Валденстремов Б-ћелијски лимфоплазмоцитни лимфом

Малигни лимфопролиферативни (имунопролиферативни) поремећај, лимфоплазмоцитни лимфом или Валденстромова макроглобулинемија је ћелијска неоплазма малих Б-лимфоцита – Б-ћелија које обезбеђују заштитне функције лимфног система и хуморални имунитет организма. Дијагноза треба да се постави тек након искључивања свих осталих малих Б-ћелијских лимфома. Валденстромову макроглобулинемију је 1944. године описао Јан Г. Валденстром, који је код два пацијента пријавио неуобичајене манифестације лимфаденопатског крварења, анемије, повећане брзине седиментације, хипервискозности и хипергамаглобулинемије. [ 1 ], [ 2 ]

Епидемиологија

Ова врста лимфома је ретка, споро хематолошка малигнита болест, а клиничка статистика процењује стопу њеног откривања у овој групи болести на приближно 2%. Штавише, има скоро двоструко више мушких пацијената него женских пацијената.

Према неким подацима, инциденца годишњих случајева лимфоплазмоцитног лимфома у европским земљама је један на 102 хиљаде људи, а у САД – један на 260 хиљада. [ 3 ]

Узроци лимфоплазмоцитни лимфом.

До данас, етиологија већине онколошких болести остаје непозната, али истраживање генетске основе неких од њих се наставља. Проучавајући узроке малигних болести плазма ћелија, укључујући Б-ћелијски лимфоплазмоцитни лимфом – Валденстромову макроглобулинемију, истраживачи су открили везу између патолошке пролиферације (ћелијске деобе) Б- лимфоцита у касној фази њихове диференцијације са присуством одређених молекуларно-генских поремећаја који мењају основне ћелијске функције.

Код пацијената са Валденстромовом макроглобулинемијом идентификоване су промене у неким генима - соматске мутације, односно оне које утичу само на ткива са оштећењем гена одвојене клонске популације ћелија и формирају варијанте њиховог генома, што доводи до цикличних и структурних поремећаја на ћелијском нивоу.

Пре свега, то су соматске мутације гена MYD88 (L265P) и CXCR4, који кодирају цитозолни протеин важан за урођени и адаптивни имуни одговор: као адаптер, он обезбеђује пренос сигнала од проинфламаторног медијатора IL-1 (интерлеукин-1) и Toll-сличних рецепторских ћелија које активирају имуни одговор. Као резултат соматске мутације, настају аномалије у полипептидном ланцу молекула овог протеина - његовој структурној основи. [ 4 ]

Фактори ризика

Поред општих фактора ризика (изложеност повишеним нивоима зрачења, канцерогеним хемикалијама итд.), следећи се сматрају предикторима повећане вероватноће развоја Валденстромове макроглобулинемије као лимфопролиферативне болести ниског степена:

• старост (преко 65 година);
• присуство рођака са овом дијагнозом, као и са Б-ћелијским не-Ходгкиновим лимфомом или хроничном лимфоцитном леукемијом;
• хронични хепатитис Ц;
• анамнеза бенигне моноклонске гамопатије, идиопатске хематолошке болести, чија је суштина производња абнормално измењених гама глобулина типа М од стране лимфоцитних плазма ћелија;
• аутоимуне болести, посебно Сјогренов синдром.

Патогенеза

При контакту са антигеном или стимулацији Т-лимфоцитима, неки Б-лимфоцити се трансформишу у плазма ћелије – лимфоцитне плазма ћелије, које, након одређених трансформација, почињу да производе заштитне глобуларне протеине, односно гама глобулине (имуноглобулине или антитела).

Патогенеза лимфоплазмоцитног лимфома/Валденстромове макроглобулинемије укључује хиперпролиферацију Б ћелија, вишак клона лимфоцитних плазма ћелија и прекомерну производњу имуноглобулина М (IgM), такође названог моноклонски имуноглобулин или М протеин, у крви. Ово је главно антитело са великом молекулском тежином и пентамерном структуром, које се производи током почетног напада на специфичне бактеријске или вирусне антигене. [ 5 ]

Готово сви симптоми ове болести повезани су са манифестацијама активности М-протеина, који може пореметити реолошка својства крви, повећати њен вискозитет; продрети у лимфоидно и мијелоидно ткиво коштане сржи, акумулирати се у периферним лимфоидним ткивима (са формирањем споро растућих неоплазми способних да врше притисак на околне органе, нервна влакна или крвне судове).

Иако су хронична лимфоцитна леукемија, Валденстромова макроглобулинемија или лимфоплазмоцитни лимфом и мултипли мијелом одвојене болести, све оне укључују повећану пролиферацију Б лимфоцита.

Симптоми лимфоплазмоцитни лимфом.

Први знаци болести су неспецифични и могу укључивати слабост и повећан умор (због развоја нормохромне анемије), губитак тежине, отежано дисање, ноћну хиперхидрозу и понављајућу субфебрилну грозницу.

Поред тога, у почетној фази болести долази до поремећаја осетљивости руку и стопала, јавља се периферна неуропатија (утрнулост или пецкање у стопалима и ногама), појављују се мала фокална крварења кожних капилара (пурпура), као и хладна уртикарија (због формирања и агрегације абнормалних криоглобулинских протеина у крвном серуму).

Симптоми повезани са синдромом хипервискозности укључују главобоље и вртоглавицу, оштећење мрежњаче и губитак вида, тинитус и губитак слуха, грчеве, болове у мишићима, висок крвни притисак, спонтана крварења из носа и крварење десни. Жене могу имати крварење из материце.

