Хистиоцитоза X плућа: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Хистиоцитоза X плућа (хистиоцитна грануломатоза плућа, еозинофилни гранулом, плућна грануломатоза X, хистиоцитоза X) је болест ретикулохистиоцитног система непознате етиологије, коју карактерише пролиферација хистиоцита (X ћелија) и формирање хистиоцитних гранулома у плућима и другим органима и ткивима.

Грануломатоза плућних Лангерхансових ћелија је моноклонска пролиферација ових ћелија у интерстицијуму и ваздушним просторима плућа. Узрок X-плућне хистиоцитозе није познат, али је пушење од примарног значаја. Манифестације су диспнеја, кашаљ, умор и/или плеуритични бол у грудима. Дијагноза се заснива на анамнези, студијама снимања, течности бронхоалвеоларног лаважа и биопсији. Лечење X-плућне хистиоцитозе подразумева престанак пушења. Глукокортикоиди се користе у многим случајевима, али ефикасност није позната. Трансплантација плућа је ефикасна када се комбинује са престанком пушења. Прогноза је генерално добра, иако пацијенти имају повећан ризик од малигнитета.

Хистиоцитоза X плућа јавља се са учесталошћу од 5 на 1 милион становника. Мушкарци и жене су подједнако погођени. Код жена се болест развија касније, али све разлике у времену појаве болести код представника различитих полова могу одражавати разлике у ставовима према пушењу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Шта узрокује хистиоцитозу X плућа?

Узроци болести нису познати. Патогенеза је недовољно проучена. Улога аутоимуних механизама у развоју хистиоцитозе X није искључена. Плућна грануломатоза Лангерхансових ћелија је болест код које моноклонске CD1a-позитивне Лангерхансове ћелије (подтип хистиоцита) инфилтрирају бронхиоле и алвеоларни интерстицијум, где се налазе у комбинацији са лимфоцитима, плазма ћелијама, неутрофилима и еозинофилима. Плућна грануломатоза X је једна од манифестација хистиоцитозе Лангерхансових ћелија, која може захватити органе изоловано (најчешће плућа, кожу, кости, хипофизу и лимфне чворове) или истовремено. Плућна грануломатоза X се јавља изоловано у више од 85% случајева.

Карактеристична патоморфолошка одлика болести је формирање необичних гранулома и системска природа оштећења органа и ткива. Грануломи се најчешће налазе у плућима и костима, али могу бити локализовани и у кожи, меким ткивима, јетри, бубрезима, гастроинтестиналном тракту, слезини и лимфним чворовима. Главне ћелије гранулома су хистиоцити који потичу из коштане сржи.

Прави се разлика између акутног облика хистиоцитозе X (Абт-Легерер-Сивеова болест) и примарног хроничног облика (Хефда-Шилер-Кристијанова болест).

Акутни облик карактерише повећање запремине плућа, формирање вишеструких циста пречника до 1 цм; микроскопски преглед открива грануломе хистиоцита, еозинофила и плазма ћелија.

Код хроничне хистиоцитозе X, на површини плућа могу се видети бројни мали чворићи, плеурални депозити, одређују се емфизематозни отоци који подсећају на цисте, а плућа на пресеку имају саћасту структуру. Микроскопским прегледом плућа у раним фазама откривају се грануломи који се састоје од хистиоцита, плазма ћелија, еозинофила и лимфоцита. Накнадно се прилично рано формирају цистичне формације и емфизематозне були танких зидова. Карактеристичан је и развој фиброзног ткива.

Патофизиолошки механизми могу укључивати увећање и пролиферацију Лангерхансових ћелија као одговор на цитокине и факторе раста које ослобађају алвеоларни макрофаги као одговор на цигаретни дим.

Симптоми хистиоцитозе X плућа

Типични симптоми хистиоцитозе X плућа су диспнеја, непродуктивни кашаљ, умор и/или плеуритични бол у грудима, са изненадним спонтаним пнеумотораксом који се развија код 10–25% пацијената. Око 15% пацијената остаје асимптоматско и открива се случајно на рендгену грудног коша урађеном из другог разлога. Бол у костима услед циста (18%), кожни осип (13%) и полиурија услед дијабетес инсипидуса (5%) су најчешће екстрапулмоналне манифестације, које се јављају код 15% пацијената, али су ретко главни симптоми хистиоцитозе X плућа. Симптоми хистиоцитозе X плућа су оскудни; налази физичког прегледа су обично нормални.

Абт-Летерер-Сивеова болест (акутна хистиоцитоза X) јавља се претежно код деце млађе од 3 године и има следеће главне манифестације:

• акутни почетак болести са високом телесном температуром, грозницом, јаким кашљем (обично сувим и болним), кратким дахом;
• брза генерализација патолошког процеса са појавом клиничких знакова оштећења костију, бубрега, коже и централног нервног система (менингеални синдром, тешка енцефалопатија);
• могућ је развој гнојног отитиса.

