Холестаза - Симптоми

Водећи симптоми холестазе (и акутне и хроничне) су свраб коже и малапсорпција. Хроничну холестазу карактерише оштећење костију (хепатичка остеодистрофија), наслаге холестерола (ксантоми, ксантелазме) и пигментација коже услед акумулације меланина. За разлику од пацијената са хепатоцелуларном болешћу, слабост и умор су ретки. При физичком прегледу, јетра је обично увећана, глатких ивица, збијена и безболна. Спленомегалија је ретка, осим ако не постоји билијарна цироза и портална хипертензија. Столица је промењене боје.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Свраб коже и жутица

Свраб коже и жутица се јављају са веома израженим поремећајем екскреторне функције хепатоцита.

Свраб коже код холестатског синдрома узрокован је прритогенима синтетисаним у јетри, као и ендогеним опијатним једињењима која утичу на централне неуротрансмитерске механизме. Вероватно, одређену улогу у појави свраба коже игра акумулација жучних киселина у крви и њихова иритација нервних завршетака коже. Међутим, не постоји строга директна корелација између интензитета свраба коже и нивоа жучних киселина у крви. Свраб коже код холестатског синдрома може бити веома изражен, чак и болан, чини пацијенте раздражљивим, ремети сан и изазива стално чешање. На кожи се утврђују вишеструке огреботине и абразије, које се могу инфицирати, кожа се задебљава, постаје сува (што је такође олакшано недостатком витамина А растворљивог у мастима, чија је апсорпција оштећена код холестазе).

Претпоставља се да је свраб коже код холестазних обољења узрокован једињењима која се нормално излучују жучом и, могуће, синтетишу у јетри (то је поткрепљено нестанком свраба у терминалној фази отказивања јетре). Узимање холестирамина је ефикасно, али лек има способност везивања многих једињења, што онемогућава изоловање специфичног агенса одговорног за развој свраба.

Једињења која могу изазвати свраб утицајем на централне неуротрансмитерске механизме привукла су све већу пажњу. Подаци из студија на животињама и испитивања лекова указују на улогу ендогених опиоидних пептида у развоју пруритуса. Животиње са холестазом развијају стање аналгезије због акумулације ендогених опијата, које се могу елиминисати налоксоном. Тежина пруритуса код пацијената са холестазом смањује се лечењем налоксоном. Антагонист 5-ХТ3-серотонинског рецептора ондансетрон такође смањује пруритус код пацијената са холестазом. Потребна су даља истраживања патогенезе пруритуса и потрага за ефикасним и безбедним методама за борбу против овог болног, понекад исцрпљујућег симптома холестазе.

Жутица се може јавити истовремено са холестазом, а понекад се придружи касније. Главни узрок жутице је кршење излучивања билирубина и његовог уласка у крв. Вишак билирубина у крви узрокује одговарајућу боју коже. Код продуженог синдрома холестазе, жутица може добити зеленкасту или тамно маслинасту нијансу. По правилу, приметна жутило коже и видљивих слузокожа појављује се када је ниво билирубина у крви 50 μmol/l и више.

У ретким случајевима, код такозване дисоциране холестазe, излучивање билирубина може бити непоремећено и жутица је одсутна.

Ксантоми коже

Кожни ксантоми су прилично чест и карактеристичан маркер холестазе. Ксантоми су равне или благо издигнуте жуте меке формације изнад коже. Обично се налазе око очију (у пределу горњег капка - ксантелазма), у палмарним наборима, испод млечних жлезда, на врату, грудима и леђима. Ксантоми у облику туберкула могу се налазити на екстензорној површини великих зглобова, у задњици. Могуће је чак и оштећење нерава, тетивних овојница и костију. Ксантоми настају услед задржавања липида у телу, хиперлипидемије и таложења липида у кожи. Ксантоми се обично јављају код хиперхолестеролемије која прелази 11 ммол/л и постоји 3 месеца или дуже. Када се узрок холестазе елиминише и ниво холестерола нормализује, ксантоми могу нестати.

Ксантоми коже се развијају пропорционално нивоу липида у серуму. Појави ксантома претходи дуготрајно (више од 3 месеца) повећање нивоа холестерола у серуму преко 11,7 μmol/l (450 mg%). Ксантоми нестају са резолуцијом холестазе и нормализацијом нивоа холестерола или у терминалној фази отказивања јетре.

