Fact-checked
х

Сви иЛиве садржаји су медицински прегледани или проверени како би се осигурала што већа тачност.

Имамо стриктне смјернице за набавку и само линкамо на угледне медијске странице, академске истраживачке институције и, кад год је то могуће, медицински прегледане студије. Имајте на уму да су бројеви у заградама ([1], [2], итд.) Везе које се могу кликнути на ове студије.

Ако сматрате да је било који од наших садржаја нетачан, застарио или на неки други начин упитан, одаберите га и притисните Цтрл + Ентер.

Дијагноза митохондријалних болести

Медицински стручњак за чланак

Педијатријски генетичар, педијатар
, Медицински уредник
Последње прегледано: 06.07.2025

Процена природе наслеђивања и манифестације клиничких знакова митохондријалних болести

Пошто миохондријалне болести у неким случајевима могу бити узроковане оштећењем нуклеарног генома, пренос болести ће одговарати Менделовим законима наслеђивања. У оним случајевима где је развој болести узрокован мутацијама у митохондријалној ДНК, наслеђивање ће одговарати митохондријалном типу, односно, биће пренето по мајчиној линији. Коначно, када се патологија развије са истовременим оштећењем гена нуклеарног и митохондријалног генома, наслеђивање ће бити сложено и одређено различитим факторима. У том смислу, у генеалошкој анализи по формалној карактеристици (природа наслеђивања према родослову), могуће је навести најразличитије типове наслеђивања: аутозомно доминантно, аутозомно рецесивно, X-везано, митохондријално.

Развој миотохондријалних болести као што су поремећај метаболизма пирувичне киселине или бета-оксидација масних киселина, Кребсов циклус, повезан је са мутацијама гена нуклеарног генома. Ове патологије карактерише аутозомно рецесивно наслеђивање, када су родитељи носиоци мутација (хетерозиготи), а дете је носилац обе наслеђене мутације примљене од оца и мајке (хомозигот). Родитељи су обично споља здрави, а сличну болест или њене микрознаке треба тражити код браће и сестара болесног детета (пробанд сибс) и код рођака и са мајчине и са очеве стране (рођаци).

У случају рецесивног, X-везаног типа наслеђивања (нпр. неонатална глутарна ацидурија типа II или недостатак Е1 подјединице пирувичког комплекса, Менкесова болест итд.), дечаци су чешће оболели, а мајке су носиоци мутација и преносе их на синове. Мајчинско наслеђивање се разликује од X-везаног наслеђивања по томе што су оба пола оболела. У овим случајевима, приликом анализе родослова, потребно је анализирати учесталост болести код мушкараца, пошто се она неће манифестовати код жена. Родослов не показује преношење болести по линији отац-син, пошто отац може пренети само Y хромозом на свог сина.

Када се болест развије услед оштећења митохондријалног генома (на пример, бројне болести респираторног ланца, Леберова оптичка неуропатија, MELAS, MERF, NARP синдроми итд.), прати се мајчино наслеђивање, будући да дете наслеђује митохондрије од мајке, а она их може пренети и на дечаке и на девојчице. Дакле, оба пола су подједнако погођена. У том смислу, преношење болести по мајчиној линији треба пратити у родослову.

Приликом анализе породичног стабла и тражења симптома митохондријалних болести код рођака, треба имати на уму да тежина болести (израженост знака) може значајно варирати, што може бити последица различитог броја оштећених митохондрија, природе њиховог оштећења, различите расподеле мутација у ћелијама итд. Стога није увек могуће открити очигледне знаке болести. У неким случајевима се откривају или појединачни, избрисани симптоми или знаци који се могу открити током њиховог циљаног претраживања.

Развој митохондријалне патологије може бити повезан са оштећењем великих површина митохондрија, такозваним микроделецијама (на пример, Кирнс-Сејров синдром, Пирсонов синдром, неки облици дијабетес мелитуса са глувоћом, прогресивна спољашња офталмоплегија итд.). У овим случајевима, карактеристични симптоми се често не налазе код рођака, јер је развој болести повезан са појавом нових мутација које су се појавиле у зиготу непосредно након оплодње јајне ћелије ( de novo мутација). Болест је спорадична. Често, уз ове болести, низ стања повезаних са вишеструким мутацијама митохондријалне ДНК наслеђује се аутозомно доминантним путем: на пример, неки облици енцефаломиопатије, миопатије са оштећењем ока, упркос присуству мутација мтДНК (вишеструке делеције), имају аутозомно доминантан тип наслеђивања.

