Класификација митохондријалних болести

Не постоји јединствена класификација митохондријалних болести због неизвесности доприноса мутација нуклеарног генома њиховој етиологији и патогенези. Постојеће класификације се заснивају на два принципа: учешћу мутантног протеина у реакцијама оксидативне фосфорилације и да ли је мутантни протеин кодиран митохондријалном или нуклеарном ДНК.

На основу дуалности кодирања митохондријалних протеина процеса ткивног дисања и оксидативне фосфорилације (нуклеарне и чисто митохондријалне), разликују се 3 групе наследних болести према етиолошком принципу.

• Митохондријалне болести изазване генским мутацијама нуклеарне ДНК:
  • дефекти транспортних подлога;
  • недостаци подлога за коришћење;
  • дефекти ензима Кребсовог циклуса;
  • поремећај оксидативне фосфорилације;
  • поремећаји у респираторном ланцу; o дефекти у увозу протеина.
• Митохондријалне болести које су засноване на мутацијама у митохондријалној ДНК:
  • спорадичне мутације;
  • тачкасте мутације структурних гена;
  • тачкасте мутације синтетичких гена.
• Митохондријалне болести повезане са поремећајем интергеномских сигналних ефеката:
  • вишеструке делеције митохондријалне ДНК, али наслеђене аутозомно доминантним путем;
  • делеције (смањење количине) митохондријалне ДНК, наслеђене аутозомно рецесивно.

Постоје и стечене митохондријалне болести повезане са излагањем токсинима, лековима и старењем.

До сада је патогенеза митохондријалних болести прилично добро проучена. У облику дијаграма, може се корак по корак представити на следећи начин: транспорт супстрата, њихова оксидација, Кребсов циклус, функционисање респираторног ланца, спрезање ткивног дисања и оксидативне фосфорилације. Транспорт супстрата се врши уз помоћ посебних транспортних протеина - транслоказа, које преносе дикарбоксилне киселине, АТП, АДП, јоне калцијума, глутамат итд. Главни супстрати митохондрија су пируват и масне киселине, чији транспорт обезбеђују карнитин палмитоил трансфераза и карнитин.

Оксидација супстрата се одвија уз учешће ензима пируват дехидрогеназног комплекса, који се састоји од 3 ензима: пируват дехидрогеназе, липоат ацетилтрансферазе и липоамид дехидрогеназе са формирањем ацетил-КоА, који је укључен у Кребсов циклус. Искоришћавање масних киселина се одвија у фазама у процесу бета оксидације. Током ових реакција, формирани електрони се преносе у респираторни ланац митохондрија. Потпуна разградња пирувата се дешава у Кребсовом циклусу, што резултира формирањем молекула НАД и ФАД који преносе своје електроне у респираторни ланац. Потоњи је формиран од стране 5 мултиензимских комплекса, од којих 4 транспортују електроне, а пети катализује синтезу АТП-а. Комплекс респираторног ланца је под двоструком контролом нуклеарног и митохондријалног генома.

Са становишта патогенезе, могу се разликовати 3 главне групе митохондријалних болести.

• Болести процеса оксидативне фосфорилације.
• Болести бета-оксидације масних киселина.
• Дефекти метаболизма пирувата и Кребсовог циклуса.

Са становишта водећег биохемијског дефекта, митохондријалне болести су подељене у следеће групе.

• Дефекти у транспорту супстрата.
  • Недостатак монокарбокситранслоказе.
  • Поремећаји транспорта карнитин-ацилкарнитина (примарни недостатак мишићног карнитина, системски недостатак карнитина, мешовити облици недостатка карнитина, секундарни недостатак карнитина, недостатак карнитин палмитоилтрансферазе 1 и 2, комбиновани недостатак карнитина и карнитин палмитоилтрансферазе).
• Недостаци у коришћењу подлоге.
  • Дефекти оксидације пирувата:
    • недостатак пируват декарбоксилазе;
    • недостатак дихидролипоилтрансацетилазе;
    • недостатак дихидролипоил дехидрогеназе;
    • недостатак пируват дехидрогеназе;
    • недостатак пируват карбоксилазе;
    • недостатак карнитин ацетилтрансферазе.
• Дефекти у метаболизму слободних масних киселина: дефекти у бета-оксидацији масних киселина.
• Дефекти респираторног ланца.
  • Дефекти NADH:KoQ редуктазе комплекса (са нормалним нивоима карнитина и са недостатком карнитина).
  • Дефекти KoQ цитохрома b, cl-редуктазног комплекса (недостатак KoQ-10, недостатак Fe-S протеина, недостатак цитохрома b, комбиновани недостатак цитохрома b и cl).
  • Недостатак цитохрома А, А3.
  • Недостатак цитохрома а, а3 и б.
• Дефекти у складиштењу и преносу енергије.
  • Поремећаји оксидативне фосфорилације са хиперметаболизмом (Луфтова болест).
  • Поремећаји оксидативне фосфорилације без хиперметаболизма.
  • Недостатак митохондријалне АТПазе.
  • Недостатак аденин нуклеотид транслоказе.

Тренутно је усвојена класификација заснована на етиолошком принципу, при чему се у свакој групи идентификује неколико подгрупа болести. То је најоправданије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]