Ритуксимаб

Ритуксимаб је химерно моноклонско антитело на CD20 антиген Б ћелија (ритуксимаб, мабтера). Ритуксимаб се користи од 1997. године за лечење не-Хоџкинових лимфома Б-ћелија, као и других лимфома отпорних на стандардну терапију.

Б-лимфоцити су ћелије имуног система које учествују у развоју и одржавању адаптивног имунитета. Формирају се од хематопоетских ћелија прогенитора у коштаној сржи током целог живота особе. Б-лимфоцити експресују мембранске рецепторе, укључујући и аутореактивне, и учествују у одржавању имунолошке толеранције на сопствене антигене (аутоантигене). Дефекти у толеранцији Б-ћелија, који се манифестују, посебно, у поремећају репертоара аутореактивних Б-ћелија, доводе до синтезе аутоантитела. Међутим, значај Б-ћелија у развоју аутоимуних болести није ограничен само на синтезу аутоантитела. Утврђено је да Б-ћелије (као и Т-ћелије) учествују у регулацији имуног одговора и нормално и на позадини развоја имуно-инфламаторних процеса. Стога, Б-ћелије могу бити обећавајуће терапијске „мете“ за реуматоидни артритис и друге аутоимуне реуматске болести.

Избор молекула CD20 као мете за моноклонска антитела повезан је са особеностима диференцијације Б-ћелија. У процесу сазревања матичних ћелија у плазма ћелије, Б-лимфоцити пролазе кроз неколико узастопних фаза. Свака фаза диференцијације Б-ћелија карактерише се присуством одређених мембранских молекула. Експресија CD20 се примећује на мембрани „раних“ и зрелих Б-лимфоцита (али не и матичних ћелија), „раних“ пре-Б, дендритичних и плазма ћелија, тако да њихово смањење не „поништава“ регенерацију базена Б-лимфоцита и не утиче на синтезу антитела од стране плазма ћелија. Поред тога, CD20 се не ослобађа из мембране Б-лимфоцита и одсутан је у циркулишућем (растворљивом) облику, што би потенцијално могло да омета интеракцију анти-CD20 антитела са Б-ћелијама. Верује се да је способност ритуксимаба да елиминише Б ћелије посредована неколико механизама, укључујући ћелијску цитотоксичност зависну од комплемента и антитела, као и индукцију апоптозе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Индикације за употребу и дозирање

• Неадекватан одговор на инхибиторе TNF-α.
• Нетолеранција на инхибиторе TNF-α.
• Неадекватан одговор на DMARDs.

Режим дозирања: 2 инфузије од 1000 мг (1. и 15. дана), употреба лека у дози од 500 мг је такође значајно ефикаснија од плацеба код пацијената отпорних на терапију стандардним DMARD-овима. Да би се смањила тежина инфузионих реакција, препоручује се премедикација пре примене ритуксимаба (примена 100 мг метилпреднизолона интравенозно, и, ако је потребно, антихистаминици и парацетамол). Да би се појачао ефекат, препоручује се истовремено прописивање метотрексата. Ако је потребно, поновљени курс лечења се спроводи након 24 недеље.

Према Едвардсу, који има богато искуство са дуготрајном употребом ритуксимаба, индикације за поновљену примену лека до сада укључују изражене знаке погоршања или повећану концентрацију CRP за 50% од почетног нивоа (као и титре IgM RF) плус повећан интензитет јутарње укочености и болова у зглобовима.

Индикације за поновљене курсеве терапије ритуксимабом:

• резидуална активност: DAS 28 већа од 3,2;
• реактивација болести при ниској активности; повећање DAS 28 на 3,2.

