Холестаза - Патогенеза

Патогенеза холестазе код механичке опструкције каменом или стриктуром канала је очигледна. Лекови, хормони, сепса узрокују оштећење цитоскелета и мембране хепатоцита.

Као што је познато, процес формирања жучи обухвата следеће енергетски зависне транспортне процесе:

• хватање жучних компоненти (жучних киселина, органских и неорганских јона) хепатоцитима;
• њихов пренос кроз синусоидну мембрану у хепатоците;
• излучивање кроз каналикуларну мембрану у жучни капилар.

Транспорт жучних компоненти зависи од нормалног функционисања посебних транспортних протеина синусоидних и каналикуларних мембрана.

Развој интрахепатичне холестазе заснива се на поремећајима у транспортним механизмима:

• поремећај синтезе транспортних протеина или њихове функције под утицајем етиолошких фактора;
• оштећена пропустљивост мембрана хепатоцита и жучних канала;
• кршење интегритета тубула.

Код екстрахепатичне холестазe, водећа улога припада поремећају одлива жучи и повећаном притиску у жучним каналима.

Као резултат ових процеса, долази до холестазе и компоненте жучи могу ући у крв у вишку.

Промене у флуидности мембране и активности Na ⁺, K ⁺ -АТПазе могу бити праћене развојем холестазе. Етинил естрадиол смањује флуидност синусоидних плазма мембрана. У експерименту на пацовима, ефекат етинил естрадиола може се спречити уношењем S-аденозилметионина, донора метил групе који утиче на флуидност мембране. Ендотоксин Escherichia coli инхибира активност Na⁺, K ⁺ -АТПазе, очигледно делујући слично етинил естрадиолу.

Интегритет каналикуларне мембране може бити угрожен оштећењем микрофиламената (одговорних за тонус и контракцију каналикула) или чврстих спојева. Холестаза под утицајем фалоидина је узрокована деполимеризацијом актинских микрофиламената. Хлорпромазин такође утиче на полимеризацију актина. Цитохалазин Б и андрогени имају штетно дејство на микрофиламенте, смањујући контрактилност каналикула. Руптура чврстих спојева (под утицајем естрогена и фалоидина) доводи до нестанка разделне баријере између хепатоцита и директног уласка великих молекула из крвотока у каналикуле, регургитације растворених жучних супстанци у крв. Треба напоменути да исти агенс може утицати на неколико механизама формирања жучи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Могући ћелијски механизми холестазе

Састав липида/флуидност мембране	Они се мењају
Na +, K + -АТПаза/други транспортни протеини	Инхибирано
Цитоскелет	Руши се
Интегритет тубула (мембрана, чврстих спојева)	Прекршено је

Везикуларни транспорт зависи од микротубула, чији интегритет може бити поремећен колхицином и хлорпромазином. Неадекватно излучивање жучних киселина у тубуле или цурење из тубула ремети проток жучи зависан од жучне киселине. Ово је такође олакшано поремећајем ентерохепатичне циркулације жучних киселина. Циклоспорин А инхибира АТП-зависни транспортни протеин за жучне киселине у каналикуларној мембрани.

Промене у протоку жучи се примећују код оштећења канала изазваног упалом, уништавањем епитела, али ове промене су секундарне, а не примарне. Улога поремећаја у трансмембранском регулатору проводљивости епителних ћелија канала код цистичне фиброзе захтева даља истраживања. Код примарног склерозирајућег холангитиса, генске мутације се примећују не чешће него у контролној групи.

Неке жучне киселине које се акумулирају у холестази могу оштетити ћелије и повећати холестазу. Примена мање токсичних жучних киселина (тауроурсодеоксихолна киселина) има заштитни ефекат. Када су хепатоцити пацова изложени хидрофобним жучним киселинама (таурохенодеоксихолна киселина), примећује се стварање слободних радикала кисеоника у митохондријама. Оштећење хепатоцита се смањује померањем каналикуларних транспортних протеина за жучне киселине на базолатералну мембрану, што доводи до промене поларитета хепатоцита и смера транспорта жучних киселина, а спречава се акумулација жучних киселина у цитоплазми.

Патоморфологија холестазе

Неке промене су директно узроковане холестазом и зависе од њеног трајања. Морфолошке промене које карактеришу одређене болести праћене холестазом дате су у одговарајућим поглављима.

