Рак главе панкреаса.

Периампуларни карцином - често се развија карцином главе панкреаса. Може потицати из саме главе жлезде (чешће из епитела канала него из ћелија ацинуса), из епитела дисталних делова заједничког жучног канала, из Ватерове ампуле и Ватерове папиле, а ређе из слузокоже дуоденума. Тумори који се развијају из било које од ових формација изазивају сличне клиничке манифестације. Стога се обједињују у једну групу под општим називом „рак главе панкреаса“. Међутим, ови тумори се значајно разликују по својој прогнози. Ресектабилност за карцином ампуле је 87%, за карцином дуоденума - 47%, а за карцином саме главе панкреаса - 22%.

Епидемиологија

Према проценама GLOBOCAN-а из 2012. године, рак панкреаса убија више од 331.000 људи годишње и седми је водећи узрок смрти од рака код оба пола. Процењује се да је петогодишња стопа преживљавања за рак панкреаса широм света око 5%.

Стопе инциденције рака панкреаса за оба пола биле су највише у Северној Америци, Западној Европи, Европи и Аустралији/Новом Зеланду. Стопе су биле најниже у средњој Африци и јужној централној Азији.

Постоје извесне разлике међу половима широм света. Код мушкараца, највећи ризик од рака панкреаса је у Јерменији, Чешкој Републици, Словачкој, Мађарској, Јапану и Литванији. Најмањи ризик код мушкараца је у Пакистану и Гвинеји. Код жена, највише стопе су у Северној Америци, Западној Европи, Северној Европи и Аустралији/Новом Зеланду. Најниже стопе код жена су у Централној Африци и Полинезији.

Стопе инциденције за оба пола расту са годинама; највише су после 70. године. Приближно 90% свих случајева рака панкреаса јавља се код људи старијих од 55 година.

Фактори ризика

Фактори ризика за развој тумора могу укључивати пушење, неуравнотежену исхрану, историју ресекције желуца, дијабетес мелитус. У неким случајевима се открива отежана породична историја, што нам омогућава да размишљамо о могућој наследној предиспозицији.

Остали фактори ризика:

• Старост преко 55 година
• Гојазност
• Хронични панкреатитис
• Цироза
• Инфекција са хеликобактер пилори
• Изложеност хемикалијама при раду у хемијској и металопрерађивачкој индустрији

10% има генетски узрок као што су генетске мутације или повезаност са синдромима као што су Линчов синдром, Појц-Јегерсов синдром, фон Хипохл Линдауов синдром, МЕН1 (мултипла ендокрина неоплазија тип 1).

Могући фактори ризика укључују прекомерну конзумацију алкохола, кафу, недовољну физичку активност, високу конзумацију црвеног меса и два или више безалкохолних пића дневно.

Патогенеза

У многим случајевима рака панкреаса, мутације у K-ras гену, посебно у кодону 12, откривају се релативно често у поређењу са другим туморима. Мутација се може открити полимеразном ланчаном реакцијом на парафинским пресецима ткива фиксираног формалином и материјала добијеног биопсијом иглом. Код 60% карцинома панкреаса примећује се неуобичајено повећана експресија гена p53, посебно код дукталних тумора. Ове промене су честе код других тумора и стога немају посебан значај за разумевање канцерогенезе панкреаса. Детекција K-ras мутација у материјалу биопсије панкреасних дуктала четкицом може побољшати ефикасност дијагностике, али тренутно се ова метода користи углавном у истраживачке сврхе.

Морфолошка слика

Хистолошки, тумори су аденокарциноми, без обзира да ли потичу из панкреасних канала или ацинуса или из жучног канала. Они су папиларни, меки, полиполики и често ниског степена. Хистолошки преглед показује фиброзу. Насупрот томе, ацинарни ћелијски карциноми су обично велики и густи и имају тенденцију ка инфилтрацији.

Опструкција заједничког жучног канала

Опструкција заједничког жучног канала може бити последица инвазије тумора, циркумферентне компресије тумором и раста тумора у лумен канала. Поред тога, конгломерат тумора може компресовати канал.

Као резултат опструкције, жучни канали се шире, а жучна кеса се увећава. Асцендентни холангитис је редак. Промене карактеристичне за холестазу се развијају у јетри.