Механизам деловања ритуксимаба

Код пацијената са реуматоидним артритисом, примена ритуксимаба доводи до скоро потпуног (преко 97%) смањења Б-ћелијског фонда (CD19) у крвотоку у року од неколико дана. Овај ефекат траје код велике већине пацијената најмање 6 месеци. Уз смањење броја синовијалних Б ћелија, примећено је смањење инфилтрације синовијалне мембране Т ћелијама (CD3) и моноцитима/фибробластима (CD68). Међутим, није пронађена јасна веза између броја Б ћелија и ефикасности терапије ритуксимабом. 80% Б ћелија отпорних на ритуксимаб су CD27-позитивне, што је типично за меморијске Б ћелије. Регенерација CD27 Б лимфоцита је спора, а број ових ћелија не достиже 50% почетног нивоа дуже од 2 године након инфузије лека. Поновљени циклуси лечења ритуксимабом доводе до прогресивног смањења броја CD27 Б ћелија. Пошто су концентрације „патогених“ аутоантитела (РФ, антициклични цитрулинисани пептид (анти-ЦЦП) значајно смањене, претпоставља се да ритуксимаб елиминише аутореактивне Б ћелије укључене у развој патолошког процеса код реуматоидног артритиса. Ефикасност ритуксимаба код реуматоидног артритиса повезана је са значајном променом у функцији моноцита/макрофага: смањењем синтезе ТНФ-а и повећањем производње ИЛ-10, који има антиинфламаторно дејство. Ефикасност ритуксимаба код реуматоидног артритиса корелира са смањењем концентрације биолошких маркера који одражавају тежину аутоимуних реакција и упале (титри РФ и анти-ЦЦП, ИЛ-6, ЦРП, серумски амилоидни протеин А, протеин који везује калцијум С100 А8/9), и повећањем концентрације маркера метаболизма костију (Н-терминални пропептид проколагена типа 1 и остеокалцин).

У патогенези системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), посебно је важно кршење механизама супресије аутоимуног одговора. На позадини лечења ритуксимабом, процењена је промена броја CD4/CD25 Т-регулаторних ћелија и њихове супресорске функције, способне да сузбију пролиферацију аутореактивних лимфоцита. Број CD4/CD25 Т регулаторних ћелија се значајно повећао, а њихова супресорска активност се повећала 30. и 90. дана након лечења ритуксимабом. Уз неефикасну терапију ритуксимабом, број CD4/CD25 Т-регулаторних ћелија се благо повећао, а њихова функција је остала непромењена. Повећање нивоа BoxR3 (специфичног маркера Т-регулаторних ћелија) примећено је код пацијената у ремисији након лечења ритуксимабом. Развој ремисије пратило је смањење активације Т-хелпера и титра АНФ. Постизање делимичне ремисије лупусног нефритиса развило се на позадини супресије ћелијске експресије CD40L на CD4 Т-лимфоцитима, експресије CD699 и HLA-DR. Код пацијената са оштећењем ЦНС-а утврђена је корелација између почетка клиничког ефекта ритуксимаба и супресије експресије CD40 и CD80, укључених у костимулацију Т-ћелија. На позадини лечења ритуксимабом примећено је смањење нивоа антитела (на нуклеозоме и на ДНК), укључених у имунопатогенезу системског лупуса еритематозуса (СЛЕ).

Фармакокинетика

Фармакокинетички параметри ритуксимаба (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, клиренс, запремина дистрибуције у стабилном стању) били су независни од тога да ли је лек примењен сам или у комбинацији са циклофосфамидом или метотрексатом.

Код мушкараца је волумен дистрибуције већи него код жена и лек се брже елиминише.

Брзо, скоро потпуно смањење броја Б ћелија (CD191) примећено је код ритуксимаба 1000 мг x 2. Код већине пацијената, популација Б ћелија је почела да се опоравља 6 месеци након лечења ритуксимабом; само код малог броја пацијената смањење броја периферних Б ћелија је постало продужено (2 године након једног курса лечења, број Б ћелија је остао низак). Није утврђена директна веза између степена смањења броја Б ћелија и ефикасности лечења или погоршања болести.

Реуматоидни артритис и ритуксимаб

Резултати студије ефикасности и безбедности ритуксимаба послужили су као основа за регистрацију лека за лечење реуматоидног артритиса у САД, Западној Европи и Русији.