Ахолија фецеса и стеатореја

Код холестазе, фецес постаје обојени, бео (ахолија), што је узроковано одсуством стеркобилиногена, који се не формира у дебелом цреву због недостатка жучи која улази у дванаестопалачно црево. Истовремено, поремећена је апсорпција масти у танком цреву (због недостатка жучних киселина), што доводи до стеатореје („масног“ фецеса).

Стеатореја је узрокована недовољним садржајем жучних соли у лумену црева, које су неопходне за апсорпцију масти и витамина растворљивих у мастима А, Д, К, Е, и одговара тежини жутице. Нема адекватног мицеларног растварања липида. Столица постаје течна, слабо обојена, волуминозна и непријатног мириса. Боја столице може се користити за процену динамике билијарне опструкције (потпуна, повремена, решавајућа).

Тешко и дуготрајно оштећење апсорпције масти доприноси развоју губитка тежине.

[ 6 ], [ 7 ]

Недостатак витамина растворљивих у мастима

Код холестазе, апсорпција витамина А, Д, Е, К растворљивих у мастима је поремећена и појављују се клинички знаци одговарајуће хиповитаминозе.

Недостатак витамина Д доводи до развоја такозване хепатичне остеодистрофије. Ово је такође олакшано истовременим поремећајем апсорпције калцијума у цревима. Хепатична остеодистрофија се манифестује оштећењем костију, развојем дифузне остеопорозе, коју карактеришу болови у костима, у кичми, лако настајући преломи костију, посебно ребара, компресионе фрактуре кичме.

У развоју остеопорозе не учествују само недостатак витамина Д и поремећена апсорпција калцијума у цревима, већ и фактори попут хиперпродукције паратироидног хормона, неадекватна секреција калцитонина и смањена пролиферација остеобласта под утицајем вишка билирубина.

Недостатак витамина К манифестује се смањењем нивоа протромбина у крви и хеморагичним синдромом.

Недостатак витамина Е манифестује се дисфункцијом малог мозга (церебеларна атаксија), периферном полинеуропатијом (утрнулост, осећај печења у ногама, слабост мишића ногу, смањена осетљивост и тетивни рефлекси) и дегенерацијом мрежњаче.

Клинички знаци недостатка витамина Е најчешће се примећују код деце, а знатно ређе код одраслих.

Недостатак витамина А манифестује се као сува и перутава кожа (посебно на длановима) и ослабљен вид у мраку (смањена адаптација на мрак - „ноћно слепило“).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Формирање камена у жучним каналима

Формирање камена у жучним каналима може се приметити код продужене холестазе. Клиничка и инструментална дијагностика. Болест жучних каменаца може бити компликована бактеријским холангитисом, чији су главни симптоми бол у десном хипохондријуму, грозница са дрхтавицом и увећање јетре).

Хепатична остеодистрофија

Оштећење костију је компликација хроничних болести јетре, посебно холестатских, код којих је и најдетаљније проучавано. Примећују се болови у костима и преломи. Остеомалација и остеопороза су вероватни узроци. Студије код примарне билијарне цирозе и примарног склерозирајућег холангитиса показале су да је у већини случајева оштећење костију последица остеопорозе, иако и остеомалација игра одређену улогу.

Коштане лезије се манифестују као бол у леђима (обично у торакалном или лумбалном делу кичме), смањење висине, компресија пршљенова, преломи са минималном траумом, посебно ребара. Рендгенски снимци кичме могу открити смањену густину и компресионе преломе пршљенова.

Густина костију може се одредити двоструком апсорпционом фотометријом. Код 31% од 123 жене са примарном билијарном цирозом, овом методом је откривено тешко оштећење костију. Накнадно су преломи примећени код 7%. Смањена густина костију је такође откривена код пацијената са узнапредовалим примарним склерозирајућим холангитисом са повишеним нивоима билирубина.

Патогенеза коштаних лезија није у потпуности разјашњена. Претпоставља се да је укључено неколико фактора. Нормална структура коштаног ткива одржава се равнотежом два супротно усмерена процеса: ресорпције костију од стране остеокласта и формирања нове кости од стране остеобласта. Ремоделирање коштаног ткива почиње смањењем броја ћелија у неактивним зонама костију. Остеокласти, ресорбујући кост, формирају лакуне. Ове ћелије се потом замењују остеобластима, који попуњавају лакуне новом кости (остеоидом), колагеном и другим матричним протеинима. Затим се јавља процес минерализације остеоида зависан од калцијума и, последично, од витамина Д. Метаболички поремећаји костију укључују два главна облика: остеомалацију и остеопорозу. Код остеопорозе се примећује губитак коштаног ткива (матрикса и минералних елемената). Код остеомалације, минерализација остеоида је оштећена. Верификација коштаних поремећаја код хроничне холестазe вршена је помоћу биопсије и прегледа коштаног ткива применом посебних техника.

