Протеинурија

Протеинурија је излучивање протеина урином које прелази нормалне вредности (30-50 мг/дан), обично знак оштећења бубрега.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Узроци протеинурија

У присуству изражене леукоцитурије и посебно хематурије, позитивна квалитативна реакција на протеине у урину је последица разградње ћелијских елемената током дужег стајања урина; у овој ситуацији, протеинурија која прелази 0,3 г/дан се сматра патолошком.

Тестови протеина преципитације дају лажно позитивне резултате у присуству контрастних средстава која садрже јод, великих количина антибиотика (пеницилина или цефалоспорина) и метаболита сулфонамида у урину.

У раним фазама развоја већине нефропатија, нискомолекуларни протеини плазме (албумин, церулоплазмин, трансферин итд.) претежно продиру у урин. Међутим, могуће је детектовати високомолекуларне протеине (алфа2-макроглобулин, γ-глобулин), који су типичнији за тешко оштећење бубрега са „великом“ протеинуријом.

Селективна протеинурија обухвата протеине са ниском молекулском тежином, не већом од 65.000 kDa, углавном албумин. Неселективна протеинурија карактерише се повећањем клиренса протеина средње и високе молекулске тежине: у саставу протеина урина преовлађују _α2 -макроглобулин, бета-липопротеини и γ-глобулин. Поред протеина плазме, у урину се одређују и протеини бубрежног порекла - Там-Хорсфалов уропротеин, који лучи епител извијугавих тубула.

Гломеруларна протеинурија је узрокована повећаном филтрацијом протеина плазме кроз гломеруларне капиларе. То зависи од структурног и функционалног стања зида гломеруларних капилара, својстава молекула протеина, притиска и брзине протока крви, који одређују SCF. Гломеруларна протеинурија је обавезан знак већине болести бубрега.

Зид гломеруларних капилара састоји се од ендотелних ћелија (са заобљеним отворима између њих), трослојне базалне мембране - хидратисаног гела, и епителних ћелија (подоцита) са плексусом педункулираних наставка. Због своје сложене структуре, гломеруларни капиларни зид може да „просеја“ молекуле плазме из капилара у простор гломеруларне капсуле, а ова функција „молекуларног сита“ у великој мери зависи од притиска и брзине протока крви у капиларима.

У патолошким условима, величина „пора“ се повећава, наслаге имуних комплекса изазивају локалне промене у капиларном зиду, повећавајући његову пропустљивост за макромолекуле. Поред величине гломеруларних „пора“, важни су и електростатички фактори. Гломеруларна базална мембрана је негативно наелектрисана; педункулирани наставци подоцита такође носе негативно наелектрисање. У нормалним условима, негативно наелектрисање гломеруларног филтера одбија ањоне - негативно наелектрисане молекуле (укључујући молекуле албумина). Промена наелектрисања поспешује филтрацију албумина. Претпоставља се да је фузија педункулираних наставака морфолошки еквивалент промене наелектрисања.

Тубуларна протеинурија је узрокована немогућношћу проксималних тубула да реапсорбују нискомолекуларне протеине плазме филтриране у нормалним гломерулима. Протеинурија ретко прелази 2 г/дан, излучени протеини су представљени албумином, као и фракцијама са још мањом молекулском тежином (лизозим, бета ₂ -микроглобулин, рибонуклеаза, слободни лаки ланци имуноглобулина), који су одсутни код здравих особа и код гломеруларне протеинурије због 100% реапсорпције од стране епитела извијених тубула. Карактеристична карактеристика тубуларне протеинурије је превласт бета _2- микроглобулина над албумином, као и одсуство високомолекуларних протеина. Тубуларна протеинурија се примећује у случајевима оштећења бубрежних тубула и интерстицијума: тубулоинтерстицијални нефритис, пијелонефритис, калијум-пенични бубрег, акутна тубуларна некроза, хронично одбацивање бубрежног трансплантата. Тубуларна протеинурија је такође карактеристична за многе конгениталне и стечене тубулопатије, посебно за Фанконијев синдром.

