Хронични хепатитис

Хронични хепатитис је полиетиолошки дифузни инфламаторни процес у јетри, који траје дуже од 6 месеци (Препоруке Европског (Рим, 1988) и Светског (Лос Анђелес, 1994) конгреса гастроентеролога). За разлику од цирозе јетре, хронични хепатитис не ремети архитектуру јетре.

Главни узроци су вирусни хепатитис Б или Ц, аутоимуни процеси (аутоимуни хепатитис) и лекови. Многи пацијенти немају историју акутног хепатитиса, а први знак хроничног хепатитиса је асимптоматско повећање нивоа аминотрансфераза. Код неких пацијената, прва манифестација болести је цироза јетре или њене компликације (нпр. портална хипертензија). Биопсија јетре је неопходна да би се потврдила дијагноза, класификовала и одредила тежина процеса.

Терапија је усмерена на лечење компликација и основног узрока (нпр. глукокортикоиди за аутоимуни хепатитис, антивирусна терапија за вирусни хепатитис). Трансплантација јетре је обично индикована у завршној фази болести.

Хронични хепатитис је широко распрострањена болест. Према А. Ф. Блугеру и Н. Новицком (1984), преваленција хроничног хепатитиса је 50-60 пацијената на 100.000 становника.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Шта узрокује хронични хепатитис?

Хронични хепатитис се генерално дефинише као болест која траје дуже од 6 месеци, иако је овај временски оквир произвољан. Вирус хепатитиса Б (ХБВ) и вирус хепатитиса Ц (ХЦВ) су најчешћи узроци хроничног хепатитиса; 5-10% ХБВ инфекција (са или без коинфекције хепатитисом Д) и приближно 75% ХЦВ инфекција постају хроничне. Вируси хепатитиса А и Е не изазивају хронични хепатитис. Иако механизам за развој хроничности није у потпуности схваћен, оштећење јетре је првенствено одређено имунолошким одговором организма на инфекцију.

Многи случајеви су идиопатски. Висок проценат случајева идиопатског хроничног хепатитиса има изражене карактеристике имуног хепатоцелуларног оштећења (аутоимуни хепатитис), укључујући присуство серолошких имунолошких маркера; повезаност са хаплотиповима антигена хистокомпатибилности карактеристичним за аутоимуне болести (нпр. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); превласт Т лимфоцита и плазма ћелија у хистолошким препаратима лезија јетре; ослабљен ћелијски имунитет и имунорегулаторна функција у ин витро студијама; повезаност са другим аутоимуним болестима (нпр. реуматоидни артритис, аутоимуна хемолитичка анемија, пролиферативни гломерулонефритис) и позитиван одговор на глукокортикоидну или имуносупресивну терапију. Понекад хронични хепатитис има манифестације и аутоимуног хепатитиса и другог хроничног поремећаја јетре (нпр. примарна билијарна цироза, хронични вирусни хепатитис). Ова стања се називају синдроми преклапања.

Многи лекови, укључујући изониазид, метилдопу, нитрофуране, а понекад и парацетамол, могу изазвати хронични хепатитис. Механизам хепатитиса зависи од лека и може укључивати измењени имуни одговор, формирање цитотоксичних интермедијера или генетски одређене метаболичке поремећаје.

Други узроци хроничног хепатитиса укључују алкохолни хепатитис и неалкохолни стеатохепатитис. Ређе, хронични хепатитис је узрокован недостатком алфа _1- антитрипсина или Вилсоновом болешћу.

Раније је хронични хепатитис класификован на основу хистолошких карактеристика и обухватао је хронични перзистентни хепатитис, хронични лобуларни хепатитис и хронични активни хепатитис. Потоња класификација узима у обзир етиологију, интензитет упале и некрозе (тежина), и степен фиброзе (стадијум), утврђен хистолошким прегледом. Упала и некроза су потенцијално реверзибилне; фиброза је обично иреверзибилна.