Утврђено је да је ритуксимаб ефикасан код тешког реуматоидног артритиса отпорног на стандардне DMARD и TNF-α инхибиторе, како у монотерапији, тако и у комбинацији са метотрексатом. Ефикасност монотерапије је нешто нижа од ефикасности комбиноване терапије. Приликом прописивања ритуксимаба, клиничко побољшање се брзо примећује (у прве 3 недеље након завршетка терапије), достижући максимум у року од 16 недеља и трајући 6-12 месеци.

Према радиографским подацима, комбинована терапија ритуксимабом и метотрексатом сузбија прогресију разарања зглобова код пацијената са неадекватним одговором на стандардне DMARD и TNF-α инхибиторе (према критеријумима Америчког колеџа за реуматологију и Европске лиге против реуматизма). Успоравање разарања зглобова не зависи од клиничког ефекта.

Подаци о вези између ефикасности ритуксимаба и серопозитивности за РФ и анти-ЦЦП су контрадикторни. Неке студије су показале да је ритуксимаб подједнако ефикасан и код РФ-серопозитивног и код РФ-серонегативног реуматоидног артритиса, док је код других ефекат примећен претежно код серопозитивних пацијената. Међутим, код РФ-серонегативних и/или анти-ЦЦП пацијената који су примали ритуксимаб, ефикасност лечења (добар или умерен одговор према критеријумима Европске лиге против реуматизма) била је већа него у плацебо групи.

Ефикасност поновљених курсева ритуксимаба код пацијената који су „одговорили“ или „нису одговорили“ на први циклус терапије, као и „предиктори“ одговора на лек, захтевају даља истраживања. Приликом одлучивања о поновљеним курсевима терапије (у просеку након 6 месеци), потребно је фокусирати се на динамику клиничких и лабораторијских манифестација болести. Подаци о дуготрајној употреби ритуксимаба (више од 5 година) указују на високу ефикасност поновљених курсева (5 или више) код 80% пацијената.

Код пацијената са неефикасним TNF-α инхибиторима, ритуксимаб у већој мери сузбија активност упале зглобова (смањење DAS28) него замена једног TNF инхибитора другим (p=0,01). Ефикасност ритуксимаба код реуматоидног артритиса је већа код пацијената са неадекватним одговором на један TNF инхибитор него на неколико TNF инхибитора, па се препоручује ранија примена ритуксимаба.

Не постоје студије које испитују ефикасност поновљеног лечења ритуксимабом код пацијената без или са недовољним одговором на први курс лечења. Прописивање TNF-α инхибитора се не препоручује ако је терапија ритуксимабом неефикасна, јер је то повезано са високим ризиком од инфективних компликација, посебно са смањењем нивоа Б ћелија у периферној крви.

Контраиндикације

• Преосетљивост на лек или мишје протеине.
• Акутне тешке инфекције.
• Срчана инсуфицијенција (IV ФК NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Нежељени ефекти

Лечење ритуксимабом се добро подноси и ретко доводи до развоја нежељених ефеката који захтевају прекид терапије.

Честа нежељена појава су инфузионе реакције (30-35% након прве инфузије када се глукокортикостероиди користе као премедикација). Учесталост ове компликације се значајно смањује употребом инфузионе пумпе и поновљеним давањем лека. Интензитет инфузионих реакција је умерен, само понекад су неопходне додатне терапијске интервенције (прописивање антихистаминика, бронходилататора, ГЦ). Тешке реакције се развијају изузетно ретко и, по правилу, не захтевају прекид лечења. Пошто је ритуксимаб химерно антитело, његова инфузија доводи до синтезе антихимерних антитела (око 10%). Производња антихимерних антитела може повећати ризик од алергијских реакција и смањити ефикасност смањења Б-ћелијског фонда.

Ризик од инфективних компликација код пацијената који су примали ритуксимаб био је нешто већи него код пацијената који су примали плацебо. Није примећено повећање ризика од опортунистичких инфекција (укључујући туберкулозу), реактивације вирусних инфекција или појаве рака.

Анализа резултата дуготрајне употребе ритуксимаба (до 7 поновљених курсева) указује на високу безбедност терапије овим леком.

Примећено је смањење укупне учесталости нежељених догађаја и реакција на инфузију. Иако се учесталост инфективних компликација донекле повећала (што је донекле корелирало са смањењем концентрације имуноглобулина IgG и IgM), учесталост озбиљних инфекција се није повећала.