„Преливање“ протеинуријом развија се са повећањем концентрације нискомолекуларних протеина (лаки ланци имуноглобулина, хемоглобин, миоглобин) у крвној плазми. У овом случају, ови протеини се филтрирају непромењеним гломерулима у количинама које превазилазе способност тубула да се реапсорбују. Ово је механизам протеинурије код мултиплог мијелома (Бенс-Џонсова протеинурија) и других дискразија плазма ћелија, као и миоглобинурије.

Разликује се такозвана функционална протеинурија. Механизми развоја и клинички значај већине њених варијанти нису познати.

• Ортостатска протеинурија се јавља током дужег стајања или ходања („proteinuria en marche“) и брзо нестаје у хоризонталном положају. Количина излучених протеина урином не прелази 1 г/дан. Ортостатска протеинурија је гломеруларна и неселективна и, према дугорочним проспективним студијама, увек је бенигна. Када је изолована, нема других знакова оштећења бубрега (промене у уринарном седименту, повишен крвни притисак). Најчешће се примећује у адолесценцији (13-20 година), а код половине људи нестаје 5-10 година након појаве. Карактеристично је да нема протеина у тестовима урина рађеним непосредно након што је пацијент био у хоризонталном положају (укључујући и ујутру пре устајања из кревета).
• Протеинурија напетости, која се налази након интензивног физичког напора код најмање 20% здравих особа, укључујући спортисте, очигледно је такође бенигна. Према механизму настанка, сматра се тубуларном, узрокованом прерасподелом интрареналног протока крви и релативном исхемијом проксималних тубула.
• У случају грознице са телесном температуром од 39-41 °C, посебно код деце и старијих и сенилних особа, открива се такозвана фебрилна протеинурија. Она је гломеруларна, механизми њеног развоја нису познати. Појава протеинурије код пацијента са грозницом понекад указује на додатак оштећења бубрега; то се доказује истовремено насталим променама у уринарном седименту (леукоцитурија, хематурија), великим, посебно нефротским вредностима излучивања протеина урином, као и артеријском хипертензијом.

Протеинурија већа од 3 г/дан је кључни знак нефротског синдрома.

Протеинурија и прогресија хроничне нефропатије

Значај протеинурије као маркера прогресије оштећења бубрега у великој мери је одређен механизмима токсичног дејства појединачних компоненти ултрафилтрата протеина на епителне ћелије проксималних тубула и других структура бубрежног тубулоинтерстицијума.

Компоненте протеинског ултрафилтрата које имају нефротоксичне ефекте

Протеини	Механизам деловања
Албумен	Повећана експресија проинфламаторних хемокина (хемоатрактантни протеин моноцита типа 1, RANTES*) Токсични ефекат на проксималне тубуларне епителне ћелије (преоптерећење и руптура лизозома са ослобађањем цитотоксичних ензима) Индукција синтезе вазоконстрикционих молекула, погоршавајући хипоксију тубулоинтерстицијалних структура Активација апоптозе ћелија проксималног тубуларног епитела
Трансферин	Индукција синтезе комплементарних компоненти од стране проксималних тубуларних епителних ћелија Повећана експресија проинфламаторних хемокина Формирање реактивних кисеоничних радикала
Комплементарне компоненте	Формирање цитотоксичног MAC** (C5b-C9)

• * РАНТЕС (Регулисано након активације, нормални Т-лимфоцити експресују и секретују) - активирана супстанца коју експресују и секретују нормални Т-лимфоцити.
• **МАЦ - комплекс за напад на мембрану.**

Многи мезангиоцити и ћелије васкуларних глатких мишића пролазе кроз сличне промене, што означава стицање главних својстава макрофага. Моноцити из крви активно мигрирају у бубрежни тубулоинтерстицијум, такође се трансформишући у макрофаге. Протеини плазме индукују процесе тубулоинтерстицијумске упале и фиброзе, назване протеинурично ремоделирање тубулоинтерстицијума.

