздвајања током прве мејотске деобе. 43% пацијената је имало додатни хромозом мајчиног порекла као резултат патологије прве и друге мејотске деобе. Изгледа да нема разлика у фенотипу код пацијената са додатним мајчиним или очевим X хромозомом. Учесталост рађања дечака са Клинефелтеровим синдромом расте са повећањем старости мајке. Није пронађена таква зависност од старости очева. Присуство додатног X хромозома у мушком кариотипу не утиче на диференцијацију тестиса и формирање мушких гениталија. Међутим, витална активност герминативних ћелија је оштећена, сперматогенеза је одсутна. Разлог за то је активност додатног X хромозома у герминативним ћелијама које нормално имају хаплоидан скуп хромозома. Показано је да се у герминативним ћелијама јајника фетуса код девојчица реактивација другог X хромозома дешава пре уласка у мејозу (нормално је активиран само један). Код дечака са XXY кариотипом, премејотички процес реактивације другог X хромозома је такође очуван, али је процес дивергенције поремећен, и герминативна ћелија може садржати два активна X хромозома, што доводи до њене смрти већ у првим данима након реактивације X хромозома. Код одраслих мушкараца са Клинефелтеровим синдромом, приликом анализе сперматозоида, појединачне очуване клице су имале само нормалан хаплоидни сет хромозома.

Патогенеза Клајнфелтеровог синдрома

Присуство вишка X хромозома доводи до аплазије тестикуларног епитела, који потом постаје хијалинизован. То доводи до азооспермије и неплодности код одраслих пацијената.

[ 2 ]

Симптоми Клајнфелтеровог синдрома

При рођењу, Клајнефелтеров синдром се клинички не манифестује. Описано је много клиничких варијанти, које се тичу и аномалија сексуалног статуса и соматских поремећаја код Клајнефелтеровог синдрома. Није утврђен општи образац утицаја кариотипа на фенотип, али пацијенти са мозаичним кариотипом са нормалним мушким клоном 47XXY/46XY имају мање тешке поремећаје.

Први изразити фенотипски знаци болести јављају се у пре- и пубертетском периоду онтогенезе. Пре пубертета, дечаци могу имати крипторхизам (обично билатерални) и мали пенис. 50% дечака има умерену менталну ретардацију, праћену поремећајима у понашању и тешкоћама у контакту са вршњацима. Дечаци обично имају дужину тела изнад просека за свој узраст. Карактеристични су релативно дуги удови и прекомерно наслагивање масти женског типа (евнухоидни тип тела).

Секундарне полне карактеристике се јављају касно. Најкарактеристичнији симптом Клајнфелтеровог синдрома је хипоплазија тестиса и пениса (хипогонадизам и хипогенитализам). Гинекомастија се открива код 50% пацијената током пубертета. Постоји благи пад интелигенције, што утиче на школски успех. Одрасли пацијенти су склони алкохолизму, зависности од дрога, хомосексуалности и антисоцијалном понашању, посебно под стресом.

Пубертет обично почиње у нормалном узрасту, али је длака на лицу често ретка. Ова деца су предиспонирана за тешкоће у учењу, а многа имају смањену вербалну интелигенцију, оштећену слушну перцепцију и обраду информација, као и оштећене вештине читања. Клиничка варијабилност је значајна, при чему многи дечаци и мушкарци са кариотипом 47,XXY имају нормалан изглед и нормалну интелигенцију.

У пубертету се секундарни раст длака јавља у уобичајено време, а примећује се и увећање пениса. Међутим, запремина тестиса се повећава само незнатно, обично не прелази 8 мл; тестиси имају густу конзистенцију. Пубертална гинекомастија, често прилично рано, открива се код 40-50% дечака. Ови пацијенти касније имају повећан ризик од развоја карцинома дојке. Сазревање костију обично одговара узрасту у време почетка пубертета, али каснија диференцијација скелетних костију је одложена због недовољног лучења тестостерона. Линеарни раст удова наставља се до 18-20 година, што доводи до формирања еунухоидних телесних пропорција; коначна висина пацијената је обично већа од висине њихових родитеља. Постпубертална инволуција тестиса доводи до хипогонадизма и губитка плодности. Хистолошки преглед открива хијалинозу семиниферних тубула и одсуство сперматогенезе. Број Лајдигових ћелија може бити нормалан, али оне подлежу атрофији са годинама.

