Холестаза

Холестаза је стагнација и смањење протока жучи у дуоденум услед кршења њеног излучивања услед патолошког процеса у било којој области од хепатоцита до Ватерове папиле. Дуготрајна холестаза доводи до развоја билијарне цирозе јетре током неколико месеци или година. Формирање цирозе није праћено оштрим променама у клиничкој слици. Дијагноза билијарне цирозе је морфолошка, успоставља се у присуству регенерисаних чворова у јетри и таквих знакова цирозе као што су хепатична енцефалопатија или задржавање течности у организму.

Функционално, холестаза значи смањење тубуларног протока жучи, хепатично излучивање воде и органских ањона (билирубина, жучних киселина).

Морфолошки, холестаза значи накупљање жучи у хепатоцитима и жучним каналима.

Клинички, холестаза значи задржавање у крви компоненти које се нормално излучују жучом. Концентрација жучних киселина у крвном серуму се повећава. Клинички знаци укључују свраб коже (не увек), повећан ниво алкалне фосфатазе (билијарни изоензим) и ГГТ у серуму.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Узроци холестазе

Опструкција протока жучи може се јавити на било ком нивоу, од интрахепатичних канала до Ватерове ампуле. Узроци интрахепатичне холестазе укључују хепатитис, токсичност лекова и алкохолну болест јетре. Ређи узроци укључују примарну билијарну цирозу, холестазу трудноће и метастатски рак.

Екстрахепатични узроци холестазе укључују каменце у главном жучном каналу и рак панкреаса. Мање чести узроци укључују стриктуре главног жучног канала (обично повезане са претходном операцијом), рак канала, панкреатитис, псеудоцисту панкреаса и склерозирајући холангитис.

Узроци холестазе

[ 5 ], [ 6 ]

Како се развија холестаза?

Механизми холестазе су сложени, чак и код механичке опструкције. Патофизиолошки механизми одражавају одсуство састојака жучи (најважније билирубина, жучних соли и липида) у цревима и њихову реапсорпцију, што доводи до њиховог уласка у системску циркулацију. Столица је често промењене боје због ниског уноса билирубина у црева. Одсуство жучних соли може довести до малапсорпције, узрокујући стеатореју и недостатак витамина растворљивих у мастима (посебно А, К и Д); недостатак витамина К може довести до смањења нивоа протромбина. Код дуготрајне холестазе, истовремена малапсорпција витамина Д и калцијума може изазвати остеопорозу или остеомалацију.

Поремећена пролазност билирубина доводи до мешовите хипербилирубинемије. Део коњугованог билирубина улази у урин, дајући му тамну боју. Високи нивои жучних соли које циркулишу у крви могу бити одговорни за свраб. Повећан ниво холестерола и фосфолипида доводи до хиперлипидемије упркос малапсорпцији масти (ово је олакшано повећаном синтезом у јетри и смањеном естерификацијом холестерола у крвној плазми); нивои триглицерида се не мењају значајно. Липиди циркулишу у крви као посебан, атипични липопротеин ниске густине који се назива липопротеин X.

Патогенеза холестазе

Нехолестатска коњугована хипербилирубинемија

Поремећаји метаболизма билирубина који узрокују коњуговану хипербилирубинемију без холестазе су асимптоматски и без компликација, осим жутице. За разлику од некоњуговане хипербилирубинемије код Гилбертовог синдрома, билирубин се може појавити у урину. Нивои аминотрансферазе и алкалне фосфатазе остају у нормалним границама. Није потребно лечење.

Симптоми холестазе

Дубин-Џонсонов синдром

Овај ретки аутозомно рецесивни поремећај доводи до дефектног излучивања билирубина глукуронида. Болест се обично дијагностикује биопсијом јетре; јетра је јако пигментисана као резултат интрацелуларне акумулације супстанце сличне меланину, али јетра је иначе хистолошки нормална.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Роторов синдром

Ово је редак поремећај који има клиничку слику сличну Дубин-Џонсоновом синдрому, али се не примећује пигментација јетре, иако су присутне друге суптилне метаболичке разлике.

Некоњугована хипербилирубинемија је поремећај метаболизма билирубина, који се састоји од његове повећане синтезе или оштећене коњугације.

