Мешовита криоглобулинемија и оштећење бубрега

Мешовита криоглобулинемија је посебан тип системског васкулитиса малих крвних судова који карактерише таложење криоглобулина у зиду крвног суда и најчешће се манифестује кожним лезијама у облику пурпуре и бубрежних гломерула.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Узроци мешовита криоглобулинемија

Тренутно, термин „есенцијална криоглобулинемија“ треба сматрати условним, пошто је узрок мешовите криоглобулинемије јасно утврђен – то су вирусне инфекције. У огромној већини случајева, криоглобулинемија је повезана са ХЦВ, а улога других вируса (Епштајн-Баров, хепатитис А и Б) је мање значајна. Код пацијената инфицираних ХЦВ, учесталост детекције криоглобулинемије варира од 34 до 54%. Код мешовите криоглобулинемије, маркери ХЦВ инфекције се детектују у крви у 63-76% случајева, а у криопреципитатима – у 75-99% случајева.

Верује се да ХЦВ стимулише пролиферацију специфичног клона Б лимфоцита који производи поликлонални (IgM) или моноклонални (IgMic) реуматоидни фактор. Везивање овог другог у крви или in situ за IgG (код ХЦВ инфекције, IgG показује својства антитела на ХЦВ) доводи до формирања криоглобулина типа II, чије је таложење у зиду малих крвних судова, укључујући гломеруларне капиларе, праћено потрошњом компоненти комплемента, што изазива оштећење васкуларног зида и развој упале.

Испоставило се да моноклонски IgMic реуматоидни фактор мешаних криоглобулина има способност везивања за фибронектин мезангијалне матрице гломерула, што објашњава високу нефритогеност криоглобулина типа II. Оштећење бубрега се примећује код оба типа мешане криоглобулинемије, али код типа II - 3 пута чешће.

За разлику од типа III, код кога су бубрежне манифестације неспецифичне, тип II са моноклонским IgMic развија гломерулонефритис са посебним морфолошким карактеристикама, што му омогућава да се сматра посебном варијантом гломерулонефритиса - криоглобулинемијским.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Патогенеза

Морфолошки, криоглобулинемијски гломерулонефритис је варијанта мезангиокапиларног гломерулонефритиса повезана готово искључиво са мешовитом криоглобулинемијом типа II и карактерише се карактеристикама које га разликују и од идиопатског мезангиокапиларног гломерулонефритиса типа I и од дифузног пролиферативног лупусног нефритиса. То укључује:

• Масивна инфилтрација гломерула леукоцитима, претежно моноцитима/макрофагима, што узрокује изражену ендокапиларну пролиферацију.
• Присуство такозваних „интралуминалних“ тромба у гломеруларним капиларима - аморфних еозинофилних PAS-позитивних наслага различите величине, уз унутрашњу површину капиларног зида и често потпуно затварајући лумен капилара. Имунофлуоресцентна метода је открила присуство криоглобулина идентичних циркулишућим у саставу ових интракапиларних наслага. Електронска микроскопија открива фибриларну или микротубуларну структуру ових наслага, идентичну оној криопреципитата добијеног од истог пацијента in vitro.
• Двозидна гломеруларна базална мембрана услед интерпозиције моноцита/макрофага између гломеруларне базалне мембране и ендотелних ћелија или новоформираног материјала сличног мембрани. Двозидна гломеруларна базална мембрана је израженија код криоглобулинемијског гломерулонефритиса него код мезангиокапиларног гломерулонефритиса, где настаје услед интерпозиције мезангијалних ћелија. Око 30% пацијената са криоглобулинемијским гломерулонефритисом има карактеристике васкулитиса малих и средњих артерија, који се карактерише фибриноидном некрозом и моноцитном инфилтрацијом зида крвног суда. Ренални васкулитис може се јавити у одсуству гломеруларне захваћености и често је у корелацији са тежином пурпуре или васкулитиса мезентеричних артерија.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Симптоми мешовита криоглобулинемија

Симптоми мешовите криоглобулинемије укључују развој криоглобулинемијског васкулитиса, који се примећује код 50-67% пацијената, у просеку након 15 година ХЦВ инфекције. Криоглобулинемијски васкулитис се најчешће развија код жена, у већини случајева у старости од 40-50 година. Симптоми криоглобулинемијског васкулитиса карактеришу се значајним полиморфизмом. Најчешћи су палпабилна пурпура на кожи доњих екстремитета, понекад са улцерацијом, артралгијом, Рејноовим синдромом и периферном полинеуропатијом. Карактеристични су и синдром бола у стомаку (што у неким случајевима доводи до хируршких интервенција) и хепатоспленомегалија. Ређе се примећују Шегренов синдром и лимфаденопатија.