Студије су показале да је у већини случајева хепатична остеодистрофија представљена остеопорозом. Код хроничних холестатских болести идентификовано је и смањење формирања нове кости и повећање ресорпције костију. Сугерисано је да у раној, прециротичној фази лезије долази до кршења процеса формирања костију, док код цирозе долази до повећања ресорпције. Код жена без болести јетре, процеси формирања нове кости и ресорпције костију су појачани током менопаузе, при чему преовлађује овај други. Ово може играти улогу у оштећењу костију код примарне билијарне цирозе код жена у менопаузи.

Узрок остеопорозе код хроничних холестатских болести јетре није дефинитивно утврђен. Многи фактори укључени у метаболизам костију могу имати патогенетски значај: витамин Д, калцитонин, паратироидни хормон, хормон раста, полни хормони. На стање костију код пацијената са хроничном холестазом утичу спољашњи фактори као што су ограничена покретљивост, лоша исхрана и смањена мишићна маса. Ниво витамина Д се смањује због оштећене апсорпције, неадекватног уноса храном и недовољног излагања сунчевој светлости. Међутим, лечење витамином Д не утиче на стање коштаног ткива. Процеси активације витамина Д у јетри (25-хидроксилација) и бубрезима (1-хидроксилација) нису оштећени.

Недавне студије су показале смањење пролиферације остеобласта као одговор на плазму код пацијената са жутицом; некоњуговани билирубин, али не и жучне киселине, имао је инхибиторни ефекат |451. Ови подаци могу помоћи у објашњавању поремећаја у формирању костију код хроничне холестазе, али захтевају даљу потврду.

Лечење урсодеоксихолном киселином не зауставља губитак коштане масе код пацијената са примарном билијарном цирозом. Након трансплантације јетре, густина костију се повећава тек након 1-5 година. Током прве године, спонтани преломи су чести код 35% пацијената са примарним склерозирајућим холангитисом. Један од разлога за високу стопу прелома може бити употреба кортикостероида за имуносупресију. Нивои витамина Д се не враћају у нормалу неколико месеци након трансплантације. Због тога се препоручује супституционална терапија.

Одређивање нивоа витамина Д код пацијената са хроничном холестазом је од великог значаја, јер се остеомалација, упркос својој реткости, лако лечи. Приликом проучавања изоензима алкалне фосфатазе у серуму, поред фракције јетре, може бити повишена и коштана фракција ензима. Немогуће је предвидети развој промена на костима на основу нивоа калцијума и фосфора у серуму. Радиографија открива промене карактеристичне за остеомалацију: псеудофрактуре, лабаве зоне. Рендгенски снимак руку открива разређеност коштаног ткива. Биопсија костију открива широке некалцификоване остеоидне масе које окружују трабекуле. Постоји много разлога за смањење нивоа витамина Д. Пацијенти са хроничном холестазом не проводе довољно времена напољу на сунцу и придржавају се неадекватне исхране. Стеатореја и малапсорпција могу се погоршати дуготрајном употребом холестирамина.

Још једна манифестација костне патологије је болна остеоартропатија скочних зглобова и зглобова - неспецифична компликација хроничне болести јетре.

Поремећај метаболизма бакра

Приближно 80% апсорбованог бакра се нормално излучује жучом и елиминише фецесом. Код свих облика холестазе, али посебно код хроничних облика (нпр. примарна билијарна цироза, примарни склерозирајући холангитис, билијарна атрезија), бакар се акумулира у јетри у концентрацијама које су типичне за Вилсонову болест или их чак и превазилазе. У ретким случајевима може се открити пигментирани прстен рожњаче који подсећа на Кајзер-Флајшеров прстен.