Хемолиза

Хемолиза црвених крвних зрнаца је најчешћи и клинички значајан узрок повећане синтезе билирубина. Иако здрава јетра може да веже вишак билирубина, хемолиза може довести до неконтролисаног повећања билирубина. Међутим, чак и уз екстензивну хемолизу, серумски билирубин ретко достиже вредности веће од 5 мг/дл (> 86 μмол/л). Међутим, хемолиза повезана са обољењем јетре може изазвати значајно повећање нивоа билирубина; у овим случајевима, дуктално излучивање жучи је такође оштећено, што понекад доводи до коњуговане хипербилирубинемије.

Гилбертов синдром

Сматра се да је Гилбертов синдром асимптоматски поремећај са благом некоњугованом хипербилирубинемијом током целог живота; може се погрешно заменити са хроничним хепатитисом или другим болестима јетре. Гилбертов синдром се јавља код 5% популације. Постоји породична историја, али је јасан образац наслеђивања тешко утврдити.

Патогенеза обухвата комплекс сложених поремећаја метаболизма билирубина у јетри. У овом случају, активност глукуронил трансферазе је смањена, мада не тако значајно као код Криглер-Најаровог синдрома типа II. Многи пацијенти такође имају благо убрзано уништавање црвених крвних зрнаца, али то не објашњава хипербилирубинемију. Хистолошка структура јетре је у границама нормале.

Гилбертов синдром се најчешће открива случајно код младих одраслих када се открију повишени нивои билирубина, који се обично крећу између 2 и 5 мг/дл (34-86 µмол/л) и имају тенденцију повећања са постом и стресом.

Гилбертов синдром треба разликовати од хепатитиса испитивањем фракција билирубина, које показују превласт некоњугованог билирубина, нормалне тестове функције јетре и одсуство билирубина у урину. Одсуство анемије и ретикулоцитозе помаже у искључивању хемолизе. Није потребан специфичан третман.

Криглер-Најаров синдром

Ово је редак, наследни синдром услед недостатка ензима глукуронил трансферазе. Пацијенти са аутозомно рецесивном болешћу типа I (комплетном) имају изражену хипербилирубинемију. Обично умиру од керниктеруса до 1 године старости, али могу преживети до одраслог доба. Лечење укључује ултраљубичасто зрачење и трансплантацију јетре. Пацијенти са аутозомно доминантном болешћу типа II (парцијалном) (која има варијабилну пенетрацију) имају мање тешку хипербилирубинемију [< 20 мг/дЛ (< 342 μмол/Л)]. Обично преживљавају до одраслог доба без неуролошког оштећења. Фенобарбитал (1,5-2,0 мг/кг орално 3 пута дневно) може бити ефикасан јер индукује микрозомалне ензиме хепатоцита.

Примарна шантна хипербилирубинемија је ретко фамилно бенигно стање повезано са прекомерном производњом рано обележеног билирубина.

Класификација холестазе

Холестаза се дели на екстра- и интрахепатичну, као и на акутну и хроничну.

Екстрахепатична холестаза се јавља са механичком опструкцијом жучних канала, обично изван јетре; међутим, опструкција хиларним холангиокарциномом који захвата главне интрахепатичне канале такође може бити укључена у ову групу. Најчешћи узрок екстрахепатичне холестазе је камен у заједничком жучном каналу; други узроци укључују рак панкреаса и ампуле, бенигне дукталне стриктуре и холангиокарцином.

[ 12 ], [ 13 ]

Дијагноза холестазе

Евалуација се заснива на анамнези, физичком прегледу и дијагностичким тестовима. Диференцијална дијагноза између интрахепатичних и екстрахепатичних узрока је од великог значаја.

Холестаза доводи до жутице, тамног урина, промене боје столице и генерализованог свраба. Ако је холестаза хронична, може се развити повећано крварење (због малапсорпције витамина К) или бол у костима (због остеопорозе услед малапсорпције витамина Д и калцијума). Бол у стомаку и конституционални симптоми (нпр. анорексија, повраћање, грозница) одражавају основни узрок и нису манифестације саме холестазе. Докази о хепатитису услед злоупотребе алкохола или лекова који могу изазвати холестазу указују на интрахепатичну холестазу. Билатералне колике или бол типичан за болест панкреаса (нпр. рак панкреаса) указују на екстрахепатичну холестазу.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Физички преглед

Хроничну холестазу може пратити тамна пигментација коже, екскоријације (због свраба) или липидне наслаге (ксантелазма или ксантоми). Знаци хроничне хепатоцелуларне болести (нпр. паукасте вене, спленомегалија, асцитес) указују на интрахепатичну холестазу. Симптоми холециститиса указују на екстрахепатичну холестазу.