Узроци хроничног хепатитиса

Симптоми хроничног хепатитиса

Клиничке манифестације су варијабилне. У око једној трећини случајева развијају се након акутног хепатитиса, али најчешће постепено. Многи пацијенти су асимптоматски, посебно код хроничне ХЦВ инфекције. Често се јављају знаци попут малаксалости, анорексије и умора, понекад са благом температуром и нејасном нелагодношћу у горњем делу стомака. Жутица је обично одсутна. Често, посебно код ХЦВ инфекције, прве клиничке манифестације су знаци хроничне болести јетре (нпр. спленомегалија, васкуларни пауци или звезде, палмарни еритем, бол у десној страни ). Неки пацијенти са хроничним хепатитисом могу развити холестазу. У аутоимуном процесу, посебно код младих жена, манифестације болести могу захватити практично било који систем организма и укључују карактеристике као што су акне, аменореја, артралгија, улцерозни колитис, плућна фиброза, тироидитис, нефритис и хемолитичка анемија.

Хронична ХЦВ инфекција је понекад повезана са лихен планусом (Вилсоновим лихејем), мукокутаним васкулитисом, гломерулонефритисом, порфиријом кутанеа тарда и могуће не-Хоџкиновим Б-ћелијским лимфомом. Око 1% пацијената развија криоглобулинемију са умором, мијалгијама, артралгијама, неуропатијом, гломерулонефритисом и осипом (уртикарија, пурпура или леукоцитокластични васкулитис); асимптоматска криоглобулинемија је чешћа.

Дијагноза хроничног хепатитиса

Дијагнозу треба узети у обзир код пацијената са сличним симптомима, случајним налазима повишених аминотрансфераза и историјом акутног хепатитиса. Тестови функције јетре (ако нису претходно урађени) треба да укључују серумске АЛТ и АСТ, алкалну фосфатазу и билирубин. Повишене аминотрансферазе су најкарактеристичнији лабораторијски налаз. Иако нивои ензима могу да варирају, обично су 100–500 ИУ/Л. АЛТ је обично виши од АСТ. Нивои аминотрансфераза могу бити нормални код хроничног хепатитиса ако је болест стабилна, посебно код ХЦВ инфекције.

Алкална фосфатаза је обично нормална или благо повишена, али повремено може бити значајно повишена. Билирубин је обично нормалан у благим случајевима и без прогресије болести. Међутим, промене у овим лабораторијским тестовима нису специфичне и могу бити последица других болести, као што су алкохолна болест јетре, рекурентни акутни вирусни хепатитис и примарна билијарна цироза.

Уколико резултати лабораторијских тестова потврде клиничке манифестације хепатитиса, спроводе се серолошки тестови на вирусе како би се искључили HBV и HCV. Ако ови тестови не потврде вирусну етиологију, неопходно је даље тестирање. Почетни тестови укључују одређивање аутоантитела, имуноглобулина и нивоа алфа1-антитрипсина. Деца и адолесценти се скринира на Вилсонову болест одређивањем нивоа церулоплазмина. Повишени серумски имуноглобулини указују на хронични аутоимуни хепатитис, али нису дефинитивни. Аутоимуни хепатитис се обично дијагностикује присуством антинуклеарних антитела (ANA) у титрима већим од 1:80 (код одраслих) или 1:20 (код деце), антитела против глатких мишића или антитела на микрозоме јетре и бубрега типа 1 (анти-LKMI).

За разлику од акутног хепатитиса, биопсија јетре је неопходна када се сумња на хронични хепатитис. Одређени случајеви хроничног хепатитиса могу се јавити само благом хепатоцелуларном некрозом и инфилтрацијом инфламаторних ћелија, обично у пределу порталних венула, са нормалном ацинарном архитектуром и мало или без фиброзе. Такви случајеви су ретко клинички очигледни и обично не напредују до цирозе. У тежим случајевима, биопсија обично открива перипорталну некрозу са инфилтрацијом мононуклеарних ћелија, праћену перипорталном фиброзом и пролиферацијом жучних канала различитог степена. Ацинарна архитектура може бити искривљена подручјима повреде и фиброзе, а понекад је отворена цироза повезана са карактеристикама текућег хепатитиса. Биопсија се такође врши ради процене тежине и стадијума болести.

У већини случајева, специфичан узрок хроничног хепатитиса не може се идентификовати биопсијом, иако се случајеви услед ХБВ инфекције могу разликовати по присуству хепатоцита типа мат стакла и специфичном бојењу ХБВ компоненти. Аутоимуни хепатитис обично има израженију лимфоцитну и плазма ћелијску инфилтрацију. Пацијенте са хистолошким, али не и серолошким доказима хроничног аутоимуног хепатитиса треба проценити на његове различите варијанте; многе од њих могу одговарати синдромима преклапања.

