Хронични хепатитис - узроци

Прошли акутни вирусни хепатитис

Најчешћи узрок хроничног хепатитиса је акутни вирусни хепатитис. Тренутно је утврђена могућност хронизације четири од седам облика акутног вирусног хепатитиса - Б, Ц, Д, Г.

Претходни акутни вирусни хепатитис Б

Прележани акутни вирусни хепатитис Б један је од најчешћих узрока хроничног вирусног хепатитиса.

Према подацима СЗО, у свету постоји до 300.000.000 носилаца вируса хепатитиса Б (ХБВ). Према подацима истраживања, у Републици Белорусији живи око 3 милиона људи заражених вирусом хепатитиса Б. Сваке године се новоинфицира око 64 хиљаде људи.

Акутни вирусни хепатитис Б се развија у хронични вирусни хепатитис у приближно 5-10% случајева.

Критеријуми за претњу трансформације акутног вирусног хепатитиса Б у хронични:

• присуство истовремене делта инфекције;
• претходно алкохолно оштећење јетре, супресија имуног одговора код болести јетре, болести крви, дифузне болести везивног ткива, лечење глукокортикоидима;
• тешки ток акутног вирусног хепатитиса Б;
• продужени ток акутног вирусног хепатитиса Б (више од 3 месеца);
• рани почетак и перзистентна хипергамаглобулинемија;
• перзистенција HBsAg у крви дуже од 60 дана и HBeAg дуже од 2 месеца, антитела на HBcAg класе IgM дуже од 45 дана;
• висок ниво ХБВ ДНК у крви (одређен методом полимеразне ланчане реакције);
• присуство ЦИЦ у крви више од 10 јединица;
• монотоно ниске концентрације анти-ХБе без тенденције повећања титра;
• трајно смањење броја Т-лимфоцита у крви;
• присуство HLA B ₁₈, B ₃₅, B ₇ (предиспонира хроничном хепатитису), B ₈ (предиспонира хроничном хепатитису);
• повећање садржаја пре-СИ антигена у крви и повећање коефицијента пре-СИАг/ХБсАг (овај критеријум је посебно важан код пацијената са ХБВе(-), тј. инфицираних муган сојем који је изгубио способност синтезе ХБеАг).

Инфекција вирусом хепатитиса Д, акутни хепатитис Д

Вирус хепатитиса Д (Д-вирус, делта вирус) открио је Рицет 1977. године. Структурно, Д-вирус је честица величине 35-37 nm, која се састоји од спољашње мембране (липиди и HBsAg) и унутрашњег дела.

Унутрашњи део вируса хепатитиса Д (HDV) састоји се од генома и протеина који кодира синтезу специфичног антигена - HDAg. Геном је кружна једноланчана РНК веома мале величине. HDAg се састоји од два протеина са аминокиселинским ланцем различите дужине, регулишући брзину формирања генома. Мањи протеин стимулише, а већи протеин инхибира синтезу генома (геномски и антигеномски протеини).

Постоје три генотипа HDV - I, II, III. Међу генотипом I постоје два подтипа - la и 1b. Сви генотипови припадају једном серотипу, тако да су антитела која се формирају против њих универзална.

Репликација вируса хепатитиса Д се дешава у присуству вируса хепатитиса Б. HDV је уграђен у спољашњи омотач HBV, који се састоји од HBsAg. Међутим, према Смедилеу (1994), HDV инфекција се може развити у одсуству HBsAg, пошто одсуство сопствене полимеразе вируса надокнађује ћелијска (хепатоцелуларна) полимераза.

Вирус хепатитиса Д је локализован у једру хепатоцита.

Извор инфекције су пацијенти са вирусним хепатитисом Б (акутним или хроничним), истовремено инфицирани вирусом Д.

Путеви преноса Д инфекције су исти као и код хепатитиса Б:

• парентерална трансфузија крви и њених компоненти;
• сексуално;
• од мајке до фетуса.

Последња два пута инфекције су нешто мање важна него код ХБВ инфекције.

Након продирања у тело, Д-вирус улази у једро хепатоцита, постаје комплетан и реплицира се само у окружењу HBsAg.

Д-вирус, за разлику од вируса хепатитиса Б, има директан цитопатски ефекат на хепатоците.

Ова чињеница је вероватно најважнија у патогенези хроничног вирусног хепатитиса Д. Аутоимуни механизми изазвани директно Д-антигеном такође су од великог значаја. Поред тога, пошто је присутан само заједно са вирусом хепатитиса Б, у патогенезу су укључени и механизми хронизације хепатитиса Б.

У случају спајања Д-вируса са хроничним вирусним хепатитисом Б, примећује се његово погоршање, чешће се примећује прелазак у КАТ и цирозу јетре. Приликом спајања Д-вируса са акутним хепатитисом Б, примећује се његов тежак, фулминантан ток и брз прелазак у цирозу јетре (цироза ХДВ).

Ендемски за делта инфекцију су Молдавија, Туркменистан, Узбекистан, Казахстан, Централна и Јужна Африка, Јужна Америка, Јужна Индија, Блиски исток и Медитеран.

Инфекција вирусом хепатитиса Ц, претходни вирусни хепатитис Ц

Тренутно је утврђена независност Г вируса; његова улога у етиологији акутног хепатитиса, а посебно хроничног хепатитиса, сада се широко разматра. Вирус хепатитиса Г се преноси парентерално. То је вирус који садржи РНК. У Европи и САД, инфекција вирусом хепатитиса Г се јавља код пацијената са хроничним хепатитисом Б (у 10% случајева), хроничним хепатитисом Ц (у 20% случајева), алкохолним хепатитисом (у 10% случајева) и код 20% пацијената са хемофилијом. Акутни вирусни хепатитис Г може се трансформисати у хронични хепатитис Г, цирозу јетре, а могуће и рак јетре.

