Гудпастуров синдром и оштећење бубрега

Гудпастуров синдром, узрокован присуством специфичних антитела на базалну мембрану гломеруларних капилара и/или алвеола, манифестује се плућним крварењима и брзо прогресивним гломерулонефритисом.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиологија

Гудпастеров синдром је први пут описао 1919. године Е. В. Гудпастер код 18-годишњег дечака са масивним плућним крварењем и акутном бубрежном инсуфицијенцијом који је умро током епидемије грипа.

Учесталост Гудпастеровог синдрома у Европи не прелази 1 случај на 2.000.000 становника. Удео Гудпастеровог синдрома међу свим врстама гломерулонефритиса је 1-5%, а у структури узрока екстракапиларног гломерулонефритиса са полумесецима - 10-20%. Иако је болест широко распрострањена, најчешће се развија код представника кавкаске расе. Гудпастеров синдром се може јавити код људи било које старости. Први врхунац болести се бележи у доби од 20-30 година, а углавном од њега пате мушкарци, који имају знаке и бубрежног и плућног оштећења. Други талас болести се јавља у доби преко 50-60 година, а мушкарци и жене оболевају са истом учесталошћу.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Узроци Гудпастуров синдром

Узроци Гудпастуровог синдрома нису познати.

• Развој Гудпастуровог синдрома повезан је са вирусном инфекцијом, посебно вирусом инфлуенце А2.
• Фактори средине вероватно играју улогу као окидачи у развоју болести: постоје извештаји о појави Гудпастеровог синдрома након контакта са бензином, органским растварачима и употребе одређених лекова (пенициламин). Без обзира на улогу фактора средине у развоју аутоимуног процеса, они су важни у настанку оштећења плућа: познато је да се плућна хеморагија развија углавном код пушача.
• У последњих 10 година појавили су се описи развоја Гудпастеровог синдрома након литотрипсије ударним таласом и опструкције уретера.
• Механизми производње антитела на базалну мембрану гломеруларних капилара нису познати, али генетска предиспозиција може допринети. Утврђена је веза између развоја Гудпастуровог синдрома и антигена ХЛА класе ДР (ХЛА-ДР15 и ХЛА-ДР4).

Гудпастеров синдром је класичан пример аутоимуне болести са механизмом развоја заснованим на антителима. Антитела на базалну мембрану гломеруларних капилара играју кључну улогу у патогенези.

• Мета ових антитела је неколагени домен 3. ланца колагена типа IV гломеруларне базалне мембране (Гудпастуров антиген, NCI 3IV).
  • Колаген типа IV се налази само у базалним мембранама. Познато је да се састоји од 6 врста ланаца: a1-a6. У већини базалних мембрана различитих органа преовлађују a1- и a2-ланци, док _{су у базалној мембрани гломерула присутни ланци a3,} a4 _и a5. Сваки ланац колагена типа IV састоји се од централног колагенског домена, N-терминалног колагенског региона (7S-домен) и неколагеног C-терминалног домена (NCI-домен). Три a-ланца колагена типа IV формирају мономерну структуру која се везује за своје NC1-домене дисулфидним везама.
  • Код Гудпастеровог синдрома, АТ антигени на гломеруларно-капиларну базалну мембрану усмерени су против NC1 домена α3 _ланца колагена типа IV (NCI 3IV-AT). Поред базалних мембрана бубрега и плућа, овај антиген се налази и у другим базалним мембранама: капиларима мрежњаче, кохлеји и хороидном плексусу мозга.
• Везивање антитела за базалну мембрану гломеруларних капилара за њихове мете у гломеруларним и алвеоларним мембранама праћено је активацијом комплемента и узрокује тешко оштећење ткива.
• Недавно је у патогенези нефритиса повезаног са антителима на базалну мембрану гломеруларних капилара значајна улога приписана и активацији ћелијских имуних механизама.

[ 6 ], [ 7 ]

Патогенеза

Оштећење бубрега код Гудпастуровог синдрома морфолошки је представљено сликом фокалног сегментног некротизирајућег гломерулонефритиса.

• Већ у раној фази болести, у гломерулима се открива сегментна некроза васкуларних петљи, масивна инфилтрација леукоцита и руптуре гломеруларне базалне мембране.
• Након тога следи интензивно формирање полумесеца који се састоје од епителних ћелија капсуле и макрофага. Важна карактеристика нефритиса повезаног са антителима на гломеруларну капиларну базалну мембрану код Гудпастуровог синдрома јесте да су сви полумесеци истовремено у истој фази еволуције (епителни), за разлику од других варијанти брзо прогресивног гломерулонефритиса, код којих су епителни полумесеци у биопсијама комбиновани са фиброзним.
• Како болест напредује, сви гломерули могу бити укључени у патолошки процес (дифузни гломерулонефритис) са тоталном некрозом капиларних петљи, што брзо доводи до раширене нефросклерозе и терминалне бубрежне инсуфицијенције.