Промене у панкреасу

Зачепљење главног панкреасног канала може се јавити директно у подручју његовог преласка у ампулу. Канали и ацинуси који се налазе дистално од места зачепљења се шире, њихове руптуре доводе до појаве жаришта панкреатитиса и масне некрозе. Накнадно, целокупно ацинарно ткиво се замењује фиброзним ткивом. Ретко, посебно код ацинарног ћелијског карцинома, масна некроза и супурација могу се развити не само унутар панкреаса, већ и у околним ткивима.

Често се развија дијабетес мелитус или смањена толеранција на глукозу. Узрок овога, поред уништавања ћелија које производе инсулин од стране тумора, може бити производња амилоидног полипептида у ћелијама острваца поред тумора.

Ширење тумора

За разлику од ампуларног карцинома, ацинарни карцином плућа често инфилтрира главу панкреаса и шири се дуж зида жучног канала. Могућа је инвазија силазног дела дуоденума са улцерацијом слузокоже и секундарним крварењем. Тумор може да прорасте у слезинске и порталне вене, што повлачи за собом њихову тромбозу и развој спленомегалије.

У скоро трећини случајева, метастазе у регионалне лимфне чворове се откривају током операције. Тумор се често шири дуж перинеуралних лимфних путева. Инвазија слезинске и порталне вене може бити извор хематогених метастаза у јетру и плућа. Поред тога, могуће су метастазе у перитонеум и оментум.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми рак главе панкреаса

Код мушкараца се рак главе панкреаса јавља двоструко чешће. Углавном су погођене особе старости од 50 до 69 година.

Симптоми рака главе панкреаса састоје се од симптома холестазе, панкреасне инсуфицијенције, као и општих и локалних манифестација малигног процеса.

Жутица почиње постепено и постепено се појачава; код ампуларних тумора може бити умерена и повремена. Свраб се јавља често, али не увек, и јавља се након жутице. Холангитис се ретко развија.

Бол код рака главе панкреаса се не примећује увек. Може се јавити бол у леђима, епигастичном региону, горњем десном квадранту абдомена; обично је константан, појачава се ноћу, а понекад се ублажава савијањем напред. Једење може појачати бол.

Слабост и губитак тежине су прогресивни и обично се јављају најмање 3 месеца раније од жутице.

Иако се отворена стеатореја ретко развија, пацијенти се често жале на цревну дисфункцију (обично дијареју).

Када се тумор прошири на силазни део дуоденума, може доћи до повраћања и цревне опструкције. Улцерација дуоденума може бити праћена ерозивним крварењем, често скривеним, ређе се манифестује као крваво повраћање.

Често, тешкоће у постављању дијагнозе изазивају депресију код пацијента. То може послужити као основа за сумњу на менталну болест или неурозу.

Пацијент има жутицу, видљиви су знаци брзог губитка тежине. Теоретски, жучна кеса би требало да буде увећана и палпабилна (Курвоазјеов симптом). У стварности, палпабилна је само у половини случајева, иако се накнадно, током лапаротомије, увећана жучна кеса открива код три четвртине пацијената. Јетра је увећана, њена ивица је оштра, глатка, густа. Метастазе у јетри се ретко откривају. Тумор панкреаса се обично не може палпирати.

Слезина се палпира у случајевима тромбозе слезинске вене као последице инвазије тумора. Ширење тумора на перитонеум доводи до асцитеса.

Метастазе у лимфним чворовима код рака тела панкреаса се примећују чешће него код рака главе. Међутим, понекад се примећује повећање аксиларних, цервикалних и ингвиналних, као и левих супраклавикуларних (Вирховљева жлезда) лимфних чворова.

Повремено (венска тромбоза је широко распрострањена и подсећа на миграторни тромбофлебитис (тромбофлебитис мигранс).

Фазе

• Стадијум I: Тумор је у панкреасу и није се проширио на друга места.
• Фаза II: Тумор инфилтрира жучни канал и друге оближње структуре, али су лимфни чворови негативни.
• Фаза III: сви позитивни лимфни чворови.
• Стадијум IVA: метастазе у оближње органе као што су желудац, јетра, дијафрагма, надбубрежне жлезде.
• Стадијум IVB: Тумор се проширио на удаљене органе.

Компликације и посљедице

Постоперативне компликације након операције укључују панкреасну фистулу, одложено пражњење желуца, цурење анастомозе, крварење и инфекцију.