Наслаге бакра у јетри се детектују хистохемијом (бојење роданином) и могу се квантификовати биопсијом. Протеин који везује бакар се детектује бојењем орцеином. Ове методе индиректно потврђују дијагнозу холестазе. Бакар који се акумулира у холестази не делује хепатотоксично. Електронска микроскопија детектује бакар у електронски густим лизозомима, али се не примећују промене органела повезане са цитосолним бакром које су карактеристичне за Вилсонову болест. Код холестазe, бакар се акумулира унутар хепатоцита у нетоксичном облику.

Развој хепатоцелуларне инсуфицијенције

Хепатоцелуларна инсуфицијенција се развија споро, функција јетре код холестазe остаје нетакнута дуго времена. Инсуфицијенција јетре се јавља када жутица траје 3-5 година; то се огледа у брзом порасту жутице, појави асцитеса, едема и смањењу нивоа албумина у серуму. Свраб коже се смањује, крварење не реагује на лечење парентералном применом витамина К. У терминалној фази развија се хепатична енцефалопатија.

Микрозомална оксидација лекова. Код пацијената са интрахепатичном холестазом, примећује се смањење нивоа цитохрома П450 пропорционално тежини холестазе.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Екстрахепатични симптоми холестазе

Поред очигледних симптома као што су жутица и свраб, холестазу прате и друге, мање приметне манифестације, које се проучавају углавном у случајевима билијарне опструкције. Озбиљне компликације могу се јавити ако је пацијент ослабљен (дехидратација, губитак крви, операције, медицинске и дијагностичке манипулације). Активност кардиоваскуларног система се мења, васкуларне реакције као одговор на артеријску хипотензију (вазоконстрикција) су оштећене. Осетљивост бубрега на штетне ефекте артеријске хипотензије и хипоксије се повећава. Одбрамбене снаге организма су оштећене код сепсе и зарастања рана. Повећање протромбинског времена се коригује уношењем витамина К, али дисфункција тромбоцита може бити узрок поремећаја коагулације. Слузница желуца постаје подложнија улцерацији. Узроци таквих промена су разноврсни. Жучне киселине и билирубин нарушавају метаболизам и функцију ћелија. Промене у саставу серумских липида утичу на структуру и функцију мембрана. Ендотоксемија може имати штетан ефекат. Дакле, метаболички и функционални поремећаји код пацијената са холестазом и тешком жутицом под одређеним условима (операције, терапијске и дијагностичке манипулације) могу довести до развоја акутне бубрежне инсуфицијенције, крварења, праћени су лошим зарастањем рана и високим ризиком од сепсе.

Ретки наследни облици холестазе укључују Самерскилов синдром и Бајлерову болест (синдром).

Самерскилов синдром је бенигна рекурентна фамилијарна холестаза коју карактеришу понављајуће епизоде холестатске жутице, које почињу у раном детињству, и повољан ток (без прогресије до цирозе јетре).

Бајлерова болест (синдром) је прогресивна интрахепатична фамилијарна холестаза узрокована патологијом гена на хромозому XVIII, коју карактерише фатални ток са раним формирањем билијарне цирозе јетре и фаталним исходом.

Интрахепатична холестаза трудноће је бенигна болест која се развија током трудноће и манифестује се синдромом холестазе.

Патогенеза болести је последица повећаног лучења прогестерона, естрогена, плацентарних хормона и високе синтезе холестерола у јетри. Могуће је да трудноћа предиспонира појаву претходно постојећих генетских дефеката у лучењу жучи. Интрахепатична холестаза трудноће развија се у последњим месецима трудноће и манифестује се жутицом, сврабом коже и лабораторијским знацима холестазе.

Хистолошки преглед јетре открива центрилобуларну холестазу без некрозе хепатоцита.

Последњих година се расправља о синдрому „нестајућих жучних канала“. Он обухвата болести које карактерише смањење жучних канала:

• примарна билијарна цироза јетре;
• примарни склерозирајући холангитис;
• аутоимуни холангитис (одговара примарној билијарној цирози јетре у погледу клиничких и морфолошких манифестација, али се од ње разликује у одсуству антимитохондријалних антитела);
• холангитис познате етиологије (са цитомегаловирусном инфекцијом, криптоспоридиозом, на позадини имунодефицијенцијалних стања, укључујући АИДС);
• рекурентни бактеријски холангитис услед инфекције цистама интрахепатичног канала (код Каролијеве болести);
• конгенитална атрезија или хипоплазија билијарног тракта;
• холестаза, цистична фиброза и саркоидоза.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]