Не-дијабетес мелитус

Дијабетес инсипидус је болест коју карактерише дијабетичка исцрпљеност, повећана осмоларност плазме, што стимулише механизам жеђи, и компензаторна потрошња великих количина течности.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епидемиологија

Учесталост дијабетес инсипидуса није прецизирана. Процењује се на 0,5-0,7% од укупног броја пацијената са ендокрином патологијом. Болест се подједнако јавља код оба пола у било ком узрасту, али чешће у доби од 20-40 година. Конгенитални облици могу бити присутни код деце од првих месеци живота, али се понекад откривају много касније.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Узроци дијабетес без шећера

Дијабетес инсипидус је узрокован недостатком вазопресина, који контролише реапсорпцију воде у дисталним тубулама бубрежног нефрона, где се, под физиолошким условима, обезбеђује негативни клиренс „слободне“ воде у размери неопходној за хомеостазу, а концентрација урина је завршена.

Постоји низ етиолошких класификација дијабетес инсипидуса. Најчешћа подела је на централни (неурогени, хипоталамички) дијабетес инсипидус са недовољном продукцијом вазопресина (потпуном или делимичном) и периферни. Централни облици укључују прави, симптоматски и идиопатски (фамилијарни или стечени) дијабетес инсипидус. Код периферног дијабетес инсипидуса, нормална продукција вазопресина је очувана, али је осетљивост рецептора бубрежних тубула на хормон смањена или одсутна (нефрогени вазопресин-резистентни дијабетес инсипидус) или је вазопресин интензивно инактивиран у јетри, бубрезима и плаценти.

Централни облици дијабетес инсипидуса могу бити узроковани инфламаторним, дегенеративним, трауматским, туморским итд. лезијама различитих делова хипоталамуско-неурохипофизног система (предња језгра хипоталамуса, супраоптикохипофизни тракт, задња хипофиза). Специфични узроци болести су веома разноврсни. Правом дијабетес инсипидусу претходи низ акутних и хроничних инфекција и болести: грип, менингоенцефалитис (диенцефалитис), тонзилитис, шарлах, велики кашаљ, све врсте тифуса, септичка стања, туберкулоза, сифилис, маларија, бруцелоза, реуматизам. Грип са својим неуротропним дејством је чешћи од других инфекција. Како се укупна инциденца туберкулозе, сифилиса и других хроничних инфекција смањује, њихова узрочна улога у развоју дијабетес инсипидуса је значајно смањена. Болест се може јавити након трауматске повреде мозга (случајне или хируршке), менталне трауме, електричног удара, хипотермије, током трудноће, убрзо након порођаја или абортуса.

Дијабетес инсипидус код деце може бити узрокован траумом при рођењу. Симптоматски дијабетес инсипидус узрокују примарни и метастатски тумори хипоталамуса и хипофизе, аденом, тератом, глиом, а посебно често краниофарингиом, саркоидоза. Рак дојке и штитне жлезде, као и рак бронхија, најчешће метастазирају у хипофизу. Познат је и низ хемобластоза - леукемија, еритромијелоза, лимфогрануломатоза, код којих инфилтрација хипоталамуса или хипофизе патолошким крвним елементима узрокује дијабетес инсипидус. Дијабетес инсипидус прати генерализовану ксантоматозу (Хенд-Шилер-Кристијан болест) и може бити један од симптома ендокриних болести или конгениталних синдрома са оштећеним функцијама хипоталамуса и хипофизе: Симондсов, Шиханов и Лоренс-Мун-Бидлов синдром, хипофизни нанизам, акромегалија, гигантизам, адипозогенитална дистрофија.

Истовремено, код значајног броја пацијената (60-70%) етиологија болести остаје непозната - идиопатски дијабетес инсипидус. Међу идиопатским облицима треба разликовати генетске, наследне, понекад се примећују у три, пет, па чак и седам наредних генерација. Тип наслеђивања је и аутозомно доминантан и рецесиван.

Комбинација дијабетес мелитуса и дијабетес инсипидуса је такође чешћа међу фамилијарним облицима. Тренутно се претпоставља да неки пацијенти са идиопатским дијабетес инсипидусом могу имати аутоимуну природу болести са оштећењем хипоталамичких језгара сличним уништењу других ендокриних органа код аутоимуних синдрома. Нефрогени дијабетес инсипидус се чешће примећује код деце и узрокован је или анатомском инфериорношћу бубрежног нефрона (конгениталне малформације, цистично-дегенеративни и инфективно-дистрофични процеси): амилоидоза, саркоидоза, тровање метоксифлураном, литијумом, или функционалним ензимским дефектом: оштећеном производњом цАМП-а у ћелијама бубрежних тубула или смањеном осетљивошћу на његове ефекте.