Оштећење бубрега код мешовите криоглобулинемије

Гломерулонефритис је најчешћи висцеритис, примећен код 35-50% пацијената са мешовитом криоглобулинемијом. Симптоми мешовите криоглобулинемије и оштећења бубрега обично се јављају неколико месеци или година након првих знакова болести (пурпура, артралгија), али код неких пацијената гломерулонефритис је комбинован са екстрареналним симптомима већ на почетку криоглобулинемије. У ретким случајевима, развој гломерулонефритиса претходи другим манифестацијама мешовите криоглобулинемије (нефритична маска). Бубрежни процес се манифестује као акутни нефритични синдром код око четвртине пацијената, нефротски синдром код 20%, а више од 50% има умерени уринарни синдром, који се манифестује протеинуријом и еритроцитуријом. Код мање од 5% пацијената, гломерулонефритис од самог почетка стиче брзо прогресиван ток или дебитује као олигурична акутна бубрежна инсуфицијенција. Пацијенти са криоглобулинемијским гломерулонефритисом рано доживљавају и, у већини случајева, тешку артеријску хипертензију, чије компликације (акутни инфаркт миокарда, мождани удар) могу изазвати смрт код пацијената.

Ток гломерулонефритиса код мешовите криоглобулинемије је варијабилан. Скоро трећина пацијената, посебно у присуству акутног нефритичног синдрома, постиже ремисију бубрежног процеса у периоду од неколико дана до неколико недеља. У већини случајева примећује се стабилан ток нефритиса са минималним уринарним синдромом и нормалном бубрежном функцијом. Код 20% пацијената, гломерулонефритис добија таласасти ток са честим рецидивима акутног нефритичног синдрома, што се, по правилу, поклапа са погоршањем васкулитиса и рецидивом екстрареналних симптома. Прогресија криоглобулинемијског гломерулонефритиса са развојем терминалне бубрежне инсуфицијенције ретко се примећује (10% случајева), по правилу, код пацијената са константно високом или растућом криоглобулинемијом. Верује се да тежина оштећења бубрега код криоглобулинемијског васкулитиса обично не корелира са нивоом криоглобулинемије, међутим, у студији НА. Мухина, Л.В. Козловскаја утврдила је високу учесталост брзо прогресивног гломерулонефритиса и нефротског синдрома са високим нивоом криоглобулина типа II (више од 1 мг/мл).

Обрасци

Криоглобулини су серумски имуноглобулини који имају својство реверзибилне хладне преципитације. У зависности од састава, постоје 3 врсте криоглобулина.

• Криоглобулини типа I су моноклонски имуноглобулини, претежно класе IgM; овај тип криоглобулина, који се налази код мултиплог мијелома или Валденстромове болести, ретко изазива оштећење бубрега.
• Криоглобулини типа II и III су мешовити, јер се састоје од најмање 2 имуноглобулина, од којих један (поликлонални IgG) делује као антиген, а други, који је антитело, је имуноглобулин везан за њега (анти-IgG), обично класе IgM, који има активност реуматоидног фактора. Састав криоглобулина код типа II укључује моноклонални IgM (садржи углавном једну врсту лаких ланаца - k), код типа III - поликлонални (садржи k- и X-лаке ланце).

Мешовита криоглобулинемија типа II и III може се развити код бројних заразних и аутоимуних болести, и у овом случају се назива секундарна мешовита криоглобулинемија. Донедавно, код око 30% пацијената није било могуће успоставити везу између криоглобулинемије и друге патологије, што је довело до појаве термина „есенцијална криоглобулинемија“. Есенцијалну криоглобулинемију је описао М. Мелцер 1966. године као синдром који укључује општу слабост, пурпуру, артралгију (Мелцерова тријада) у комбинацији са криоглобулинемијом типа II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Дијагностика мешовита криоглобулинемија

Лабораторијска дијагностика мешовите криоглобулинемије

Дијагноза мешовите криоглобулинемије подразумева детекцију криоглобулина у крвном серуму (ниво криокрита преко 1%). ИгМ реуматоидни фактор се често детектује у високом титру. Криоглобулинемијски васкулитис карактерише смањење укупне хемолитичке активности комплемента CH50, C4 и Clq компоненти са нормалним садржајем C3, чије је смањење типично за некриоглобулинемијски мезангиокапиларни гломерулонефритис.