Међутим, за разлику од Менделовог наслеђивања, аутозомно доминантни тип наслеђивања код митохондријалне патологије карактерише велики број погођених особа у наредним генерацијама.

Коначно, неке митохондријалне болести, често повезане са исцрпљивањем мтДНК митохондрија или њиховим одсуством у ћелијама, могу се наслеђивати аутозомно рецесивно. То укључује конгениталне облике миопатије, кардиомиопатије, неуродистрес синдрома, лактатне ацидозе, оштећења јетре итд.

Проучавање природе наследног преношења болести је важно за медицинску и генетску прогнозу и захтева дубинску анализу клиничких знакова са познавањем механизама формирања митохондријалне патологије и врста њеног наслеђивања.

Манифестација клиничких манифестација значајно варира од првих дана живота до одраслог доба. Приликом анализе овог индикатора потребно је узети у обзир нозолошке облике, пошто сваки од њих има одређену старост дебитовања.

Метаболички поремећаји који се примећују код митохондријалних болести су прогресивни у великој већини случајева. Почетни симптоми су често благи, затим напредују и могу довести до значајних инвалидитета. Ретки облици патологије, као што су бенигна инфантилна миопатија и неки облици Леберове оптичке неуропатије, могу бити бенигни и подложни регресији.

Током лабораторијских испитивања, пажња се обраћа на карактеристичне знаке митохондријалних болести:

  • присуство ацидозе;
  • повишен ниво лактата и пирувата у крви, повећање индекса лактат/пируват за више од 15, посебно повећање са оптерећењем глукозом или физичком активношћу;
  • хиперкетонемија;
  • хипогликемија;
  • хиперамонемија;
  • повећане концентрације ацетоацетата и 3-хидроксибутирата;
  • повећан однос 3-хидроксибутерне киселине/ацетосирћетне киселине у крви;
  • повећан ниво аминокиселина у крви и урину (аланин, глутамин, глутаминска киселина, валин, леуцин, изолеуцин);
  • повишен ниво масних киселина у крви;
  • хиперекскреција органских киселина урином;
  • смањен ниво карнитина у крви;
  • повећање садржаја миоглобина у биолошким течностима;
  • смањена активност митохондријалних ензима у миоцитима и фибробластима.

Дијагностичка вредност ових индикатора је већа код оптерећења храном него на празан стомак. У пракси се добро показао дијагностички тест: одређивање лактата у крви на позадини оптерећења глукозом, што омогућава јасније откривање неуспеха респираторног ланца на додатно оптерећење глукозом.

За лабораторијску дијагностику митохондријалне дисфункције и њених специфичних нозолошких облика, конвенционалне, рутинске биохемијске методе истраживања нису довољне; неопходно је спровести посебне тестове. Посебно је погодно анализирати активност ензима у биопсијама скелетних мишића него у другим ткивима. Могуће је одредити активност ензима респираторног ланца, посебно цитрат синтетазе, сукцинат дехидрогеназе и цитохром Ц оксидазе.

Подаци из морфолошких и молекуларно-генетских студија

Морфолошке студије су од посебног значаја у дијагнози митохондријалне патологије. Због њихове велике информативне вредности, често је потребна биопсија мишићног ткива и хистохемијски преглед добијених биопсија. Важне информације могу се добити истовременим испитивањем материјала помоћу светлосне и електронске микроскопије.

Један од важних маркера митохондријалних болести је феномен „исцепканих“ црвених влакана [феномен RRF (ragged red fibres)], установљен 1963. године. Повезан је са формирањем генетски измењених абнормалних митохондрија дуж ивице мишићног влакна услед пролиферације и фокалне акумулације. Овај феномен се детектује светлосном микроскопијом коришћењем посебне Гоморијеве боје, али последњих година у ту сврху се користе различити митохондријални маркери и разне имунолошке методе.

Остали морфолошки знаци митохондријалне патологије укључују:

  • нагло повећање величине митохондрија;
  • акумулација гликогена, липида и конгломерата калцијума у субсарколеми;
  • смањена активност митохондријалних ензима;
  • поремећена дистрибуција гранула активности ензима сукцинат дехидрогеназе (SDH), NADH оксидоредуктазе, цитохром Ц оксидазе итд.

