Циклофосфамид

Циклофосфамид се добро апсорбује у гастроинтестиналном тракту, има минималан капацитет везивања за протеине. Активни и неактивни метаболити циклофосфамида се елиминишу путем бубрега. Полуживот лека је око 7 сати, максимална концентрација у крвном серуму се јавља 1 сат након примене.

Оштећена функција бубрега може довести до повећане имуносупресивне и токсичне активности лека.

Актински метаболити циклофосфамида утичу на све брзо делеће ћелије, посебно оне у С фази ћелијског циклуса. Један од важних метаболита циклофосфамида је акролеин, чије формирање изазива токсично оштећење мокраћне бешике.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Тактика лечења циклофосфамидом

Постоје два основна режима лечења циклофосфамидом: орална примена у дози од 1-2 мг/кг дневно и болус интермитентна интравенска примена високих доза (пулсна терапија) лека у дози од 500-1000 мг/м2 ^током првих 3-6 месеци месечно, а затим једном на свака 3 месеца током 2 године или дуже. Код оба режима лечења, неопходно је одржавати број белих крвних зрнаца код пацијената унутар 4000 мм3 ^. Лечење циклофосфамидом (осим реуматоидног артритиса) се обично комбинује са умереним или високим дозама глукокортикостероида, укључујући пулсну терапију.

Оба режима лечења су приближно подједнако ефикасна, али код интермитентне интравенске примене, учесталост токсичних реакција је нижа него код континуиране оралне примене, али је ова последња чињеница доказана само код лупусног нефритиса. Истовремено, постоје докази да су код пацијената са Вегенеровом грануломатозом, пулсна терапија и орални циклофосфамид подједнако ефикасни само у погледу краткорочних резултата, али дугорочна ремисија се може постићи само уз дуготрајну оралну дневну примену лека. Дакле, пулсна терапија се разликује од дуготрајне примене ниских доза циклофосфамида по свом терапијском профилу. У неким случајевима, орална примена ниских доза циклофосфамида има предности у односу на интермитентну примену високих доза. На пример, у индукционој фази, ризик од супресије коштане сржи је већи код пацијената лечених пулсном терапијом у поређењу са пацијентима који примају ниске дозе циклофосфамида. Пошто се права промена броја леукоцита у периферној крви након пулсне терапије испољава након 10-20 дана, доза циклофосфамида може се модификовати тек након месец дана, док се код свакодневне примене лека доза циклофосфамида може одабрати на основу континуираног праћења броја леукоцита у периферној крви и промена бубрежне функције. Ризик од токсичних реакција у раним фазама лечења високим дозама циклофосфамида је посебно висок код пацијената са дисфункцијом многих органа, брзим напредовањем бубрежне инсуфицијенције, цревном исхемијом и код пацијената који примају високе дозе глукокортикостероида.

Током лечења циклофосфамидом, изузетно је важно пажљиво пратити лабораторијске параметре. На почетку лечења, комплетна крвна слика, одређивање нивоа тромбоцита и уринарног седимента треба да се спроводе сваких 7-14 дана, а када се процес и доза лека стабилизују - свака 2-3 месеца.

Како функционише циклофосфамид?

Циклофосфамид има способност да утиче на различите фазе ћелијског и хуморалног имуног одговора. Он узрокује:

• апсолутна Т- и Б-лимфопенија са претежном елиминацијом Б-лимфоцита;
• супресија бластне трансформације лимфоцита као одговор на антигене, али не и митогене стимулусе;
• инхибиција синтезе антитела и кожна одложена преосетљивост;
• смањен ниво имуноглобулина, развој хипогамаглобулинемије;
• супресија функционалне активности Б-лимфоцита in vitro.

Међутим, уз имуносупресију, описан је и имуностимулишући ефекат циклофосфамида, за који се сматра да је повезан са различитом осетљивошћу Т- и Б-лимфоцита на дејство лека. Ефекти циклофосфамида на имуни систем у одређеној мери зависе од карактеристика терапије. На пример, постоје докази да дуготрајна континуирана примена ниских доза циклофосфамида у већој мери изазива депресију ћелијског имунитета, док је интермитентна примена високих доза повезана првенствено са супресијом хуморалног имунитета. Недавне експерименталне студије о спонтано развијајућим аутоимуним болестима спроведене на трансгеним мишевима показале су да циклофосфамид има неједнак ефекат на различите субпопулације Т-лимфоцита које контролишу синтезу антитела и аутоантитела. Утврђено је да циклофосфамид у већој мери сузбија Тх1-зависне имуне реакције него Тх2-зависне, што објашњава разлоге за израженију супресију синтезе аутоантитела током лечења циклофосфамидом код аутоимуних болести.

Клиничка примена

Циклофосфамид се широко користи у лечењу разних реуматских болести:

• Системски еритематозни лупус, гломерулонефритис, тромбоцитопенија, пнеумонитис, цереброваскулитис, миозитис.
• Системски васкулитис: Вегенерова грануломатоза, периартеритис нодоса, Такајасуова болест, Чург-Штраусов синдром, есенцијална мешовита криолобулинемија, Бехчетова болест, хеморагични васкулитис, реуматоидни васкулитис.
• Реуматоидни артритис.
• Идиопатске инфламаторне миопатије.
• Системска склеродерма.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Нежељени ефекти

Потенцијално реверзибилно:

• Супресија хематопоезе коштане сржи (леукопенија, тромбоцитопенија, панцитопенија).
• Оштећење бешике (хеморагични циститис).
• Оштећење гастроинтестиналног тракта (мучнина, повраћање, дијареја, бол у стомаку).
• Интеркурентне инфекције.
• Алопеција.

Потенцијално неповратно:

• Канцерогенеза.
• Неплодност.
• Тешке заразне компликације.
• Кардиотоксични ефекти.
• Интерстицијална плућна фиброза.
• Некроза јетре.

Најчешћа компликација која се јавља током лечења циклофосфамидом је хеморагични циститис, чији је развој описан код скоро 30% пацијената. Учесталост хеморагичног циститиса је нешто нижа код парентералне него код оралне примене циклофосфамида. Иако се хеморагични циститис сматра реверзибилном компликацијом, у неким случајевима претходи развоју фиброзе, па чак и рака бешике. Да би се спречио хеморагични циститис, препоручује се узимање месне, средства за детоксикацију које смањује ризик од хеморагичног циститиса изазваног циклофосфамидом.

Активна компонента месне је синтетичка сулфхидрилна супстанца 2-меркаптоетансулфонат. Производи се у облику стерилног раствора који садржи 100 мг/мл месне и 0,025 мг/мл едетата (pH 6,6-8,5). Након интравенске примене, месна се веома брзо оксидује до свог главног метаболита месна дисулфида (димесне), који се елиминише путем бубрега. У бубрезима се месна дисулфид редукује до слободних тиолних група (месне), које имају способност хемијске реакције са уротоксичним метаболитима циклофосфамида - акролеином и 4-хидроксициклофосфамидом.

Месна се примењује интравенозно у дози од 20% циклофосфамида (запремина/запремина) пре и 4 и 8 сати након примене циклофосфамида. Укупна доза месне је 60% дозе циклофосфамида.