Од велике дијагностичке вредности је откривање маркера хепатитиса Ц у крвном серуму: антитела на ХЦВ и ХЦВ РНК.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Третман мешовита криоглобулинемија

За лечење активног криоглобулинемијског гломерулонефритиса (акутни нефритични и/или нефротски синдром са брзим развојем бубрежне инсуфицијенције) треба прописати имуносупресивну терапију (комбинација глукокортикоида и цитостатика) и плазмаферезу (криофереза).

• Лечење мешовите криоглобулинемије глукокортикоидима почиње интравенском применом ултрависоких доза (1 г метилпреднизолона) током 3 дана, након чега следи прелазак на оралну примену преднизолона у дози од 1 мг/кг телесне тежине дневно током 4 недеље, након чега се доза лека постепено смањује на дозу одржавања, која се одржава неколико месеци. Циклофосфамид се прописује у дози од 2 мг/кг телесне тежине дневно током најмање 4 месеца или као пулсна терапија у дози од 800-1000 мг интравенозно у интервалима од 3-4 недеље док се не ублаже акутни нефритични или нефротски синдроми. Доза циклофосфамида зависи од стања бубрежне функције: ако је садржај креатинина у крви већи од 450 μmol/l, смањује се за 50%.
• Плазмафереза или криофереза се изводи 3 пута недељно током 2-3 недеље само у комбинацији са активном имуносупресивном терапијом, што помаже у избегавању развоја ребаунд синдрома, који је могућ након прекида процедура због повећања криокрита.

Тренутно се приступ лечењу криоглобулинемијског васкулитиса, укључујући гломерулонефритис, променио, што је олакшано идентификацијом везе између криоглобулинемије и ХЦВ инфекције. Верује се да ће етиотропски третман мешовите криоглобулинемије, усмерен на ерадикацију вируса, довести до нестанка криоглобулинемије и клиничких манифестација васкулитиса изазваног њоме. У ту сврху се препоручује прописивање лекова алфа-интерферона као монотерапије или у комбинацији са рибавирином. Пожељно је дуготрајно (током 12 месеци) лечење лековима алфа-интерферона у дози од 5 милиона ИЈ дневно у комбинацији са рибавирином (1000-1200 мг/дан).

Низ студија о ефикасности антивирусних лекова код криоглобулинемијског васкулитиса повезаног са ХЦВ показао је да они побољшавају ток кожног процеса, доводе до елиминације ХЦВ маркера, смањења нивоа криокрита и повећања ЦХ-50, али не утичу на активност гломерулонефритиса и не спречавају његову прогресију.

Поред тога, позитиван ефекат је био краткотрајан. Прекид терапије је резултирао рецидивима виремије и био је праћен високом учесталошћу егзацербација криоглобулинемијског васкулитиса у наредних 3-6 месеци. У том смислу, антивирусна терапија се препоручује пацијентима са криоглобулинемијским нефритисом повезаним са ХЦВ-ом са тешким уринарним синдромом без бубрежне дисфункције или са почетним знацима бубрежне инсуфицијенције. Пацијентима са активним криоглобулинемијским нефритисом повезаним са ХЦВ-ом, који се манифестује акутним нефритичним или нефротским синдромима и брзо растућом бубрежном инсуфицијенцијом, индиковани су глукокортикоиди и цитостатици у комбинацији са плазмаферезом.

Прогноза

Постоје 2 групе прогностичких критеријума за криоглобулинемијски гломерулонефритис повезан са вирусом хепатитиса Ц: клинички и морфолошки.

• Клинички фактори неповољне прогнозе мешовите криоглобулинемије укључују старост преко 50 година, мушки пол, комбинацију HBV и HCV инфекције, знаке вирусне репликације, цирозу јетре, рекурентну кутану пурпуру, артеријску хипертензију, концентрацију креатинина у крви већу од 130 μmol/l на почетку болести, хипокомплементемију, ниво криокрита већи од 10%.
• Морфолошки знаци нефритиса као што су интракапиларни тромби, тешка моноцитна инфилтрација гломерула и акутни васкулитис интрареналних артерија повезани су са неповољном прогнозом мешовите криоглобулинемије.

[ 30 ], [ 31 ]