Поред симптома поремећаја сексуалног развоја, пацијенти са Клинефелтеровим синдромом могу имати низ конгениталних аномалија коштаног ткива: клинодактилију, деформацију грудне кости, кубитус валгус, кокса валга, хипертелоризам, микрогнатију, „готско“ непце итд. Болест је често праћена конгениталним кардиоваскуларним дефектима. Малигне неоплазме се често откривају код пацијената, посебно постоје информације о високој учесталости тумора герминативних ћелија.

Мозаицизам се јавља у 15% случајева. Ови мушкарци могу имати децу. Неки мушкарци могу имати 3, 4 или чак 5 X хромозома заједно са једним Y хромозомом. Како се број X хромозома повећава, повећава се и тежина менталне ретардације и развојних дефеката.

[ 3 ], [ 4 ]

Класификација Клајнфелтеровог синдрома

Дијагноза указује на цитогенетску варијанту синдрома.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Дијагноза Клајнфелтеровог синдрома

Клајнефелтеров синдром се често открива током процене неплодности (вероватно су сви мушкарци са 47,XXY генотипом стерилни). Развој тестиса варира од хијалинизованих, нефункционалних тубуларних структура до извесне производње сперматозоида; често се примећује повећано излучивање фоликулостимулирајућег хормона урином.

Уколико постоје фенотипски знаци Клајнфелтеровог синдрома, одређује се полни хроматин. Уколико је тест позитиван, индиковано је кариотипизовање. У већини случајева, детектује се кариотип 47, XXY или његова мозаична варијанта. Међутим, срећу се и друге цитогенетске варијанте синдрома, на пример, 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Карактеристике гонадотропних и гонадних функција

У препубертетском узрасту, нивои ЛХ, ФСХ и Т код дечака са Клинефелтеровим синдромом су обично нормални. До почетка пубертета, ниво ФСХ се повећава и до 14-15 година већ значајно прелази норму. Ниво тестостерона до пубертета обично расте, али његова концентрација не достиже норму. Ниво ЛХ током пубертета је нормалан, али касније, како се ниво тестостерона смањује, концентрација ЛХ се повећава. Реакција ЛХ и ФСХ на увођење ГнРХ је обично хиперергичне природе већ у раним фазама пубертета.

Процес формирања андрогеног дефицита, који је секундаран примарном оштећењу герминативног епитела тестиса, тренутно није у потпуности схваћен. Рана смрт сперматогеног епитела доводи до дефицита Сертолијевих ћелија које луче инхибин, природни регулатор секреције ФСХ код мушкараца. Као резултат тога, ниво ФСХ код пацијената је повишен од раног пубертета. Међутим, производња тестостерона и секреција ЛХ нису поремећене у првим годинама пубертета и након пубертета, тек касније долази до смањења секреције тестостерона и повећања секреције ЛХ - развоја хипергонадотропног хипогонадизма. Очигледно је да герминативни епител и Сертолијеве ћелије имају одређени трофички ефекат на интерстицијалне Лајдигове ћелије, а одсуство њиховог трофичког ефекта онемогућава нормалну секрецију тестостерона.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Диференцијална дијагноза Клајнфелтеровог синдрома

У случајевима где постоје знаци Клајнефелтеровог синдрома са нормалним кариотипом (46, XY), морају се искључити други облици хипогонадизма.

[ 23 ], [ 24 ]

Како се лечи Клајнфелтерова болест?

Током пубертета се примењују курсеви андрогена, што подстиче формирање секундарних сексуалних карактеристика, али неплодност се не лечи.

Код адолесцената са Клајнефелтеровим синдромом, упркос делимичном андрогеном дефициту, терапију тестостеронским естрима према стандардној шеми треба прописати од 13-14 година. Андрогени препарати значајно побољшавају адаптацију и интелигенцију адолесцената, спречавају развој еунухоидизма. Дугорочно посматрање адолесцената са Клајнефелтеровим синдромом показало је да рана терапија тестостеронским препаратима значајно повећава интелигенцију одраслих пацијената, њихову радну способност и социјалну адаптацију.

[ 25 ]

Процена ефикасности лечења

Критеријум за ефикасност лечења је развој секундарних полних карактеристика.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Компликације и нежељени ефекти лечења

Уношење тестостеронских естара може изазвати задржавање течности и узнемиреност у првим данима након ињекције.

Амбулантно праћење спроводи ендокринолог.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Каква је прогноза за Клинефелтеров синдром?

Клајнефелтеров синдром има другачију прогнозу и зависи од облика болести, комбинованих хормонских и соматских поремећаја. Заменска терапија полним хормонима је доживотна.