Смрт може наступити у року од неколико месеци.

Примарни хронични облик хистиоцитозе X (Хет-Шилер-Кристченова болест) јавља се претежно код младих људи, обично старости 15-35 година.

Пацијенти се жале на симптоме хистиоцитозе X плућа као што су: отежано дисање, сув кашаљ, општа слабост. Код неких пацијената болест почиње изненадним акутним болом у грудима, који је узрокован развојем спонтаног пнеумоторакса. Могућ је апсолутно асимптоматски почетак болести, а само случајни флуорографски или рендгенски преглед открива промене на плућима. Због оштећења скелетног система грануломатозним процесом, могу се јавити болови у костима, најчешће су захваћене кости лобање, карлице и ребара. Могуће је и уништење турског седла. У овом случају, оштећена је хипоталамо-хипофизна зона, поремећена је секреција антидиуретичког хормона и јавља се клиничка слика дијабетес инсипидуса - јака сува уста, жеђ, често обилно мокрење, док се излучује лаган урин са ниском релативном густином (1,001-1,002 кг/л).

Приликом прегледа пацијената утврђују се акроцијаноза, задебљање терминалних фаланги у облику „бубња“ и ноктију у облику „сатних стакала“. Ови симптоми хистиоцитозе десетог плућног крила су посебно изражени у случају дуготрајног постојања болести и тешке респираторне инсуфицијенције. Многи пацијенти имају ксантелазме (липидне жуте мрље у пределу капака, обично горњих). Ако је захваћена кичма, може се открити њена закривљеност. Перкусија костију лобање, ребара, карлице и кичме открива болне тачке. Хистиоцитна инфилтрација орбите изазива егзофталмос код неких пацијената. Треба узети у обзир да је могућ једнострани егзофталмос.

Перкусија плућа открива нормалан јасан плућни звук, са развојем емфизема - кутијасти звук, са појавом пнеумоторакса - тимпанични звук. Аускултација плућа открива слабљење везикуларног дисања, ређе - суво звиждање, веома ретко - крепитације у доњим деловима. Са развојем пнеумоторакса, дисање у његовој пројекцији је одсутно.

Када је јетра укључена у патолошки процес, примећује се њено увећање и блага болност. Могуће је увећање слезине и лимфних чворова.

Оштећење бубрега се манифестује смањењем количине урина, а могућ је и развој акутне бубрежне инсуфицијенције.

Дијагноза хистиоцитозе X плућа

Хистиоцитоза X плућа се посумња на основу анамнезе, физичког прегледа и рендгена грудног коша; потврда се постиже ЦТ високе резолуције (ХРЦТ), бронхоскопијом са биопсијом и бронхоалвеоларним лаважом.

Рендгенски снимак грудног коша показује класичне билатералне симетричне фокалне инфилтрате у средњим и горњим плућним пољима са цистичним променама у присуству нормалних или повећаних плућних запремина. Доњи делови плућа су често поштеђени. Почетак болести може бити сличан оном код ХОБП-а или лимфангиолеиомиоматозе. HRCT потврда циста у средњим и горњим режњевима (често бизарних) и/или фокалних лезија са интерстицијалним задебљањем сматра се патогномоничном за хистиоцитозу типа X. Функционалне студије могу бити нормалне или рестриктивне, опструктивне или мешовите, у зависности од стадијума болести када се студија изводи. Дифузиони капацитет за угљен-моноксид (DLC0) је често смањен, што смањује толеранцију на физички напор.

Бронхоскопија и биопсија се изводе када су радиолошке методе и тестови плућне функције неинформативни. Детекција CDIa ћелија у течности бронхоалвеоларног лаважа, које чине више од 5% укупног броја ћелија, има високу специфичност за ову болест. Хистолошки преглед биопсијског материјала открива пролиферацију Лангерхансових ћелија са формирањем малог броја еозинофилних кластера (структура претходно дефинисаних као еозинофилни гранулом) у центру ћелијских фиброзних чворова, који могу имати звездасту конфигурацију. Имунохистохемијско бојење је позитивно на CDIa ћелије, S-100 протеин и HLA-DR антигене.