Хипоталамуско-хипофизни облици дијабетес инсипидуса са недовољном секрецијом вазопресина могу бити повезани са оштећењем било ког дела хипоталамуско-неурохипофизног система. Упаривање неуросекреторних језгара хипоталамуса и чињеница да најмање 80% ћелија које луче вазопресин мора бити оштећено за клиничку манифестацију пружају велике могућности за унутрашњу компензацију. Највећа вероватноћа дијабетес инсипидуса је код оштећења подручја хипофизног левка, где се спајају неуросекреторни путеви који долазе из хипоталамичких језгара.

Недостатак вазопресина смањује реапсорпцију течности у дисталном делу бубрежног нефрона и подстиче излучивање великих количина хипоосмоларног неконцентрованог урина. Примарна полиурија резултира општом дехидрацијом са губитком интрацелуларне и интраваскуларне течности са хиперосмоларитетом (изнад 290 мосм/кг) плазме и жеђом, што указује на поремећај хомеостазе воде. Сада је утврђено да вазопресин изазива не само антидиурезу, већ и натриурезу. У случају хормонског недостатка, посебно током периода дехидрације, када је стимулисан и ефекат алдостерона на задржавање натријума, натријум се задржава у организму, узрокујући хипернатремију и хипертоничну (хиперосмоларну) дехидрацију.

Повећана ензимска инактивација вазопресина у јетри, бубрезима, плаценти (током трудноће) узрокује релативни дефицит хормона. Дијабетес инсипидус током трудноће (пролазни или накнадно стабилан) такође може бити повезан са смањењем осмоларног прага жеђи, што повећава потрошњу воде, „разблажује“ плазму и смањује ниво вазопресина. Трудноћа често погоршава ток претходно постојећег дијабетес инсипидуса и повећава потребу за лековима. Урођена или стечена бубрежна рефракторност на ендогени и егзогени вазопресин такође ствара релативни дефицит хормона у организму.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Патогенеза

Прави дијабетес инсипидус се развија као резултат оштећења хипоталамуса и/или неурохипофизе, са уништењем било ког дела неуросекреторног система који формирају супраоптичка и паравентрикуларна језгра хипоталамуса, фиброзни тракт дршке и задњи режањ хипофизе праћен атрофијом његових преосталих делова и оштећењем инфундибулума. У језгрима хипоталамуса, првенствено у супраоптичком, долази до смањења броја неурона великих ћелија и тешке глиозе. Примарни тумори неуросекреторног система узрокују до 29% случајева дијабетес инсипидуса, сифилис - до 6%, а кранијалне трауме и метастазе у различите карике неуросекреторног система - до 2-4%. Тумори предњег режња хипофизе, посебно велики, доприносе развоју едема у инфундибулуму и задњем режњу хипофизе, што заузврат доводи до развоја дијабетес инсипидуса. Узрок ове болести након операције у супраселарној регији је оштећење хипофизне стабљике и њених крвних судова са накнадном атрофијом и нестанком великих нервних ћелија у супраоптичким и/или паравентрикуларним језгрима и атрофијом задњег режња. Ове појаве су у неким случајевима реверзибилне. Постнатално оштећење аденохипофизе (Шиханов синдром) услед тромбозе и хеморагије у хипофизној стабљици и резултирајући прекид неуросекреторног пута такође доводи до дијабетес инсипидуса.

Међу наследним варијантама дијабетес инсипидуса, постоје случајеви са смањењем нервних ћелија у супраоптичком и, ређе, у паравентрикуларном језгру. Сличне промене се примећују у породичним случајевима болести. Дефекти у синтези вазопресина у паравентрикуларном језгру се ретко откривају.

Стечени нефрогени дијабетес инсипидус може се комбиновати са нефросклерозом, полицистичном болешћу бубрега и конгениталном хидронефрозом. У овом случају, у хипоталамусу се примећује хипертрофија језгара и свих делова хипофизе, а у кори надбубрежне жлезде хиперплазија гломеруларне зоне. Код нефрогеног вазопресин-резистентног дијабетес инсипидуса, бубрези су ретко измењени. Понекад се примећује дилатација бубрежне карлице или дилатација сабирних каналића. Супраоптичка језгра су или непромењена или благо хипертрофирана. Ретка компликација болести је масивна интракранијална калцификација беле масе мождане коре од фронталног до окципиталног режња.

Према новијим подацима, идиопатски дијабетес инсипидус је често повезан са аутоимуним болестима и органоспецифичним антителима на ћелије које луче вазопресин, а ређе и окситоцин. У одговарајућим структурама неуросекреторног система детектује се лимфоидна инфилтрација са формирањем лимфоидних фоликула, а понекад и значајном заменом паренхима ових структура лимфоидним ткивом.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Симптоми дијабетес без шећера

Почетак болести је обично акутан, изненадан, ређе се симптоми дијабетес инсипидуса јављају постепено и повећавају интензитет. Ток дијабетес инсипидуса је хроничан.