Дијагностика рак главе панкреаса

Лабораторијски тестови за рак главе панкреаса

У 15-20% случајева рака главе панкреаса развија се глукозурија; толеранција на глукозу се такође смањује.

Биохемијски тест крви. Активност алкалне фосфатазе је значајно повишена. Код ампуларног карцинома, активност амилазе и липазе је понекад трајно повишена. Могућа је хипопротеинемија, што потом доводи до периферног едема.

Не постоје серумски туморски маркери са довољном специфичношћу за практичну употребу. Осетљивост теста туморских маркера CA242 је нешто већа од оне код CA19/9, али у раним фазама развоја тумора резултати су позитивни само у половини случајева.

Хематолошке промене. Анемија се не примећује или је слабо изражена. Број леукоцита може бити нормалан или благо повећан, примећује се релативна неутрофилија. Седиментација еритроцита је обично повећана.

Визуелне дијагностичке методе

Ултразвучни преглед (УЗ) и компјутеризована томографија (КТ) могу открити волуметријску формацију пречника до 2 цм у панкреасу, као и дилатацију жучних канала и панкреасног канала, метастазе у јетри и екстрахепатично ширење примарног тумора. Иако је ултразвук приступачнији и његова цена је нижа, студија може бити отежана због повећаног стварања гасова у цревима. КТ је често пожељнији, а његове савремене модификације - спирални КТ и динамички КТ са високом резолуцијом - омогућавају постављање дијагнозе у више од 95% случајева. Тренутно нису идентификоване предности магнетне резонанце.

Циљана пункцијска биопсија волуметријске панкреасне лезије под ултразвучном или ЦТ контролом је безбедна и омогућава дијагнозу код 57-96% пацијената. Ризик од метастазе тумора кроз пункцијски канал је низак.

Ендоскопска ретроградна холангиопанкреатографија (ЕРЦП) обично омогућава визуелизацију панкреасног канала и жучних канала, биопсију ампуле, сакупљање жучи или панкреасног сока и биопсију места стриктуре за цитолошки преглед.

Детекција стриктуре жучног или панкреасног канала снажно указује на малигнитет, али понекад резултати ERCP-а могу бити нетачни, што захтева морфолошки преглед да би се поставила дијагноза. Посебно је важно открити атипичне туморе, попут лимфома, јер они реагују на традиционалне третмане.

Код пацијената који повраћају, студија баријума може проценити степен инвазије и опструкције дуоденума.

Дефиниција рака главе панкреаса

Стадијум тумора је важан за процену ресектабилности. Несумњиви докази о метастазама могу се показати клиничким прегледом, рендгеном грудног коша, ЦТ-ом или ултразвуком. Динамички ЦТ са контрастом може утврдити неоперабилност тумора, али не пружа дефинитивну процену ресектабилности. Динамички ЦТ може открити васкуларну инвазију, али је мање користан за процену инвазије основног ткива и локалних или удаљених метастаза. Ангиографија је једнако ефикасна као и динамички ЦТ у одређивању ресектабилности; међутим, оклузија великих крвних судова, посебно када су чврсто везани тумором, контраиндикација је за операцију. Иако је потреба за ангиографијом смањена у неким специјализованим центрима због широке употребе ЦТ-а, њена употреба пре операције је често корисна за разјашњење васкуларне анатомије, пошто се васкуларне аномалије јављају код око једне трећине пацијената који се подвргавају операцији.

Лапароскопија омогућава откривање малих метастаза у јетри, као и сетву перитонеума и оментума и извођење биопсије. Ако се метастазе не открију лапароскопијом, ЦТ и ангиографијом, повољан исход операције је могућ код 78% пацијената.

ЦТ портографија такође омогућава откривање метастаза у јетри, али је од мале користи у процени локалних промена изазваних самим тумором панкреаса.

Ендоскопски ултразвук је предложен недавно. Он омогућава коришћење ендоскопа са ултразвучним сензором на крају за визуелизацију панкреаса и околних ткива кроз зид желуца и дванаестопалачног црева. У искусним рукама, тачност процене стадијума тумора (Т) достиже 85%, откривање васкуларне инвазије - 87%, а оштећења регионалних лимфних чворова (Н) - 74%. Искуство у коришћењу ове методе је још увек ограничено. Резултати студије у великој мери зависе од квалификација лекара, а сама студија је дуготрајна, тако да метода није ушла у свакодневну клиничку праксу.