Злоупотреба алкохола

Злоупотреба алкохола је један од најважнијих узрока хроничног хепатитиса. Патогенеза хроничног алкохолног хепатитиса је следећа:

• директни токсични и некробиотски ефекти алкохола на јетру;
• веома изражен токсични ефекат на јетру метаболита алкохола ацеталдехида (30 пута је токсичнији од алкохола);
• оштра активација липидне пероксидације у јетри под утицајем алкохола, формирање слободних радикала који интензивно оштећују хепатоците и лизозомалне мембране, због чега се ослобађају лизозомални ензими, погоршавајући оштећење хепатоцита;
• формирање алкохолног хијалина у хепатоцитима и развој штетне имунолошке цитотоксичне реакције Т-лимфоцита као одговор на њега;
• инхибиција регенерације јетре и стимулација формирања фиброзе;
• Честа комбинација злоупотребе алкохола и вируса хепатитиса Б или Ц међусобно појачава патогенетски ефекат ових фактора.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Аутоимуне реакције

Аутоимуне реакције као примарни узрок хроничног хепатитиса препознају се у случајевима када је немогуће утврдити било које друге узроке. По правилу, постоји конгенитални недостатак Т-супресорске функције лимфоцита. У патогенези аутоимуног хепатитиса, од примарног значаја је формирање аутоантитела на хепатоцитну компоненту јетре специфичну за липопротеин, антинуклеарна антитела и антитела на глатке мишиће. Присуство HLA-B ₈, DR ₃ предиспонира развој аутоимуног хепатитиса.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Ефекат хепатотропних лекова

Неки лекови могу изазвати хронични хепатитис.

Хепатотропни лекови се обично деле у две групе:

• прави хепатотоксини;
• идиосинкратични хепатотоксини.

Прави хепатотоксини су, заузврат, подељени у две подгрупе: директно и индиректно хепатотоксично дејство.

Хепатотоксини са директним хепатотоксичним дејством укључују:

• парацетамол;
• салицилати (уз употребу 2 г салицилата дневно, фокална хепатоцелуларна некроза може се развити код 2/3 пацијената;
• антиметаболити (метотрексат, 6-меркаптопурин);
• велике дозе тетрациклина (да би се спречило оштећење јетре, дневна доза не сме прећи 2 г када се узима орално и 1 г када се примењује интравенозно);
• амиодарон (кордарон).

Индиректни хепатотоксини оштећују јетру ометајући неке метаболичке процесе. Ова подгрупа укључује цитотоксичне (пуромицин, тетрациклин); холестатске (анаболички стероидни лекови, хлорпромазин, аминазин, хлорпропамид, пропилтиоурацил, новобиоцин, итд.) лекове и канцерогене.

У групи идиосинкратичних хепатотоксина разликују се две подгрупе. Прва подгрупа обухвата лековите супстанце које изазивају оштећење јетре услед алергијских реакција типа преосетљивости одложеног типа - то су флуоротан; фенотиазински транквилизатори; антиконвулзиви (дифенин, фенацемид); антидијабетици (букарбан, хлорпропамид); антибиотици (оксацилин).

Друга подгрупа обухвата лекове који изазивају оштећење јетре услед токсичних метаболита насталих током биотрансформације лекова у јетри (ацетамифен, изониазид).

Лекови изазивају широк спектар оштећења јетре. Класификују се на следећи начин:

• Акутно оштећење јетре изазвано лековима:
  • вирусни (цитолитички) акутни хепатитис;
  • једноставна (каналикална) холестаза;
  • холангиолитички (хепатоканаликуларни) хепатитис;
  • фосфолипидоза.
• Хронично оштећење јетре изазвано лековима:
  • хронични активни хепатитис;
  • хронични перзистентни хепатитис;
  • хронична холестаза;
  • фиброза јетре;
  • цироза.
• Хепатоваскуларне лезије:
  • вено-оклузивна болест (Бад-Кијаријев синдром);
  • пелиоза (цисте испуњене крвљу и које комуницирају са синусоидима јетре);
  • тромбоза хепатичне вене.
• Тумори:
  • фокална модуларна хиперплазија;
  • аденом;
  • хепатоцелуларни карцином;
  • ангиосарком.

Хронични хепатитис изазван лековима јавља се у 9% случајева хепатопатија изазваних лековима и може бити перзистентан и активан.

Хронични перзистентни хепатитис може се развити уз употребу оксифенисатина, метилдопе (допегит, алдомет), изониазида, ацетилсалицилне киселине, неких антибиотика, сулфонамида, оралних контрацептива, уз дуготрајну употребу барбитурата, карбамазепина, фенилбутазона, алопуринола, дифенилхидантоина (дифенина), хидралазина, диазепама.

Хронични активни хепатитис је описан код дуготрајне употребе метотрексата, азатиоприна, тетрациклина, а његов развој може бити последица и употребе горе поменутих средстава која изазивају хронични перзистентни хепатитис.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Генетски одређени облици хроничног хепатитиса

Генетски одређени облици хроничног хепатитиса (код хемохроматозе, Вилсон-Коноваловљеве болести, недостатка а2-антитрипсина).