[ 4 ]

Лабораторијска дијагностика хистиоцитозе X плућа

1. Комплетна крвна слика: у акутном облику болести карактеристичне су анемија, леукоцитоза, тромбоцитопенија и повећана седиментација еритроцита (СЕ). У хроничном облику болести нема значајних промена, али многи пацијенти доживљавају повећање СЕ.
2. Општа анализа урина - у акутном облику болести, као и код оштећења бубрега током хроничног тока, откривају се протеинурија, цилиндрурија, микрохематурија.
3. Биохемијски тест крви: у акутном облику болести јавља се биохемијски инфламаторни синдром (повећани нивои серомукоида, сијалних киселина, а1-, а2- и γ-глобулина); може доћи до повећања холестерола, бакра, а у малигном току болести повећава се активност ангиотензин-конвертујућег ензима. Оштећење јетре прати повећање нивоа билирубина, аланин аминотрансферазе, а са развојем акутне бубрежне инсуфицијенције повећава се садржај креатинина и урее.
4. Имунолошке студије. Обично нема специфичних промена. Могу се приметити повећани нивои имуноглобулина, циркулишућих имуних комплекса, смањени Т-супресори и природни убице.
5. Прегледом течности из бронхијалног лаважа открива се лимфоцитоза и повећање броја Т-супресора.

Инструментална дијагностика хистиоцитозе X плућа

• Рентгенски преглед плућа. Обично се разликују 3 рендгенска стадијума болести.

Прва фаза је типична за рану фазу хистиоцитозе X. Њене главне манифестације су присуство билатералног малог фокалног затамњења на позадини повећаног плућног узорка. Мало фокално затамњење одговара пролиферацији хистиоцита и формирању гранулома. Не примећује се увећање интраторакалних лимфних чворова.

Друга фаза карактерише се развојем интерстицијалне фиброзе, која се манифестује фино ретикуларним (ситноћелијским) плућним обрасцем.

Трећа фаза (коначна) манифестује се цистично-булозним формацијама са узорком „саћастих плућа“, израженим фиброзно-склеротским манифестацијама.

• Трансбронхијална или отворена биопсија плућа - изводи се ради коначне верификације дијагнозе. Узорци биопсије откривају карактеристичан знак болести - гранулом који се састоји од пролиферирајућих хистиоцита. У стадијуму 2 и 3 болести, биопсија се не изводи, јер обично више није могуће открити грануломе.
• Преглед спољашње респираторне функције. Поремећаји у вентилационој функцији се откривају код 80-90% пацијената. Типичан је рестриктивни тип респираторне инсуфицијенције (смањен ВЦ, повећан резидуални волумен плућа). Такође се откривају поремећаји бронхијалне проходности, што је назначено смањењем ФЕВ1 и Тифновог индекса (однос ФЕВ1/ВЦ), смањењем запремине максималне запреминске брзине протока од 25, 50 и 75% ВЦ (МВФ 25, 50, 75).
• Анализа гасова у крви. Карактеристично је смањење парцијалног напона кисеоника.
• Фибероптичка бронхоскопија. Нема специфичних или значајних промена у бронхијама.
• Перфузиона сцинтиграфија плућа. Карактеристичан је оштар поремећај микроциркулације, одређују се подручја оштро смањеног протока крви.
• Компјутерска томографија плућа. Одређују се танкозидне цистично-булозне формације различитих величина. Налазе се у свим деловима плућа.
• ЕКГ. Са развојем плућног емфизема, може се приметити одступање електричне осе срца удесно, ротација срца око уздужне осе у смеру казаљке на сату (дубоки С таласи у скоро свим грудним одводима).

Дијагностички критеријуми за хистиоцитозу X плућа

Главни дијагностички критеријуми за примарни хронични облик хистиоцитозе X могу се сматрати:

• рекурентни пнеумоторакс;
• рестриктивни и опструктивни поремећаји вентилације;
• могућност системског оштећења органа и ткива;
• формирање „саћастог плућа“ (открива се радиолошки);
• детекција хистиоцитног гранулома у биопсијама плућног ткива.

[ 5 ]

Лечење хистиоцитозе X плућа

Главни ослонац лечења је престанак пушења, што доводи до решавања симптома код око трећине пацијената. Као и код других ИБЛАР-ова, емпиријска употреба глукокортикоида и цитотоксичних средстава је уобичајена пракса, иако њихова ефикасност није доказана. Трансплантација плућа је третман избора код здравих пацијената са прогресивном респираторном инсуфицијенцијом, али болест се може рецидивирати у графту ако пацијент настави да пуши.

Спонтано нестајање симптома јавља се код неких пацијената са минималним манифестацијама болести; петогодишње преживљавање је приближно 75%, медијално преживљавање пацијената је 12 година. Међутим, неки пацијенти развијају споро прогресивну болест, за коју су клинички значајни прогностички фактори трајање пушења, старост, присуство вишеструке захваћености органа, перзистентни симптоми плућне X хистиоцитозе који указују на генерализацију процеса, вишеструке цисте на рендгенском снимку грудног коша, смањен DL, низак однос FEV1/FVC (< 66%), висок однос резидуалне запремине (RV) и укупног капацитета плућа (TLC) (> 33%) и потреба за дуготрајном терапијом глукокортикоидима. Узрок смрти је респираторна инсуфицијенција или развој малигних тумора. Повећан ризик од рака плућа је последица пушења.