Такође се примећују: увећани лимфни чворови (лимфаденопатија); увећана слезина (спленомегалија); срчана инсуфицијенција са кардијалгијом и поремећајима срчаног ритма. Иако је висцерална инфилтрација ретка, желудац и црева могу бити погођени, са развојем дијареје (често са масним изметом). [ 6 ], [ 7 ]

Обрасци

Класификација тумора хематопоетског и лимфоидног ткива Светске здравствене организације из 2017. године утврђује четири дијагностичка критеријума за Валденстромову макроглобулинемију, укључујући:

• Присуство моноклонске IgM гамопатије
• Инфилтрација коштане сржи малим лимфоцитима која показује плазмацитоидну или плазма ћелијску диференцијацију
• Инфилтрација коштане сржи са интертрабекуларном структуром
• Имунофенотип у складу са Валденстромовом макроглобулинемијом, која укључује површински IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, варијабилне CD5, CD10-, CD23-, CD103- и CD108-

Компликације и посљедице

Пацијенти са лимфоплазмоцитним лимфомом развијају компликације и последице у облику:

• смањен имунитет;
• отказивање коштане сржи са кршењем њених хематопоетских функција и развојем анемије;
• недостатак таквих формираних елемената крви као што су еритроцити, леукоцити, тромбоцити;
• лезије гастроинтестиналног тракта са хроничном дијарејом и поремећеном апсорпцијом у цревима (синдром малапсорпције);
• запаљење зидова крвних судова (комплексни имуни васкулитис);
• повећана крхкост костију (остеопороза);
• оштећења вида и слуха;
• секундарна амилоидоза унутрашњих органа;
• прогресија до парапротеинемичне хемобластозе у облику мултиплог мијелома;
• трансформација у високо малигни тип лимфома – дифузни великоћелијски лимфом Б-ћелија.

Дијагностика лимфоплазмоцитни лимфом.

Дијагноза лимфоплазмоцитног лимфома/Валденстромове макроглобулинемије је обично тешка због недостатка специфичних морфолошких, имунофенотипских или хромозомских промена. Овај недостатак чини диференцијацију ове болести од других малих Б-ћелијских лимфома питањем искључивања.[ 8 ]

Поред процене постојећих симптома, за дијагнозу лимфоплазмоцитног лимфома неопходни су општи и биохемијски тест крви, коагулограм, имуноелектрофореза крвних протеина са одређивањем нивоа имуноглобулина М у крви и општи тест урина. [ 9 ]

Потребна је биопсија коштане сржи, за коју се врши пункција коштане сржи.

Инструментална дијагностика се врши: ултразвук лимфних чворова и слезине, рендген костију, ЦТ скенирање грудног коша и трбушне дупље, офталмоскопија.

Диференцијална дијагноза

Лимфоплазмацитни лимфом се сматра дијагнозом искључивања, стога се диференцијална дијагноза спроводи са хроничном лимфоцитном леукемијом Б-ћелија, мултиплим мијеломом, фоликуларним лимфомом, различитим подтиповима не-Хоџкиновог лимфома, плазмацитомом, реактивном плазмацитозом, ангиофоликуларном лимфоидном хиперплазијом (Кастлманова болест) итд.

Третман лимфоплазмоцитни лимфом.

Треба имати на уму да Валденстромова макроглобулинемија или лимфоплазмоцитни лимфом могу бити асимптоматски дуги низ година и дијагностиковати се повећањем нивоа М-протеина у крви.

Ако нема симптома, спроводи се активно праћење редовним прегледима и тестовима.

На основу постојећих симптома и резултата лабораторијских испитивања, доноси се одлука о почетку терапије, што зависи од многих фактора (нпр. старости, прогресије болести итд.).

Према протоколу, почетни третман пацијената са овом врстом лимфома је обично комбинација радиотерапије и хемотерапије са применом цитостатика, као што су циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, као и кортикостероиди - метпреднизолон или дексаметазон (дексазон).

Ефикасност хемотерапије лековима из групе моноклонских антитела, посебно Ритуксимабом, је доказана. [ 10 ]

У случајевима генерализоване болести, Ритуксимаб се користи у комбинацији са антитуморским нуклеозидним аналозима (Пентостатин, Кладрибин). Код споро напредујуће болести са ниским нивоима моноклонског имуноглобулина М, поред Ритуксимаба, користи се цитостатик Хлорамбуцил (Леукеран). [ 11 ]

Да би се смањио вискозитет крви и стабилизовао ниво његових формираних елемената, користи се терапијска хемафереза.

Када је ниво антитела у крви критично низак, спроводи се супституционална терапија имуноглобулинима како би се спречиле истовремене поновљене инфекције.

Како онкохематолози примећују, упркос чињеници да лечење може довести до ремисије болести, већина пацијената доживљава рецидив. Ако се то деси раније од 24 месеца, може се користити антитуморски лек као што је Ибрутиниб (у облику таблета). У случају каснијих рецидива, лечење се спроводи према оригиналној шеми. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Превенција

Стручњаци одређују прогнозу исхода лимфоплазмоцитног лимфома према међународном прогностичком систему за процену главних параметара: старости пацијента и нивоа хемоглобина, тромбоцита, бета-2-микроглобулина и моноклонског имуноглобулина у серуму. [ 15 ], [ 16 ]

Просечна стопа преживљавања за ову дијагнозу је око пет година, али скоро 40% пацијената живи десет година или дуже.