Треба измерити серумски албумин и протромбинско време (ПТ) да би се проценила тежина процеса; низак албумин и продужено ПТ су карактеристични за отказивање јетре. Ако се симптоми или знаци криоглобулинемије развију код хроничног хепатитиса, посебно код хроничног хепатитиса Ц, треба измерити нивое криоглобулина и реуматоидног фактора; високи нивои реуматоидног фактора и ниски нивои комплемента такође указују на криоглобулинемију.

Пацијенти са хроничним хепатитисом Б треба да се подвргавају годишњем ултразвуку и тестирању серумских алфа-фетопротеина како би се искључио хепатоцелуларни карцином, иако је исплативост овог приступа контроверзна. Пацијенте са хроничним хепатитисом Ц треба скринирати на ХЦЦ само ако се развије цироза.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лечење хроничног хепатитиса

Циљ лечења је лечење компликација (нпр. асцитеса, енцефалопатије) и основног узрока. Лекове који могу изазвати хепатитис треба прекинути. Треба лечити основне болести попут Вилсонове болести. Код хроничног вирусног хепатитиса Б, контактна профилакса може бити корисна; глукокортикоиде и имуносупресивне лекове треба избегавати јер појачавају репликацију вируса. Контактна профилакса није потребна за HCV инфекцију.

Лечење аутоимуног хепатитиса

Глукокортикоиди, са или без азатиоприна, продужавају преживљавање код пацијената са аутоимуним хепатитисом. Преднизолон се обично даје у дози од 30–40 мг орално једном дневно, а затим се смањује на најнижу дозу која одржава аминотрансферазе на нормалним или скоро нормалним нивоима. Неки истраживачи истовремено примењују азатиоприн у дози од 1–1,5 мг/кг орално једном дневно; други додају азатиоприн само ако ниска доза преднизолона не одржава супресију. Већини пацијената је потребна дуготрајна терапија ниским дозама. Трансплантација јетре је индикована само у завршним фазама болести.

Лечење хроничног хепатитиса Б

Лечење је индиковано код HBeAg-позитивних пацијената са повишеним нивоима аминотрансфераза. Терапија је усмерена на елиминацију HBV ДНК и претварање пацијента са HBeAg на анти-HBe; губитак серумског HBsAg јавља се код приближно 10% пацијената. За лечење се користе интерферон (IFN, обично IFN-α 2b) или ламивудин.

Интерферон се примењује субкутано у дози од 5 милиона ИЈ дневно или 10 милиона ИЈ субкутано три пута недељно током 4 месеца. Код приближно 40% пацијената, овај режим елиминише ХБВ ДНК и индукује сероконверзију у анти-ХБе; позитиван ефекат се обично најављује пролазним повећањем нивоа аминотрансфераза. Интерферон се даје ињекцијом и често се лоше подноси. Прве 1-2 дозе изазивају синдром сличан грипу. Касније, интерферон може изазвати умор, малаксалост, депресију, супресију коштане сржи и, ретко, бактеријске инфекције или аутоимуне поремећаје. Код пацијената са узнапредовалом цирозом, интерферон може убрзати развој отказивања јетре, па је цироза контраиндикација за његову употребу. Друге контраиндикације укључују бубрежну инсуфицијенцију, имуносупресију, трансплантацију органа, цитопеније и злоупотребу супстанци. Пацијенти са ХБВ инфекцијом и коинфекцијом вирусом хепатитиса Д обично слабо реагују на терапију. За разлику од хроничног хепатитиса Ц, употреба пегилираног интерферона код хроничног хепатитиса Б није добро проучена, али рани извештаји делују охрабрујуће.

Алтернативно, даје се ламивудин 100 мг орално једном дневно. Иако ламивудин, за разлику од интерферона, има мало нежељених ефеката, такође захтева дуготрајну терапију, често током много година. Ламивудин смањује нивое ХБВ ДНК и аминотрансфераза код скоро свих пацијената, али се рецидив јавља након престанка узимања лека пре сероконверзије са ХБеАг на анти-ХБег. Сероконверзија се јавља код приближно 15-20% пацијената након годину дана лечења, повећавајући се на приближно 40% након 3 године. Развој резистенције на лек је чест код дуготрајног лечења. За разлику од интерферона, ламивудин се може давати пацијентима са узнапредовалом цирозом услед ХБВ инфекције, јер не изазива развој отказивања јетре. Комбинација интерферона и ламивудина не делује успешније од терапије било којим од лекова појединачно.