Код пацијената са митохондријалним болестима, светлосна микроскопија мишићног ткива може открити неспецифичне морфолошке знаке: локалну некрозу мишићних влакана, акумулацију саркоплазматских маса, присуство лизе субсарколемалних подручја саркоплазме, базофилију саркоплазме, повећан број мишићних језгара, активацију процеса регенерације итд.

Проучавање улоге феномена „исцепканих“ црвених влакана показало је његов значај за дијагнозу стања као што су MELAS, MERRF, Kearns-Sayre синдроми, хронична прогресивна офталмоплегија и друга повезана са мутацијама mtDNA. Овај феномен се може развити и код других болести: Душенове мишићне дистрофије, дерматомиозитиса, миотоничне дистрофије, узимања лекова (клофибрат) и других патолошких стања. Дакле, уз примарне митохондријалне болести, феномен RRF може пратити секундарне митохондријалне дисфункције.

Тренутно је хистохемијско и електронско-микроскопско испитивање мишићног ткива ради откривања знакова митохондријалне инсуфицијенције постало широко распрострањено. У неким случајевима помажу у дијагнози, посебно код нормалне морфолошке слике мишићног ткива према подацима светлосне микроскопије.

Електронско-микроскопски знаци - откривање митохондријалне пролиферације, поремећај њиховог облика и величине, дезорганизација и увећање криста, акумулација абнормалних митохондрија испод сарколеме, акумулација липида и абнормалних паракристалних (углавном се састоје од протеина) или осмофилних инклузија локализованих између унутрашње и спољашње мембране или унутар криста, сферни кластери, често смештени у матриксу (састоје се углавном од триглицерида) итд.

Код неких пацијената могу се открити цитохемијске абнормалности у леукоцитима.

Комплекс биохемијских и морфолошких студија допуњују савремене методе молекуларне дијагностике (детекција нуклеарних или митохондријалних мутација), које се спроводе у специјализованим ДНК дијагностичким лабораторијама. Код митохондријалних болести детектују се различите врсте мутација: тачкасте мутације, делеције, дупликације, квантитативне аномалије ДНК итд.

У одсуству мутација у мтДНК, ако се сумња на митохондријалну патологију, врши се студија нуклеарне ДНК.

Дијагностички критеријуми

Постоје 2 групе дијагностичких критеријума за митохондријалне болести. Главни дијагностички критеријуми (прва група).

  • Клинички:
    • утврђене дијагнозе: MERRF, MELAS, NARP, MNGIE, Пирсонови синдроми, Леберова неуропатија, Лијева и Алперсова болест;
    • присуство 2 или комбинације следећих знакова:
      • мултисистемска лезија, патогномонична за болести респираторног ланца;
      • прогресивни ток са епизодама погоршања или присуством митохондријалних мутација у породици;
      • искључивање метаболичких и других болести спровођењем одговарајућих тестова.
  • Хистолошки - откривање феномена РРФ у више од 2% мишићног ткива.
  • Ензимски:
    • цитохром ц оксидаза-негативна влакна;
    • смањена активност ензима респираторног ланца (<20% од нормале у ткиву, <30% у ћелијама или неколико ткива).
  • Функционално - смањење синтезе АТП-а у фибробластима за више од 3 стандардне девијације.
  • Молекуларно генетске - патогенетски значајне мутације нуклеарне или мтДНК.

Додатни дијагностички критеријуми (друга група).

  • Клинички - неспецифични симптоми који се јављају код болести респираторног ланца (мртворођенче, смањена моторичка активност фетуса, рана неонатална смрт, поремећаји кретања, развојни поремећаји, поремећен мишићни тонус у неонаталном периоду).
  • Хистолошки - мали проценат феномена РРФ, субсарколемална акумулација митохондрија или њихове аномалије.
  • Ензимски - ниска активност ензима респираторног комплекса (20-30% норме у ткиву, 30-40% у ћелијама или ћелијским линијама).
  • Функционално - смањење синтезе АТП-а у фибробластима за 2-3 стандардне девијације или одсуство раста фибробласта у медијуму са галактозом.
  • Молекуларна генетика - откривање мутација у нуклеарној или мтДНК са претпостављеном патогенетском везом.
  • Метаболички - детекција једног или више метаболита што указује на поремећај у ћелијској биоенергетици.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]


Портал иЛиве не пружа медицинске савјете, дијагнозу или лијечење.
Информације објављене на порталу служе само као референца и не смију се користити без савјетовања са специјалистом.
Пажљиво прочитајте правила и смернице сајта. Такође можете контактирати нас!

Copyright © 2011 - 2025 iLive. Сва права задржана.