Безбедност ритуксимаба код пацијената са реуматоидним артритисом који су носиоци вируса хепатитиса Б и Ц није позната. Ритуксимаб је успешно коришћен код носилаца вируса хепатитиса Ц - пацијената са лимфомом без антивирусне профилаксе и хепатитисом Б са ламивудином. Међутим, фулминантни хепатитис је пријављен код носилаца хепатитиса Б који су примали ритуксимаб. Није примећен повећан ризик од инфективних компликација код ХИВ-инфицираних пацијената са лимфомима. Вакцинација је мање ефикасна код пацијената који примају ритуксимаб, па је треба применити пре него што се ритуксимаб пропише.

Процена ефикасности лечења

Ефикасност лечења се процењује коришћењем стандардизованих критеријума (DAS индекс). Лечење се сматра ефикасним када DAS 28 опадне за више од 1,2 од почетне вредности и DAS 28 достигне мање од 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Системски еритематозни лупус

До данас је ритуксимаб коришћен код више од 200 пацијената са системским лупусним нефритисом (СЛЕ) (и одраслих и деце). Велика већина пацијената је имала тежак ток болести (половина је имала пролиферативни лупусни нефритис), рефракторан на стандардну терапију. Око половине пацијената је примало ритуксимаб према протоколу развијеном за лечење лимфома (4 инфузије и недељу дана у дози од 375 мг/м2 ⁾, 30% пацијената је добило ритуксимаб у комбинацији са циклофосфамидом. Трајање посматрања кретало се од 3 до 46 (у просеку 12) месеци. Више од 80% пацијената који су примали ритуксимаб показало је значајно смањење активности болести. Према поновљеним биопсијама, годину дана након терапије ритуксимибом, примећена је позитивна динамика морфолошких промена у гломерулима бубрега. Уз супресију активности лупусног нефритиса, примећена је и позитивна динамика екстрареналних манифестација СЛЕ (лезије коже и ЦНС-а, артритис, тромбоцитопенија, хемолитичка анемија). Ритуксимаб је коришћен за виталне индикације код пацијената са тешким лезијама ЦНС-а (губитак свести, напади, дезоријентација, атаксија, сензорна неуропатија) и са цитопеничком кризом (анемија, тромбоцитопенија, леукопенија). У свим случајевима, примена ритуксимаба довела је до брзог побољшања, које се развило у року од неколико дана од почетка лечења. Повећање позитивне динамике, које је прешло у стабилно побољшање, примећено је током 6-7 месеци.

Сви пацијенти су успели да значајно смање дозу преднизолона током овог периода. Ритуксимаб је такође ефикасан код катастрофалног АФС.

Све ово указује на перспективе употребе ритуксимаба у развоју критичних стања системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) која угрожавају животе пацијената.

Поновљени курсеви лечења ритуксимабом (7 пацијената - укупно 18 курсева, просечно 3 курса по пацијенту) су веома ефикасни у одржавању ремисије током 6 до 12 месеци.

Идиопатске инфламаторне миопатије

Лечење полимиозитиса и дерматомиозитиса је углавном емпиријско и обично се састоји од комбинације ГЦ и имуносупресива. За многе пацијенте, ова терапија није довољно ефикасна, па је употреба ритуксимаба код ИММ несумњиво интересантна. Студија о ефикасности ритуксимаба спроведена је код седам пацијената са дерматомиозитисом (од којих је шест било резистентно на бројне имуносупресивне лекове). Пацијенти су примали једну инфузију ритуксимаба недељно током месец дана без даљег лечења овим леком. Посматрање је спроведено током 1 године. Као резултат тога, сви пацијенти су показали клиничко и лабораторијско побољшање. Максимални ефекат је постигнут 12 недеља након прве ињекције и корелирао је са смањењем CD20 Б ћелија. Након тога, четири пацијента су развила погоршање болести (пре краја 52-недељног посматрања), што се поклопило са повећањем броја CD20 Б ћелија у крви. Примећено је смањење манифестација болести као што су кожни осип, алопеција и повећање форсираног виталног капацитета. Лек је био добро подношљив. Други аутори су користили ритуксимаб (2 инфузије од 1000 мг два пута са размаком од 14 дана) код три пацијента са рефракторним дерматомиозитисом. Током лечења, примећена је нормализација ЦПК (у просеку после 4,6 месеци) и повећање мишићне снаге; као резултат терапије, било је могуће смањити дозу глукокортикостероида и метотрексата. Према клиничким запажањима, ритуксимаб је успешно коришћен код пацијената са антисинтетазним синдромом и интерстицијалном плућном фиброзом. Током лечења ритуксимабом (375 мг/м2 ^, четири ињекције месечно), примећено је побољшање дифузионог капацитета плућа (4 месеца након почетка лечења), што је омогућило смањење дозе глукокортикостероида.

