Фанконијев синдром

Фанконијев синдром (де Тони-Дебре-Фанкони) се сматра „великом“ тубуларном дисфункцијом, коју карактерише поремећена реапсорпција већине супстанци и јона (аминоацидурија, глукозурија, хиперфосфатурија, повећано излучивање бикарбоната) и системске метаболичке промене.

Фанконијев синдром обухвата вишеструке дефекте у реапсорпцији у проксималним бубрежним тубулама, што доводи до глукозурије, фосфатурије, генерализоване аминоацидурије и смањене концентрације бикарбоната. Симптоми код деце укључују малнутрицију, заостајање у развоју и рахитис; симптоми код одраслих укључују остеомалацију и мишићну слабост. Дијагноза се заснива на присуству глукозурије, фосфатурије и аминоацидурије. Лечење укључује надокнаду недостатка бикарбоната и лечење бубрежне инсуфицијенције.

[ 1 ]

Епидемиологија

Фанконијев синдром се јавља у различитим регионима света. Учесталост болести је, према тренутним подацима, 1 на 350.000 новорођенчади. Изгледа да се не узима у обзир само Фанконијев синдром, већ и Фанконијев синдром који се развио у неонаталном периоду.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узроци Фанконијев синдром

Фанконијев синдром је конгенитални или се развија као део стечених болести.

Природа генетског дефекта и примарни биохемијски производ остају слабо схваћени. Претпоставља се да је основа или аномалија транспортних протеина бубрежних тубула или генска мутација која обезбеђује инфериорност ензима који одређују реапсорпцију глукозе, аминокиселина и фосфора. Постоје докази о примарним митохондријалним поремећајима код Фанконијевог синдрома. Генетски дефект одређује тежину болести. Прави се разлика између комплетног и непотпуног Фанконијевог синдрома, тј. могу постојати сва 3 главна биохемијска дефекта или само 2 од њих.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фактори ризика

Фанконијев синдром (де Тони-Дебре-Фанконијева болест) се чешће сматра синдромом повезаним са цистинозом, галактоземијом, гликогенозама, тирозинемијом, нетолеранцијом на фруктозу, Вилсон-Коноваловљевом болешћу, метахроматском леукодистрофијом, недостатком пируват карбоксилазе, недостатком митохондријалне фосфоенолпируват карбоксикиназе, излагањем токсичним супстанцама (ифосфамид, аминогликозиди, тетрациклини са истеклим роком трајања, тешки метали) или се развија у вези са стеченим болестима као што су амилоидоза, недостатак витамина Д итд. Међутим, према бројним ауторима, Фанконијев синдром може бити независна болест, повезана са најтежим болестима сличним рахитису.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза

У руској литератури најчешће се користи термин „Фанконијев синдром“ или „Дебре-де-Тони-Фанконијев синдром“; чести су и следећи термини: „глукоамин фосфатни дијабетес“, „глукозамински дијабетес“, „ренални патуљасти раст са рахитисом отпорним на витамин Д“, „идиопатски бубрежни Фанконијев синдром“, „наследни Фанконијев синдром“. У страној литератури најчешћи термини су: „ренални Фанконијев синдром“, „Фанконијев синдром“, „примарни де-Тбни-Дебре-Фанконијев синдром“, „наследни Фанконијев синдром“ итд.

Клинички и експериментални подаци потврђују поремећај трансмембранског транспорта у проксималним вијугавим тубулама нефрона. Још увек није јасно да ли је у основи болести структурни или биохемијски дефект. Промене сличне рахитису развијају се или због комбинованог дејства ацидозе и хипофосфатемије, или само због хипофосфатемије. Према неким истраживачима, патологија се заснива на смањењу интрацелуларних резерви АТП-а.

Наследни Фанконијев синдром је обично повезан са другим конгениталним болестима, посебно цистинозом. Фанконијев синдром може бити повезан и са Вилсоновом болешћу, наследном нетолеранцијом на фруктозу, галактоземијом, болестима складиштења гликогена, Лоуовим синдромом и тирозинемијом. Образац наслеђивања варира у зависности од придружене болести.

Стечени Фанконијев синдром може бити узрокован разним лековима, укључујући неке лекове против рака за хемотерапију (нпр. ифосфамид, стрептозоцин), антиретровирусне лекове (нпр. диданозин, цидофовир) и тетрациклин са истеклим роком трајања. Сви ови лекови су нефротоксични. Фанконијев синдром се такође може развити код трансплантације бубрега, мултиплог мијелома, амилоидозе, тровања тешким металима и другим хемијским супстанцама или недостатка витамина Д.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Симптоми Фанконијев синдром

Симптоми Фанконијевог синдрома су разноврсни. Код деце, симптоми често подсећају на фосфатни дијабетес. Код одраслих се примећују полиурија, хипостенурија, мишићна слабост и бол у костима. Могућа је артеријска хипертензија, а ако се не лечи, може се развити хронична бубрежна инсуфицијенција.

