Митохондријалне болести

Митохондријалне болести су велика хетерогена група наследних болести и патолошких стања узрокованих поремећајима у структури, функцијама митохондрија и ткивном дисању. Према страним истраживачима, учесталост ових болести код новорођенчади је 1:5000.

МКБ-10 код

Метаболички поремећаји, класа IV, E70-E90.

Проучавање природе ових патолошких стања почело је 1962. године, када је група истраживача описала 30-годишњег пацијента са нетиреоидним хиперметаболизмом, мишићном слабошћу и високом базалном стопом метаболизма. Сугерисано је да су ове промене повезане са поремећеним процесима оксидативне фосфорилације у митохондријама мишићног ткива. Године 1988, други научници су први пут известили о открићу мутације у митохондријалној ДНК (мтДНК) код пацијената са миопатијом и оптичком неуропатијом. Десет година касније, код мале деце пронађене су мутације у нуклеарним генима који кодирају комплексе респираторног ланца. Тако је формиран нови правац у структури дечјих болести - митохондријална патологија, митохондријалне миопатије, митохондријалне енцефаломиопатије.

Митохондрије су интрацелуларне органеле које су присутне у облику неколико стотина копија у свим ћелијама (осим еритроцита) и производе АТП. Дужина митохондрије је 1,5 μм, ширина 0,5 μм. Обнављају се континуирано током ћелијског циклуса. Органела има 2 мембране - спољашњу и унутрашњу. Од унутрашње мембране, набори који се називају кристе се протежу ка унутра. Унутрашњи простор је испуњен матриксом - главном хомогеном или финозрнастом супстанцом ћелије. Садржи прстенасти молекул ДНК, специфичну РНК, грануле калцијумових и магнезијумових соли. Ензими који учествују у оксидативној фосфорилацији (комплекс цитохрома b, c, a и a3) и преносу електрона су фиксирани на унутрашњој мембрани. Ово је мембрана која претвара енергију и претвара хемијску енергију оксидације супстрата у енергију која се акумулира у облику АТП-а, креатин фосфата итд. Спољашња мембрана садржи ензиме који учествују у транспорту и оксидацији масних киселина. Митохондрије су способне за саморепродукцију.

Главна функција митохондрија је аеробна биолошка оксидација (ткивно дисање уз коришћење кисеоника од стране ћелије) - систем за коришћење енергије органских супстанци уз њено постепено ослобађање у ћелији. У процесу ткивног дисања долази до секвенцијалног преноса водоникових јона (протона) и електрона преко различитих једињења (акцептора и донора) до кисеоника.

У процесу катаболизма аминокиселина настају угљени хидрати, масти, глицерол, угљен-диоксид, вода, ацетил-коензим А, пируват, оксалоацетат, кетоглутарат, који затим улазе у Кребсов циклус. Настале водоникове јоне прихватају аденински нуклеотиди - аденински (NAD ⁺ ) и флавински (FAD ⁺ ) нуклеотиди. Редуковани коензими NADH и FADH се оксидују у респираторном ланцу, који је представљен са 5 респираторних комплекса.

Током процеса преноса електрона, енергија се акумулира у облику АТП-а, креатин фосфата и других макроергичких једињења.

Респираторни ланац је представљен са 5 протеинских комплекса који спроводе цео сложени процес биолошке оксидације (Табела 10-1):

• 1. комплекс - НАДХ-убихинон редуктаза (овај комплекс се састоји од 25 полипептида, од којих је синтеза 6 кодирана мтДНК);
• 2. комплекс - сукцинат-убихинон оксидоредуктаза (састоји се од 5-6 полипептида, укључујући сукцинат дехидрогеназу, кодирану само мтДНК);
• 3. комплекс - цитохром Ц оксидоредуктаза (преноси електроне са коензима Q на комплекс 4, састоји се од 9-10 протеина, синтезу једног од њих кодира мтДНК);
• 4. комплекс - цитохром оксидаза [састоји се од 2 цитохрома (а и а3), кодираних мтДНК];
• 5. комплекс - митохондријална Х ⁺ -АТПаза (састоји се од 12-14 подјединица, врши синтезу АТП-а).