Адефовир (орално) ће вероватно постати стандардни лек за лечење хроничног хепатитиса Б, али су потребна додатна истраживања. Генерално је безбедан, а резистенција се ретко развија.

Трансплантација јетре треба да се размотри само у завршним фазама болести јетре изазване HBV-ом, али инфекција агресивно напада графт и прогноза је мање повољна него код трансплантације јетре која се изводи из других индикација. Дуготрајна терапија ламивудином након трансплантације побољшава исход.

Лечење хроничног хепатитиса Ц

Код хроничног хепатитиса Ц, лечење је индицирано ако су нивои аминотрансфераза повишени, а резултати биопсије показују активан инфламаторни процес са развојем фиброзе. Терапија је усмерена на елиминацију HCV РНК (одрживи одговор), што је праћено константном нормализацијом нивоа аминотрансфераза и престанком хистолошке прогресије процеса.

Комбинована терапија пегилованим интерфероном плус рибавирин даје боље резултате. Пегиловани интерферон-2б у дози од 1,5 мцг/кг поткожно једном недељно и пегиловани интерферон-2а у дози од 180 мцг поткожно једном недељно дају упоредиве резултате. Рибавирин се обично даје у дози од 500-600 мг орално два пута дневно, иако доза од 400 мг два пута дневно може бити довољна за генотипове 2 и 3 вируса.

Генотип HCV-а и вирусно оптерећење се одређују пре лечења, јер утичу на режим лечења. Генотип 1 је најчешћи и релативно отпоран на терапију. Комбинована терапија се даје током 1 године; одрживи одговор се примећује код приближно 45-50% пацијената. Исходи су повољнији код пацијената са раном болешћу, а мање повољни код оних са узнапредовалом цирозом. Вирусно оптерећење HCV-а треба одредити након 3 месеца; ако се нивои РНК нису смањили за најмање 2 логаритама у поређењу са почетним нивоом, лечење се прекида.

Мање уобичајени генотипови 2 и 3 се лакше лече. Комбинована терапија је потребна само 6 месеци и производи потпун, одржив одговор код приближно 75% пацијената. Дуже лечење не побољшава исходе.

Код пегилованог интерферона, нежељени ефекти су слични онима код стандардног интерферона, али могу бити нешто мање тешки. Код неких пацијената са тешким нежељеним ефектима, лечење треба прекинути. Лек треба користити са опрезом и не треба га користити код пацијената са зависношћу од лекова или већим психијатријским поремећајима. Рибавирин се генерално добро подноси, али често изазива хемолитичку анемију; дозу треба смањити ако хемоглобин падне на мање од 10 г/дл. Рибавирин је тератоген и код мушкараца и код жена; пацијенти треба да користе ефикасну контрацепцију током лечења и 6 месеци након завршетка лечења. Пацијентима који не толеришу рибавирин треба давати пегиловани интерферон, али монотерапија интерфероном није толико ефикасна као комбинована терапија. Монотерапија рибавирином нема ефекта.

У већини трансплантационих центара, најчешћа индикација за трансплантацију јетре код одраслих пацијената је прогресивна цироза услед HCV инфекције. Иако се HCV инфекција рекурентно јавља у графту, ток инфекције је обично продужен, а дугорочно преживљавање је релативно високо.

Прогноза хроничног хепатитиса

Прогноза је веома променљива. Хронични хепатитис изазван лековима често се потпуно повлачи након престанка узимања лекова. Нелечени случајеви услед ХБВ инфекције могу се повући (ретко), брзо напредовати или споро напредовати током деценије до цирозе. Повлачење често почиње пролазним погоршањем болести и резултира сероконверзијом HBeAg у анти-HBe. Истовремена ХДВ инфекција резултира најтежим обликом хроничног хепатитиса Б; без лечења, цироза се развија код 70% пацијената. Нелечени хронични хепатитис Ц прогресира до цирозе код 20–30% пацијената, иако овај процес може трајати деценијама. Хронични аутоимуни хепатитис се обично може лечити, али повремено доводи до прогресивне фиброзе, а често и до цирозе.

Хронични хепатитис Б повећава ризик од развоја хепатоцелуларног карцинома; ризик се такође повећава код хроничног хепатитиса Ц, али само ако се развије цироза јетре.