Интерстицијалне промене су обично комбиноване са гломеруларним и представљене су инфламаторном инфилтрацијом интерстицијума, која се може развити као резултат штетног дејства антитела на тубуларну базалну мембрану. Накнадно се развија интерстицијална фиброза. Имунофлуоресцентна микроскопија открива линеарни тип IgG луминесценције на гломеруларној базалној мембрани у комбинацији са линеарном луминесценцијом компоненте комплемента C3 код 60-70% пацијената. Нефритис повезан са антителима на гломеруларну капиларну базалну мембрану код Гудпастуровог синдрома класификује се као брзопрогресивни гломерулонефритис типа I према класификацији Р. Гласока (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми Гудпастуров синдром

Гудпастеров синдром може почети појавом неспецифичних симптома (општа слабост, малаксалост, грозница, артралгија, губитак тежине), мање изражених у поређењу са сличним симптомима код системског васкулитиса. Већ на почетку болести, знаци анемије су могући чак и у одсуству хемоптизе. Међутим, главни симптоми Гудпастеровог синдрома су прогресивна бубрежна инсуфицијенција услед брзог напредовања гломерулонефритиса и плућне хеморагије.

Оштећење плућа

Хемоптиза је први симптом Гудпастуровог синдрома код скоро 70% пацијената, обично се јавља неколико месеци пре знакова оштећења бубрега. Тренутно је примећен благи пад учесталости плућног крварења, што се сматра последицом смањења преваленције пушења. Уз хемоптизу, пацијенте муче кратак дах и кашаљ.

Тежина хемоптизе код Гудпастеровог синдрома не корелира са интензитетом плућне хеморагије, која се може изненада развити и довести до смрти пацијента у року од неколико сати. У случају плућне хеморагије, примећује се брз развој респираторне инсуфицијенције са повећаном диспнејом и цијанозом. Током аускултације плућа чују се крепитације у базалним деловима, понекад и бронхијално дисање. И перзистентна хемоптиза и плућна хеморгија доводе до развоја постхеморагичне анемије услед недостатка гвожђа. Брз пад садржаја хемоглобина у крви чак и код благе хемоптизе омогућава дијагностиковање плућне хеморгије. Рендгенски преглед открива фокалне или дифузне инфилтрате у базалним и централним деловима оба плућна крила, обично симетрично распоређене. Инфилтрати обично нестају у року од 48 сати, али оштећење плућа је често компликовано развојем плућног едема или секундарне инфекције, што се огледа у радиографској слици. Након што је акутна епизода заустављена, интерстицијална плућна фиброза се обично не развија.

[ 11 ]

Оштећење бубрега

Оштећење бубрега код Гудпастеровог синдрома може бити изоловано, али чешће се комбинује са плућним крварењем. У овом другом случају, симптоми гломерулонефритиса се јављају неколико недеља након плућног дебија болести. Гломерулонефритис се манифестује или микрохематуријом са умереном протеинуријом која не прелази 2-3 г/дан, или акутним нефритичним синдромом. Нефротски синдром и артеријска хипертензија код Гудпастеровог синдрома се ретко развијају. У већини случајева, болест одмах добија брзо прогресиван ток са развојем олигуричне бубрежне инсуфицијенције у наредних неколико недеља након појаве првих симптома гломерулонефритиса. Олигурија код Гудпастеровог синдрома је неповољан прогностички знак. Прогресију бубрежне инсуфицијенције код таквих пацијената такође узрокује плућно крварење са хипоксијом, анемијом, хиперхидратацијом и додавањем секундарне инфекције.

Дијагностика Гудпастуров синдром

Лабораторијска дијагностика Гудпастуровог синдрома

Најкарактеристичнији лабораторијски симптоми Гудпастуровог синдрома су анемија услед недостатка гвожђа и присуство сидерофага у спутуму. Лабораторијско тестирање такође открива леукоцитозу и повећање седиментације еритроцита.

Дијагностички знак Гудпастуровог синдрома је откривање антитела на гломеруларну капиларну базалну мембрану у крви помоћу ензимског имунотестa.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Диференцијална дијагноза

На Гудпастеров синдром треба посумњати првенствено клинички: комбинација захваћености плућа и бубрега код младе особе без знакова системске болести чини ову дијагнозу веома вероватном. Тешкоће у постављању дијагнозе „Гудпастеровог синдрома“ могу настати када захваћеност бубрега претходи захваћености плућа. Међутим, чак и у одсуству симптома плућне хеморагије, присуство брзо прогресивног гломерулонефритиса без икаквих знакова системске болести највероватније указује на Гудпастеров синдром. Ову дијагнозу потврђују антитела на гломеруларну капиларну базалну мембрану у крви и линеарна флуоресценција IgG, често у комбинацији са C3 компонентом комплемента на гломеруларној базалној мембрани у биопсији бубрега.