Лабораторијска истраживања

Без обзира на етиологију, карактеристично повећање нивоа алкалне фосфатазе одражава повећану синтезу, а не смањено излучивање. Нивои аминотрансфераза су обично умерено повишени. Нивои билирубина варирају. Да би се разјаснио узрок повишеног нивоа алкалне фосфатазе, под условом да су други тестови јетре у границама нормале, потребно је одредити ниво гама-глутамил транспептидазе (ГГТ). Ако се сумња на инсуфицијенцију јетре, потребно је одредити ПТ (обично се користи ИНР). Нажалост, ни ниво алкалне фосфатазе и ГГТ, нити ниво билирубина не одражавају узрок холестазе.

Други лабораторијски тестови понекад могу помоћи у разјашњавању узрока холестазе. Повишене аминотрансферазе указују на хепатоцелуларне абнормалности, али су често повишене код екстрахепатичне холестазe, посебно код акутне опструкције заједничког жучног канала каменом. Повишена серумска амилаза је неспецифична, али указује на потпуну опструкцију заједничког жучног канала. Корекција продуженог ПТ или ИНР након примене витамина К указује на екстрахепатичну опструкцију, али се то може десити и код хепатоцелуларних абнормалности. Детекција антимитохондријалних антитела је дефинитивна код примарне билијарне цирозе.

Инструменталне студије билијарног тракта су обавезне. Ултрасонографија, ЦТ и МРИ могу открити дилатацију заједничког жучног канала, која се обично јавља неколико сати након појаве симптома механичке опструкције. Резултати ових студија могу утврдити основни узрок опструкције; генерално, жучни каменци се добро дијагностикују ултразвуком, а лезије панкреаса ЦТ-ом. Ултразвук је обично пожељнији због ниже цене и одсуства јонизујућег зрачења. Ако ултразвук открије екстрахепатичну опструкцију, али не и њен узрок, индикована је информативнија студија, обично ендоскопска или магнетна резонантна холангиопанкреатографија (ЕРЦП, МРЦП). Дијагностичка лапароскопија или лапаротомија се ретко користе, само у случају прогресије екстрахепатичне опструкције и када је немогуће утврдити узрок другим инструменталним методама. Биопсија јетре је индикована ако се сумња на интрахепатичну холестазу, ако дијагноза није постављена неинвазивним дијагностичким методама. Пошто ова манипулација укључује оштећење билијарног стабла, што може довести до перитонитиса, дилатација билијарног тракта мора се искључити пре биопсије (употребом ултразвука или ЦТ-а).

Дијагноза холестазе

Лечење холестазе

Екстрахепатична билијарна опструкција захтева механичку декомпресију. У другим случајевима, неопходно је лечење основног узрока, манифестација и компликација (нпр. малапсорпција витамина).

Декомпресија билијарног тракта обично захтева лапаротомију, ендоскопију (нпр. ради уклањања каменаца из канала) или постављање стентова и дренажу код стриктура и делимичне опструкције. Код опструкције услед неоперабилног малигнитета, стент се обично поставља трансхепатично или ендоскопски како би се обезбедила адекватна дренажа.

Лечење холестазе

Свраб се обично повлачи уклањањем основног узрока холестазе или холестирамином 2-8 г орално два пута дневно. Холестирамин везује жучне соли у цревима. Међутим, холестирамин је неефикасан код потпуне билијарне опструкције. Ако хепатоцелуларна дисфункција није тешка, хипопротромбинемија се обично компензује суплементацијом витамина К. Суплементација калцијума и витамина Д, са или без бисфосфоната, само незнатно успорава прогресију остеопорозе код дуготрајне и иреверзибилне холестазе. Суплементација витамином А спречава недостатак, а симптоми тешке стеатореје могу се минимизирати заменом масти у исхрани (средњеланчаним) триглицеридима.