Системски васкулитис

Тренутно су спроведене три пилот проспективне студије (укупно 28 пацијената) и четири ретроспективна посматрања (35 пацијената), што указује на ефикасност ритуксимаба код системског васкулитиса повезаног са антителима на неутрофилну цитоплазму (ANCA). Ефикасност ритуксимаба је висока и достиже 90%. Комплетна ремисија је постигнута код 83% пацијената, која је одржавана у одсуству терапије или на позадини узимања малих доза глукокортикостероида. Егзацербација се развила код 14 пацијената (након 9-21 месеца), успешно заустављена поновљеном применом ритуксимаба. Лечење ритуксимабом је спроведено и на позадини цитотоксичне терапије и као монотерапија (у комбинацији са малим дозама глукокортикостероида). Треба нагласити да је потенцијално ограничење за употребу ритуксимаба као монотерапије развој потпуног клиничког одговора 3 месеца након завршетка лечења, што је неприхватљиво за пацијенте са брзом прогресијом оштећења унутрашњих органа.

Сјогренов синдром

Прелиминарни резултати студија о употреби ритуксимаба у раним манифестацијама примарног Сјогреновог синдрома и Сјогреновог синдрома повезаног са MALT (мукозно-асоцираним лимфоидним ткивом) лимфомом (укупно 37 пацијената) указују на високу ефикасност лека против системских манифестација болести. Такође је забележено субјективно смањење симптома сувоће и побољшање функције пљувачних жлезда. Ови подаци су нам омогућили да формулишемо индикације за употребу ритуксимаба код Сјогреновог синдрома. То укључује артритис, периферну неуропатију, гломерулонефритис, криоглобулинемијски васкулитис, рефракторни склеритис, тешку цитопенију, Б-ћелијске лимфоме. Треба напоменути да је код пацијената са Сјогреновим синдромом учесталост инфузионих реакција (повезаних са синтезом антихимерних антитела) већа него код других болести. Код Сјогреновог синдрома, ритуксимаб се пожељно прописује не као монотерапија, већ у комбинацији са глукокортикостероидима и другим имуносупресивним лековима.

Дакле, ритуксимаб је ефикасан и релативно безбедан лек за лечење реуматоидног артритиса и других тешких аутоимуних реуматских болести, његово увођење у клиничку праксу се с правом може сматрати великим достигнућем у реуматологији на почетку 21. века. Тренутно, место ритуксимаба у лечењу реуматоидног артритиса тек почиње да се проучава. У блиској будућности неопходно је оптимизовати тактику лечења (одредити минималну ефикасну дозу, оптимално време за поновљене курсеве, могућност комбиноване терапије са другим DMARD-овима и биолошким агенсима), утврдити „предикторе“ ефикасности и отпорности на терапију (укључујући секундарну неефикасност), могућност употребе ритуксимаба у раном реуматоидном артритису и као првог биолошког лека. Не постоји потпун одговор на питања о ризику од развоја нежељених ефеката (инфективних компликација, малигних неоплазми итд.) на позадини дуготрајног смањења Б-ћелијског фонда, о оптималној стратегији вакцинације, о безбедној употреби ритуксимаба у комбинацији са другим биолошким агенсима, о могућности употребе ритуксимаба код жена током трудноће и лактације, као и код пацијената са историјом малигних неоплазми.