[ 9 ], [ 10 ]

Диференцијална дијагноза

Болест треба искључити код свих пацијената старијих од 40 година који пате од прогресивне или чак интермитентне холестазе. Упорни бол у стомаку, често без очигледног узрока, слабост и губитак тежине, дијареја, глукозурија, скривена крв у столици, хепатомегалија, палпабилна слезина или миграторни тромбофлебитис указују на тумор.

Третман рак главе панкреаса

Одлука о извођењу панкреатодуоденалне ресекције доноси се на основу резултата клиничког прегледа пацијента и метода снимања које омогућавају одређивање стадијума рака. Операцију компликује ограничен приступ панкреасу, који се налази на задњем зиду трбушне дупље у близини виталних органа. Само мали део пацијената је операбилан.

Класична верзија панкреатодуоденалне ресекције је Виплова операција, која се изводи у једној фази, уклањајући регионалне лимфне чворове, цео дуоденум и дисталну трећину желуца. [ 11 ] Године 1978, ова операција је модификована како би се сачувала функција пилора и антрума желуца (панкреатодуоденална ресекција са очувањем пилора). Због тога се смањују клиничке манифестације постгастректомијског синдрома и учесталост чирева, а побољшава се варење. Преживљавање се не разликује од оног након класичне операције. Да би се обновио проток жучи, заједнички жучни канал се анастомозира са јејунумом. Канал преосталог дела панкреаса се такође анастомозира са јејунумом. Проходност црева се обнавља дуоденојејуностомијом.

Неопходно је спровести проучавање замрзнутих делова ивица ресетованих органа.

Прогнозу одређује величина тумора, хистолошки откривена васкуларна инвазија и стање лимфних чворова. Хистолошка слика је најважнија при испитивању лимфних чворова. Ако у њима нема метастаза, петогодишња стопа преживљавања је 40-50%, а ако се открију, износи 8%. Прогноза такође зависи од хистолошких знакова васкуларне инвазије (ако се открију, просечан животни век је 11 месеци, ако их нема, 39 месеци).

Метода избора за рак ампуле је такође панкреатодуоденална ресекција. У неким случајевима се код таквих пацијената врши локална ексцизија тумора (ампулектомија). Код неоперабилних пацијената понекад је могуће постићи ремисију или смањење величине рака ампуле ендоскопском фотохемотерапијом. Ова метода подразумева ендоскопско зрачење тумора, сензибилизованог интравенском применом хематопорфирина, црвеном светлошћу (таласна дужина 630 nm).

• Постоперативна и рехабилитациона нега

За пацијенте са метастатским раком панкреаса у четвртом стадијуму, веома је важно разговарати о лечењу са пацијентом. Хемотерапија се може применити. Међутим, продужење живота ће бити највише месеци, али то ће утицати на токсичност и ефекте хемотерапије. Важно је да исхрана буде у фокусу пацијента, јер исхрана може утицати на зарастање рана.

Палијативне интервенције за рак главе панкреаса

Палијативне интервенције укључују стварање бајпас анастомоза и ендоскопску или перкутану трансхепатичну ендопротетику (стентирање).

Уколико се повраћање јави на позадини жутице услед опструкције дуоденума, изводе се холедохоејуностомија и гастроентеростомија. У случају изоловане опструкције жучног канала, неки аутори препоручују профилактичку примену гастроентероанастомозе током наметања билиодигестивне анастомозе. Међутим, већина хирурга одлучује о овом питању на основу величине тумора и проходности дуоденума током интраоперативне ревизије.

Избор између хируршког и нехируршког лечења зависи од стања пацијента и искуства хирурга.

Ендоскопско стентирање је успешно у 95% случајева (60% у првом покушају); стопа морталитета у року од 30 дана је нижа него код билиодигестивне анастомозе. Ако је ендоскопска процедура неуспешна, може се извршити перкутано или комбиновано перкутано и ендоскопско стентирање.

Резултати перкутаног стентирања, морталитет и стопе компликација слични су резултатима палијативних операција; просечно време преживљавања пацијената након ових интервенција је 19 и 15 недеља, респективно. Компликације стентирања укључују крварење и цурење жучи. Ендоскопска ендопротетика ређе изазива компликације и смрт него перкутана ендопротетика.