Диференцијална дијагноза Гудпастеровог синдрома спроводи се првенствено са системским васкулитисима, у чијој клиничкој слици плућно-ренални синдром заузима централно место. Тежина плућних хеморагија у присуству брзо прогресивног гломерулонефритиса посебно приближава клиничку слику Гудпастеровог синдрома и микроскопског полиангиитиса. Тешкоће диференцијалне дијагнозе у овим ситуацијама отежава чињеница да скоро 10% пацијената са ANCA-асоцираним васкулитисима, од којих већина има бета-ANCA (антитела против мијелопероксидазе), такође имају циркулишућа антитела на гломеруларну капиларну базалну мембрану у крвном серуму. Код таквих пацијената, ток болести више подсећа на васкулитис него на болест повезану са присуством антитела на гломеруларну капиларну базалну мембрану, са бољим одговором на лечење.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Третман Гудпастуров синдром

Лечење Гудпастуровог синдрома захтева употребу глукокортикоида и цитостатских лекова у комбинацији са сеансама плазмаферезе.

• Ако је концентрација креатинина у крви мања од 600 μmol/l, преднизолон се прописује орално у дози од 1 mg/kg телесне тежине дневно и циклофосфамид у дози од 2-3 mg/kg телесне тежине дневно. По постизању стабилног клиничког ефекта, доза преднизолона се постепено смањује током наредних 12 недеља, а циклофосфамид се потпуно прекида након 10 недеља лечења. Терапија имуносупресивним лековима се комбинује са интензивном плазмаферезом, која се спроводи свакодневно. У случају ризика од плућног крварења, део уклоњене плазме се замењује свежом замрзнутом плазмом. Стабилан ефекат се развија након 10-14 сеанси плазмаферезе. Овај режим лечења Гудпастеровог синдрома омогућава побољшање бубрежне функције код скоро 80% пацијената, при чему смањење азотемије почиње у року од неколико дана након почетка плазмаферезе.
• Када је садржај креатинина у крви већи од 600 μmol/l, агресивна терапија је неефикасна и побољшање функције бубрега је могуће само код малог броја пацијената са скорашњом историјом болести, брзом прогресијом (у року од 1-2 недеље) и присуством потенцијално реверзибилних промена у биопсији бубрега. У овим ситуацијама, главна терапија се спроводи у комбинацији са сеансама хемодијализе.

У случају погоршања Гудпастуровог синдрома, користи се исти терапијски режим као на почетку болести.

Мало је података о трансплантацији бубрега код пацијената са Гудпастеровим синдромом. Узимајући у обзир чињеницу да се након трансплантације може повећати производња антитела на гломеруларну базалну мембрану, препоручује се да се она код Гудпастеровог синдрома изврши најраније 6 месеци након нестанка антитела из циркулације. Сви пацијенти са трансплантираним бубрегом треба да се подвргну пажљивом праћењу, укључујући, поред праћења хематурије и концентрације креатинина, одређивање титра антитела на гломеруларну базалну мембрану у динамици. Рецидив нефритиса повезаног са антителима на гломеруларну базалну мембрану у трансплантату примећује се у 1-12% случајева.

Прогноза

Ако се Гудпастеров синдром не дијагностикује благовремено, што доводи до кашњења у лечењу, прогноза за пацијенте са Гудпастеровим синдромом је неповољна. У овим случајевима, пацијенти умиру од фулминантног плућног крварења или брзо развијајуће уремије.

Рани третман Гудпастеровог синдрома усмерен на уклањање антитела на базалну мембрану гломеруларних капилара из крви и сузбијање њихове производње (применом плазмаферезе у комбинацији са глукокортикоидима и цитостатицима) може довести до ублажавања акутне епизоде болести. Међутим, концентрација креатинина у крви која прелази 600 μmol/l у време дијагнозе је неповољан фактор у погледу бубрежне прогнозе чак и у одсуству плућне хеморагије. Такви пацијенти, по правилу, развијају иреверзибилну хроничну бубрежну инсуфицијенцију, упркос активној имуносупресивној терапији.

Код Гудпастеровог синдрома могући су рани рецидиви бубрежно-пулмоналног синдрома, који се развијају у случајевима када су главни клинички знаци болести већ потиснути глукокортикоидима и имуносупресивним лековима, а титар антитела на гломеруларну капиларну базалну мембрану у крви још није постао нормалан. Код таквих пацијената, прекид сеанси плазмаферезе или, чешће, додавање интеркурентне инфекције може изазвати ново повећање титра антитела на гломеруларну капиларну базалну мембрану и развој клиничких симптома. Описана су погоршања Гудпастеровог синдрома након адекватног лечења прве епизоде, али се развијају изузетно ретко и јављају се много година након почетка болести спонтано или након инфекције. Пошто у овим случајевима дијагноза „Гудпастеровог синдрома“ не изазива потешкоће, лечење се започиње раније и исход је бољи него у првој епизоди болести.

Упркос тренутној употреби агресивне имуносупресивне терапије, морталитет у акутној фази Гудпастуровог синдрома варира од 10 до 40%.

[ 22 ], [ 23 ]