Истраживачи идентификују мутације које штите од рака Б ћелија

Истраживачи са Универзитета у Тексасу, Југозападни медицински центар, успели су да сузбију леукемију и лимфом код мишјег модела генетски предиспонираног за ове врсте рака потпуним или делимичним смањењем протеина званог миднолин у Б ћелијама.

Њихови налази, објављени у часопису „Journal of Experimental Medicine“, могли би довести до нових третмана за ове болести који избегавају озбиљне нежељене ефекте тренутних терапија.

„Користили смо чисто генетски приступ да бисмо пронашли циљ лека, а овај циљ је био сензационалан јер су леукемије и лимфоми Б-ћелија у великој мери зависни од њега, док већина ткива домаћина није“, рекао је вођа студије Брус Бојтлер, др мед., директор Центра за генетску одбрану домаћина и професор имунологије и интерне медицине на Универзитету у Тексасу Југозападни медицински центар.

Др Бојтлер, који је 2011. године добио Нобелову награду за физиологију или медицину за откриће важне групе сензора патогена познатих као Toll-like рецептори који се налазе на имуним ћелијама, дуго је користио мутагенезу - увођење мутација у гене животињских модела излагањем хемикалији под називом N-етил-N-нитрозоуреа (ENU) - као кључни алат за проучавање функције гена.

Недавно је Бојтлерова лабораторија развила методу познату као аутоматизовано мејотско мапирање (АММ), која прати необичне карактеристике код мутантних мишева назад до узрочних мутација, чиме се идентификују гени потребни за одржавање нормалног физиолошког стања.

Мутагенеза често узрокује генетске болести код животиња, пружајући увид у функцију погођених гена проучавањем абнормалности код животиња. Међутим, како је др Бојтлер објаснио, мутације такође могу пружити заштиту од болести.

Примери укључују мутације које штите људе са ХИВ-ом или наследном српастом анемијом од развоја симптома. Механизми који леже у основи неких заштитних мутација инспирисали су развој лекова за лечење разних болести.

У потрази за заштитним мутацијама за имунолошке поремећаје, истраживачи су скринирали мутантне мишеве у потрази за имунским ћелијама са необичним карактеристикама. Код неколико група животиња са необично малим бројем Б ћелија – важне компоненте адаптивног имунолошког система одговорне за производњу антитела – истраживачи су користили АММ да би пратили недостатак до мутација у миднолину, протеину који се првенствено налази у Б ћелијама.

Иако животиње којима потпуно недостаје миднолин угину током развоја пре рођења, блаже мутације, укључујући и неке уведене генетским техникама које омогућавају брисање гена у одраслом добу, не узрокују очигледну штету.

Производња плазма ћелија након имунизације са TD антигеном β-галактозидазом код Mb1-Cre;Midn fl/fl мишева. (А и Б) Репрезентативни графикони проточне цитометрије (А) и број (Б) плазма ћелија у коштаној сржи 8 недеља старих Mb1-Cre;Midn fl/fl и Midn fl/fl мишева након имунизације са β-галактозидазом. (Ц) Укупан број ћелија коштане сржи по фемуру. (Д) Стратегија изолације плазма ћелија. Извор: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Истраживачи су значајно смањили или елиминисали миднолин код мишева генетски предиспонираних на Б-ћелијску леукемију и лимфом, карциноме код којих се Б ћелије неконтролисано деле. Иако су мишеви са нормалним нивоима миднолина умрли од ових болести до 5 месеци, већина оних са мање или без миднолина никада није развила малигне туморе.

Додатни експерименти су показали да је улога миднолина у Б ћелијама стимулисање активности протеазома, ћелијских органела који одлажу оштећене или више непотребне протеине. Неке терапије које се тренутно користе за лечење Б-ћелијске леукемије и лимфома делују тако што инхибирају активност протеазома, слично као што то чини уклањање миднолина, објаснио је др Бојтлер.

Међутим, за разлику од ових лекова, који имају много потенцијално озбиљних нежељених ефеката, елиминисање или смањење миднолина код животињских модела није изгледа имало никакве негативне ефекте.

Будућа истраживања ће се фокусирати на развој лекова који инхибирају миднолин, што би на крају могло да буде основа за нове третмане за карцином Б-ћелија.