Макроскопски, јетра код холестазe је увећана, зелене боје, са заобљеним ивицама. У каснијим фазама, чворови су видљиви на површини.

Светлосна микроскопија открива изражену стазу билирубина у хепатоцитима, Купферовим ћелијама и тубулама зоне 3. Може се открити „перната“ дистрофија хепатоцита (очигледно узрокована акумулацијом жучних киселина), пенасте ћелије окружене кластерима мононуклеарних ћелија. Некроза, регенерација и нодуларна хиперплазија хепатоцита су минимално изражене.

У порталним трактовима зоне 1, пролиферација дуктула је откривена услед митогеног дејства жучних киселина. Хепатоцити се трансформишу у ћелије жучних канала и формирају базалну мембрану. Реапсорпција жучних компоненти од стране ћелија канала може бити праћена формирањем микролита.

У случају опструкције жучних канала, промене у хепатоцитима се развијају веома брзо. Знаци холестазе се откривају након 36 сати. У почетку се примећује пролиферација жучних канала, касније се развија фиброза порталних трактова. Након око 2 недеље, степен промена у јетри више не зависи од трајања холестазе. Жучна језера одговарају руптурама интерлобуларних жучних канала.

Код узлазног бактеријског холангитиса, кластери полиморфонуклеарних леукоцита се налазе у жучним каналима и синусоидима.

Фиброза се развија у зони 1. Када се холестаза реши, фиброза се развија уназад. Када се фиброза у зони 1 шири и подручја фиброзе у суседним зонама се спајају, зона 3 се налази у прстену везивног ткива. Однос између хепатичних и порталних вена се не мења у раним фазама болести, али је поремећен код билијарне цирозе. Наставак перидукталне фиброзе може довести до неповратног нестанка жучних канала.

Едем и упала зоне 1 повезани су са жучно-лимфатичним рефлуксом и стварањем леукотриена. Малоријева тела се такође могу формирати овде. Протеин који везује бакар се детектује у перипорталним хепатоцитима када се обоји орцеином.

ХЛА антигени класе I се нормално експресују на хепатоцитима. Извештаји о експресији ХЛА антигена класе II на хепатоцитима су контрадикторни. Ови антигени су одсутни на површини хепатоцита код здраве деце, али се детектују код неких пацијената са примарним склерозирајућим холангитисом и аутоимуном болешћу јетре.

Код продужене холестазе развија се билијарна цироза. Поља фиброзног ткива у порталним зонама се спајају, што доводи до смањења величине лобула. Мостова фиброза повезује порталне трактове и централна подручја, развија се нодуларна регенерација хепатоцита. Код билијарне опструкције, ретко се развија права цироза. Код потпуне компресије заједничког жучног канала канцерогеним тумором главе панкреаса, пацијенти умиру пре него што се развије нодуларна регенерација. Билијарна цироза повезана са делимичном билијарном опструкцијом развија се са стриктурама жучних канала и примарним склерозирајућим холангитисом.

Код билијарне цирозе, јетра је већа и интензивније зелене боје него код других врста цирозе. Нодули на површини јетре су јасно дефинисани (нису изједени мољцима). Како се холестаза повлачи, портална фиброза и накупљање жучи полако нестају.

Електронско- микроскопске промене у жучним каналима су неспецифичне и укључују дилатацију, едем, задебљање и вијугавост, као и губитак микровила. Уочава се вакуолизација Голџијевог апарата, хипертрофија ендоплазматског ретикулума и пролиферација лизозома који садрже бакар у комбинацији са протеинима. Везикуле око каналића који садрже жуч дају хепатоцитима „пернасти“ изглед на светлосној микроскопији.

Све горе наведене промене су неспецифичне и не зависе од етиологије холестазе.

Промене у другим органима код холестазe

Слезина је увећана и отврднута због хиперплазије ретикулоендотелног система и повећања броја мононуклеарних ћелија. Портална хипертензија се развија у касној фази цирозе јетре.

Садржај црева је обиман и масног изгледа. У случају потпуне опструкције жучних канала, примећује се промена боје фецеса.

Бубрези су едематозни и обојени жучом. У дисталним тубулама и сабирним каналићима налазе се цилиндри који садрже билирубин. Цилинди могу бити обилно инфилтрирани ћелијама, тубуларни епител је уништен. Изражен је едем и инфламаторна инфилтрација везивног ткива. Није примећено формирање ожиљака.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]