Поред тога, електрони из 4 масне киселине које пролазе кроз бета оксидацију преносе се протеином за транспорт електрона.

У митохондријама се одвија још један важан процес - бета-оксидација масних киселина, што резултира стварањем ацетил-КоА и карнитин естара. У сваком циклусу оксидације масних киселина дешавају се 4 ензимске реакције.

Прву фазу обезбеђују ацил-КоА дехидрогеназе (кратког, средњег и дугог ланца) и 2 носача електрона.

Године 1963. утврђено је да митохондрије имају свој јединствени геном, наслеђен по мајчиној линији. Представљен је једним малим прстенастим хромозомом дужине 16.569 парних парова, који кодира 2 рибозомске РНК, 22 трансфер РНК и 13 подјединица ензимских комплекса ланца транспорта електрона (седам њих припада комплексу 1, један комплексу 3, три комплексу 4, два комплексу 5). Већина митохондријалних протеина укључених у процесе оксидативне фосфорилације (око 70) кодирана је нуклеарном ДНК, а само 2% (13 полипептида) се синтетише у митохондријалном матриксу под контролом структурних гена.

Структура и функционисање мтДНК се разликују од нуклеарног генома. Прво, не садржи интроне, што обезбеђује високу густину гена у поређењу са нуклеарном ДНК. Друго, већина иРНК не садржи 5'-3' непреведене секвенце. Треће, мтДНК има Д-петљу, која је њен регулаторни регион. Репликација је двостепени процес. Такође су идентификоване разлике у генетском коду мтДНК у односу на нуклеарну ДНК. Посебно треба напоменути да постоји велики број копија прве. Свака митохондрија садржи од 2 до 10 или више копија. Узимајући у обзир чињеницу да ћелије могу да садрже стотине и хиљаде митохондрија, могуће је постојање и до 10 хиљада копија мтДНК. Веома је осетљива на мутације и тренутно су идентификоване 3 врсте таквих промена: тачкасте мутације протеина који кодирају гене мтДНК (мит мутације), тачкасте мутације гена мтДНК-тРНК (sy/7 мутације) и велика преуређења мтДНК (п мутације).

Нормално, цео ћелијски генотип митохондријалног генома је идентичан (хомоплазмија), али када дође до мутација, део генома остаје идентичан, док је други део измењен. Ова појава се назива хетероплазмија. Манифестација мутантног гена се јавља када број мутација достигне одређени критични ниво (праг), након чега долази до кршења ћелијских биоенергетских процеса. Ово објашњава да ће код минималних кршења прво патити органи и ткива који највише зависе од енергије (нервни систем, мозак, очи, мишићи).

Симптоми митохондријалних болести

Митохондријалне болести карактерише изражена разноликост клиничких манифестација. Пошто су енергетски најзависнији системи мишићни и нервни систем, они су први погођени, стога се развијају најкарактеристичнији знаци.

Симптоми митохондријалних болести

Класификација

Не постоји јединствена класификација митохондријалних болести због неизвесности доприноса мутација нуклеарног генома њиховој етиологији и патогенези. Постојеће класификације се заснивају на два принципа: учешћу мутантног протеина у реакцијама оксидативне фосфорилације и да ли је мутантни протеин кодиран митохондријалном или нуклеарном ДНК.

Класификација митохондријалних болести

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Дијагноза митохондријалних болести

Морфолошке студије су од посебног значаја у дијагнози митохондријалне патологије. Због њихове велике информативне вредности, често је потребна биопсија мишићног ткива и хистохемијски преглед добијених биопсија. Важне информације могу се добити истовременим испитивањем материјала помоћу светлосне и електронске микроскопије.

Дијагноза митохондријалних болести

[ 9 ], [ 10 ]

Лечење митохондријалних болести

До данас, ефикасно лечење митохондријалних болести остаје нерешен проблем. То је због неколико фактора: тешкоћа у раној дијагнози, слабог проучавања појединачних карика у патогенези болести, реткости неких облика патологије, тежине стања пацијента због мултисистемске природе лезије, што компликује процену лечења, и недостатка јединственог погледа на критеријуме ефикасности терапије. Методе корекције лекова заснивају се на постигнутом знању о патогенези појединачних облика митохондријалних болести.

Лечење митохондријалних болести