Тежина протеинуричког ремоделирања тубулоинтерстицијума један је од главних фактора који одређују брзину прогресије бубрежне инсуфицијенције код хроничне нефропатије. Зависност повећања концентрације серумског креатинина од величине протеинурије и преваленције тубулоинтерстицијалне фиброзе више пута је доказана за различите облике хроничног гломерулонефритиса и бубрежне амилоидозе.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Симптоми протеинурија

Протеинурија је обично знак болести бубрега. Висока („велика“) протеинурија се такође сматра маркером тежине и активности оштећења бубрега.

Обрасци

На основу садржаја одређених протеина у плазми и урину, конвенционално се разликују следеће врсте протеинурије:

• селективан;
• неселективно.

По локализацији:

• гломеруларни;
• каналикуларни.

По етиологији:

• протеинурија „преливања“;
• функционална протеинурија:
  • ортостатски;
  • идиопатски;
  • тензиона протеинурија;
  • фебрилна протеинурија.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Дијагностика протеинурија

Лабораторијска дијагностика протеинурије

Приликом квантитативног одређивања брзине излучивања протеина урином у опсегу вредности које не прелазе 1 г/дан, пирогалолна метода има предности у осетљивости у односу на чешћу сулфосалицилну методу.

Врсте протеинурије се разликују одређивањем појединачних протеинских фракција у урину коришћењем биохемијских и имунохистохемијских метода.

Ортостатска протеинурија се потврђује резултатима посебног теста: урин се сакупља ујутру пре устајања из кревета, затим након боравка у вертикалном положају (пожељно након ходања са хиперлордозом) током 1-2 сата. Повећање излучивања протеина урином само у другој порцији потврђује ортостатску протеинурију.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Диференцијална дијагноза

Излучивање протеина урином достиже значајне вредности (више од 3 г/дан) код хроничног и, ређе, акутног гломерулонефритиса, гломерулонефритиса код системских болести (системски еритематозни лупус, Хенох-Шенлајнова пурпура), оштећења бубрега код субакутног инфективног ендокардитиса и парапротеинемије (мултипли мијелом, мешовита криоглобулинемија), тромбозе бубрежних вена, а такође и код дијабетичке нефропатије.

Умерена, укључујући и „трагове“ (мање од 1 г/дан) протеинурија се налази не само код пацијената са хроничним гломерулонефритисом, Брајтовом болешћу или у контексту системских болести, већ и код васкуларних нефропатија, укључујући оштећење бубрега код есенцијалне артеријске хипертензије, нодуларног полиартеритиса и атеросклеротске стенозе бубрежних артерија (исхемијска болест бубрега).

Важне су промене у уринарном седименту и бубрежној функцији које прате протеинурију. Код већине хроничних нефропатија, протеинурија је обично комбинована са еритроцитуријом. Изолована протеинурија, често нефротска, карактеристична је за тромбозу бубрежних вена и, посебно, бубрежну амилоидозу. Очување значајног излучивања протеина урином уз перзистентно или брзо растуће погоршање бубрежне функције карактеристично је за бубрежну амилоидозу, као и за дијабетичку нефропатију.

Присуство микроалбуминурије код пацијената са дијабетес мелитусом типа 1 и 2 са есенцијалном артеријском хипертензијом поуздано указује на развој оштећења бубрега.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Третман протеинурија

Лечење протеинурије заснива се на тежини нефропротективног дејства већине лекова (АЦЕ инхибитори, блокатори рецептора ангиотензина II, статини, блокатори калцијумових канала), што је последица њиховог антипротеинуричког дејства.

Утицај на протеинурично ремоделирање тубулоинтерстицијума један је од најефикаснијих начина за успоравање прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције („нефропротективна стратегија“).

Прогноза

Динамика излучивања протеина урином је важна приликом прописивања патогенетске терапије. Релативно брзо смањење протеинурије сматра се повољним прогностичким знаком.

Правовремена дијагноза и лечење протеинурије у већини случајева нам омогућавају да спречимо или барем смањимо стопу прогресије већине хроничних нефропатија.

Микроалбуминурија се сматра маркером генерализоване ендотелне дисфункције, што указује на значајно погоршање не само бубрежне прогнозе, већ и на повећан ризик од кардиоваскуларних компликација, укључујући и код особа које не пате од поремећаја метаболизма угљених хидрата (видети „ Клинички преглед урина “).

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]