По правилу, први симптоми болести се манифестују у првој години живота детета. Међутим, код 10 деце са Тони-Дебре-Фанконијевом болешћу коју смо посматрали, први симптоми су се појавили након годину и по дана живота. У почетку пажњу привлаче полиурија и полидипсија, субфебрилна температура, повраћање и упорна констипација. Дете почиње да заостаје у физичком развоју, јављају се деформације костију, углавном у доњим удовима валгусног или варусног типа. Развија се мишићна хипотонија, а са 5-6 година деца не могу самостално да ходају. Са прогресијом тубуларних поремећаја до 10-12 година живота може се развити хронична бубрежна инсуфицијенција. Поред горе наведених симптома, патолошке промене се откривају и у другим органима. Међу 10 горе поменуте деце која су била под нашим посматрањем, 7 је имало офталмолошке абнормалности, 6 је имало патологију ЦНС-а, 5 је имало кардиоваскуларну патологију и анатомске абнормалности уринарног система, 4 је имало ОРЛ и гастроинтестиналну патологију, а у изолованим случајевима, ендокрине поремећаје и имунодефицијенцијална стања.

Обрасци

Идиопатски (примарни):

• наследно (аутозомно доминантно, аутозомно рецесивно, X-везано);
• спорадичан;
• Дентов синдром.

Секундарно:

• У случају урођених поремећаја метаболизма или транспорта:
  • цистиноза;
  • тирозинемија типа I;
  • гликогеноза, тип XI;
  • галактоземија;
  • конгенитална нетолеранција на фруктозу;
  • Вилсон-Коноваловљева болест.
• За стечене болести:
  • парапротеинемија (мултипли мијелом, болест лаких ланаца);
  • тубулоинтерстицијална нефропатија;
  • нефротски синдром;
  • нефропатија трансплантације бубрега;
  • малигни тумори (паранеопластични синдром).
• У случају интоксикације:
  • тешки метали (жива, олово, кадмијум, уранијум);
  • органске супстанце (толуен, малеинска киселина, лизол);
  • лекови (препарати платине, тетрациклин са истеклим роком трајања, гентамицин).
• Тешке опекотине.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Дијагностика Фанконијев синдром

Да би се потврдила дијагноза, неопходни су рендгенски прегледи костију и опсежни лабораторијски тестови крви и урина.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Лабораторијска дијагностика Фанконијевог синдрома

У биохемијском тесту крви, карактеристичним знацима се сматра смањење садржаја калцијума (<2,1 ммол/л), фосфора (<0,9 ммол/л), повећање активности алкалне фосфатазе, метаболичка ацидоза (БЕ = 10-12 ммол/л). Откривају се глукозурија, фосфатурија, генерализована хипераминоцидурија (до 2-2,5 г/24 х). У овом случају се примећује губитак глицина, аланина, пролина, глутаминске киселине, односно кршење свих мембранских транспортних система у тубулима. Карактеристична је тубуларна протеинурија - присуство лаких ланаца имуноглобулина, лизозима, бета ₂ -микроглобулина у урину. Примећује се смањење концентрације натријума и калијума у крви, повећање клиренса мокраћне киселине са смањењем њеног садржаја у крви. Прекомерни губитак бикарбоната урином доводи до изражене слике метаболичке ацидозе. Откривен је биоенергетски поремећај у виду смањене активности ензима енергетског метаболизма: а-глицерофосфат дехидрогеназе, глутамат дехидрогеназе, сукцинат дехидрогеназе. Истовремено, скоро сви пацијенти су показали поремећај пероксидације у виду повећаног нивоа млечне и пирувичне киселине у крви.

Лабораторијски тестови

• Генерализована аминоацидурија.
• Проксимална бубрежна тубуларна ацидоза са бикарбонатуријом.
• Фосфатурија, хипофосфатемија, фосфатни дијабетес.
• Хипостенурија, полиурија.
• Тубуларна протеинурија (бета _2- микроглобулин, лаки ланци имуноглобулина, протеини мале молекулске тежине).
• Хипокалемија.
• Хипокалцемија.
• Хипонатремија.
• Хиперурикозурија.

[ 29 ], [ 30 ]

Инструментална дијагностика Фанконијевог синдрома

Рендгенски снимци скелетних костију се широко користе као обавезне инструменталне студије у дијагнози Фанконијевог синдрома за откривање деформација удова и поремећаја структуре коштаног ткива - остеопорозе (обично системске) и заостајања у стопи раста коштаног ткива у односу на календарски узраст детета. Коштано ткиво карактерише груба влакнаста структура, често се открива епифизиолиза. У дисталним деловима фемура и проксималним деловима тибије откривају се ћелијска структура коштаног ткива и формације сличне остругама. Остеопороза се открива у касним стадијумима болести, могући су преломи цевастих костију. Рендгенска дензитометрија се користи за одређивање тежине остеопорозе.

Радиоизотопске студије откривају акумулацију радиоизотопа у зонама интензивног раста костију пацијента.