Код 20-30% пацијената, пластични стентови морају бити замењени у року од 3 месеца након постављања због опструкције жучним угрушцима. Експанзибилни стентови направљени од металне мрежице убацују се и ендоскопски и перкутано. Ови стентови остају пролазни дуже од пластичних (у просеку 273 и 126 дана, респективно). Међутим, с обзиром на високу цену таквих стентова, они се уграђују углавном код оних пацијената са неоперабилним периампуларним карциномом, код којих се примећује спор раст тумора током замене пластичног стента због блокаде и претпоставља се релативно дужи животни век.

Стентирање жучних канала без абдоминалне инцизије је посебно индиковано код старијих пацијената из група високог ризика који имају велики неоперабилни тумор панкреаса или екстензивне метастазе. Код млађих пацијената са неоперабилним туморима код којих се очекује дужи животни век, може се користити билиодигестивна анастомоза.

Према савременим приступима лечењу рака главе панкреаса, пацијент не би требало да умре са нелеченом жутицом или да пати од неподношљивог свраба.

Адјувантни третмани за рак главе панкреаса

Резултати преоперативне хемотерапије и радиотерапије су разочаравајући. У неким случајевима, побољшање се може постићи применом комбиноване радиотерапије и хемотерапије након радикалне ресекције. У случају неоперабилних тумора, ниједан режим зрачења или хемотерапије није дао позитивне резултате.

Блок целијачног плексуса (перкутано под рендгенском контролом или интраоперативно) може смањити бол током неколико месеци, али у више од половине случајева он се поново јавља.

Већина пацијената који се сматрају потенцијално операбилним за рак панкреаса требало би да примају неоадјувантну хемотерапију. Два главна режима која се користе су ФОЛФИРИНОКС и гемцитабин плус паклитаксел везан за протеине.[ 12 ] Многим млађим, здравијим пацијентима са минималним коморбидитетима нуди се ФОЛФИРИНОКС (комбинација 5-флуороурацила, оксалиплатина и иринотекана). Овај режим је веома токсичан и погодан је само за млађе пацијенте. Старијим и/или мање здравим пацијентима могу се понудити гемцитабин и паклитаксел везан за протеине. Паклитаксел везан за протеине је таксан који је коњугован са албумином и има нижи профил ризика од ФОЛФИРИНОКС-а. Треба напоменути да су ова два режима првобитно била намењена за постоперативну употребу. Међутим, ови режими се сада разматрају пре и после операције. Типично трајање сваког режима је 4 до 6 месеци.[ 13 ]

Ублажавање бола је изузетно важно. Рак панкреаса је један од најболнијих малигнитета. Опиоиди, антиепилептички лекови и кортикостероиди су ефикасни у ублажавању бола.

Прогноза

Прогноза за рак панкреаса је неповољна. Након наметања билиодигестивне анастомозе, просечно преживљавање је око 6 месеци. Прогноза за ацинарно-ћелијски карцином је лошија него за дуктални карцином, пошто су регионални лимфни чворови раније захваћени. Тумор је ресектабилан само код 5-20% пацијената.

Стопа морталитета након радикалне операције је 15-20%, али је недавно у специјализованим центрима, где се изводи много више операција и хирурзи имају више искуства, било могуће смањити је на 5%. У недавном извештају из једног специјализованог центра, није било смртних случајева након 145 панкреатодуоденалних ресекција. Међутим, ово је изузетан случај.

Паралелно са смањењем постоперативне смртности, петогодишња стопа преживљавања је порасла на 20%. Ово може одражавати ранију дијагнозу због употребе савремених метода снимања или може бити последица селекције пацијената са мање распрострањеним лезијама за операцију. Међутим, проблем сузбијања рецидива тумора остаје нерешен. Тотална панкреатектомија не пружа дужи животни век у поређењу са мањом Випловом панкреатодуоденалном ресекцијом и узрокује егзокрину панкреасну инсуфицијенцију и тешки дијабетес.

Генерално, изгледи за рак панкреаса су лоши: у једној студији са 912 пацијената, 23 су била жива након 3 године, а само 2 пацијента су се могла сматрати излеченим.

Прогноза за рак ампуле је повољнија, петогодишња стопа преживљавања након радикалне операције за тумор који се не протеже даље од Одијевог сфинктера била је 85%, а за тежу инвазију - 11-25%. Метода избора је панкреатодуоденална ресекција. У неким случајевима може се извршити локална ексцизија тумора.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]