Морфолошки преглед биопсија коштаног ткива открива да је структура коштаних греда поремећена, откривајући лакуне и слабу минерализацију костију.

Нефробиопсија открива необичну слику проксималних тубула (обликом подсећају на „лабудов врат“), епителну атрофију и интерстицијалну фиброзу. Гломерули су укључени у процес у самим завршним фазама болести. Електронско-микроскопски преглед открива велики број митохондрија у епителу.

[ 31 ], [ 32 ]

Примери формулације дијагнозе

Фанконијев синдром. OMIM-134 600. Хронична бубрежна инсуфицијенција, терминална фаза. Секундарни хиперпаратиреоидизам. Системска остеопороза. Варусна деформација удова.

Гликогеноза типа I. Фанконијев синдром. Хронична бубрежна инсуфицијенција стадијума I.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагностика се спроводи са свим болестима код којих се развија Фанконијев синдром. То укључује следеће наследне болести:

• галактоземија;
• гликогеноза типа I;
• тирозинемија;
• цистиноза;
• остеогенеза имперфекта;
• Коновалов-Вилсонова болест;
• таласемија;
• конгенитални нефротски синдром;
• бубрежна тубуларна ацидоза.

Поред наследних болести, диференцијална дијагноза се спроводи са стеченим патолошким стањима:

• тровање тешким металима, хемикалијама и лековима, посебно онима којима је истекао рок трајања;
• секундарни хиперпаратиреоидизам;
• тешке опекотине;
• мултипли мијелом;
• дијабетес мелитус.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Третман Фанконијев синдром

Лечење Фанконијевог синдрома има за циљ корекцију хипокалемије, проксималне бубрежне тубуларне ацидозе и других електролитских поремећаја. Терапија фосфатног дијабетеса се спроводи према општим правилима. Пацијентима са Фанконијевим синдромом треба саветовати да пију доста течности.

Код секундарног Фанконијевог синдрома, његови симптоми се смањују или потпуно нестају уз успешно лечење основне болести.

Циљеви лечења

Немедикаментозно и медикаментозно лечење пацијената са Фанконијевом болешћу су веома слични по суштини, јер подразумевају корекцију електролитских поремећаја (елиминисање недостатка калијума и бикарбоната), промене у ацидобазној равнотежи. Такође је неопходна симптоматска терапија.

Дијетална терапија

Пошто је потребно ограничити излучивање аминокиселина које садрже сумпор, као дијететска средства су погодна јела од кромпира и купуса. Препоручљиво је спровести третман активним препаратима витамина Д уз дијету која ограничава унос соли, укључујући производе који имају алкализујући ефекат: млеко, воћне сокове. Потребно је широко користити препарате који садрже калијум, треба јести суве шљиве, суве кајсије, суво грожђе. Код израженог недостатка калијума, препоручљиво је додати панангин или аспаркам. Ако је ацидоза изражена, онда једна дијета није довољна, треба користити смеше натријум бикарбоната и цитрата.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Лечење Фанконијевог синдрома лековима

За отклањање поремећаја метаболизма фосфора и калцијума широко се користе активни препарати витамина Д: л,25(ОХ)Д3 _или л(ОХ)Д3 _. Почетне дозе витамина Д3 _су 10.000-15.000 ИЈ дневно, затим се доза постепено повећава до максимума - 100.000 ИЈ дневно. Доза витамина Д3 се повећава _под контролом нивоа калцијума и фосфора у крви и прекида се када се ови показатељи нормализују. Обавезно је прописивање препарата калцијума и фитина. Лечење се спроводи у поновљеним курсевима како би се спречио рецидив. Са нормализацијом метаболизма фосфора и калцијума и нестанком знакова ацидозе, индикована је масажа и купке са сољу и бором.

[ 50 ]

Хируршко лечење Фанконијевог синдрома

У случају тешких деформација костију, индицирана је хируршка корекција, која се спроводи са стабилном клиничком и лабораторијском ремисијом која траје најмање 1,5 године.

[ 51 ], [ 52 ]

Индикације за консултације са другим специјалистима

У случају изражених промена на бубрезима: висока протеинурија, хипертензија, анатомске аномалије - индиковане су консултације са нефрологом и урологом. У случају хиперпаратиреоидизма, обавезна је консултација са ендокринологом. У случајевима офталмолошких поремећаја - офталмолог.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Индикације за хоспитализацију

Индикације за хоспитализацију: тешки метаболички поремећаји и деформација скелета.

[ 57 ], [ 58 ]

Превенција

Превенција примарне наследне тубулопатије - Фанконијевог синдрома - благовремено медицинско и генетско саветовање у присуству такве болести у породици. Генетски ризик за браћу и сестре је 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Прогноза

Прогноза болести је обично повезана са тешким променама у бубрежном паренхиму: пијелонефритис, тубулоинтерстицијски нефритис, хронична бубрежна инсуфицијенција. Развој хроничне бубрежне инсуфицијенције захтева заменску терапију.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]