Тежина болести, тј. тежина полиурије и полидипсије, зависи од степена неуросекреторне инсуфицијенције. У случају делимичног недостатка вазопресина, клинички симптоми могу бити мање изражени и управо ови облици захтевају пажљиву дијагностику. Количина течности која се пије варира од 3 до 15 литара, али понекад мучна жеђ која не напушта пацијенте ни дању ни ноћу захтева 20-40 или више литара воде за засићење. Код деце, често ноћно мокрење (ноктурија) може бити почетни знак болести. Излучени урин је промењене боје, не садржи никакве патолошке елементе, релативна густина свих порција је веома ниска - 1000-1005.

Полиурија и полидипсија су праћене физичком и менталном астенијом. Апетит је обично смањен, а пацијенти губе на тежини; понекад, код примарних хипоталамичких поремећаја, напротив, развија се гојазност.

Недостатак вазопресина и полиурија утичу на желудачну секрецију, стварање жучи и гастроинтестиналну покретљивост и узрокују затвор, хронични и хипоацидозни гастритис, колитис. Због сталног преоптерећења, желудац се често растеже и спушта. Примећује се сува кожа и слузокожа, смањено саливирање и знојење. Жене могу имати менструалне и репродуктивне дисфункције, док мушкарци могу имати смањен либидо и потенцију. Деца често заостају у расту, физичком и сексуалном сазревању.

Кардиоваскуларни систем, плућа и јетра обично нису погођени. Код тешких облика правог дијабетес инсипидуса (наследног, постинфективног, идиопатског) са полиуријом која достиже 40-50 литара или више, бубрези, као резултат преоптерећења, постају неосетљиви на вазопресин унет споља и потпуно губе способност концентрисања урина. Тако се примарном хипоталамичном дијабетес инсипидус додаје нефрогени дијабетес инсипидус.

Типични су ментални и емоционални поремећаји - главобоље, несаница, емоционална нестабилност до психозе, смањена ментална активност. Код деце - раздражљивост, плачљивост.

У случајевима када се течност изгубљена урином не надокнађује (смањена осетљивост центра за „жеђ“, недостатак воде, тест дехидрације са „ксерофагијом“), јављају се симптоми дехидрације: јака општа слабост, главобоља, мучнина, повраћање (погоршава дехидрацију), грозница, згушњавање крви (са повећањем нивоа натријума, еритроцита, хемоглобина, резидуалног азота), конвулзије, психомоторна агитација, тахикардија, хипотензија, колапс. Горе наведени симптоми хиперосмоларне дехидрације су посебно карактеристични за конгенитални нефрогени дијабетес инсипидус код деце. Уз то, код нефрогеног дијабетес инсипидуса, осетљивост на вазопресин може бити делимично очувана.

Током дехидрације, упркос смањењу волумена циркулишуће крви и смањењу гломеруларне филтрације, полиурија опстаје, концентрација урина и његова осмоларност се готово не повећавају (релативна густина 1000-1010).

Дијабетес инсипидус након операције хипофизе или хипоталамуса може бити пролазан или трајан. Након случајне повреде, ток болести је непредвидив, јер се спонтани опоравци примећују чак и неколико (до 10) година након повреде.

Код неких пацијената, дијабетес инсипидус је комбинован са дијабетес мелитусом. То се објашњава суседном локализацијом хипоталамичких центара који регулишу запремину воде и угљених хидрата, и структурном и функционалном близином неурона хипоталамичких језгара која производе вазопресин и Б-ћелије панкреаса.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Дијагностика дијабетес без шећера

У типичним случајевима, дијагноза није тешка и заснива се на откривању полиурије, полидипсије, хиперосмоларности плазме (више од 290 mOsm/kg), хипернатремије (више од 155 mEq/l), хипоосмоларности урина (100-200 mOsm/kg) са ниском релативном густином. Истовремено одређивање осмоларности плазме и урина пружа поуздане информације о поремећају хомеостазе воде. Да би се утврдила природа болести, пажљиво се анализирају анамнеза и резултати радиолошких, офталмолошких и неуролошких прегледа. По потреби се користи компјутеризована томографија. Одређивање базалног и стимулисаног нивоа вазопресина у плазми могло би бити од одлучујућег значаја у дијагностици, али ова студија није широко доступна у клиничкој пракси.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Диференцијална дијагноза

Дијабетес инсипидус се разликује од низа болести које се јављају са полиуријом и полидипсијом: дијабетес мелитус, психогена полидипсија, компензаторна полиурија у азотемијској фази хроничног гломерулонефритиса и нефросклероза.

Нефрогени вазопресин-резистентни дијабетес инсипидус (конгенитални и стечени) разликује се од полиурије која се јавља код примарног алдостеронизма, хиперпаратиреоидизма са нефрокалцинозом и синдрома цревне малапсорпције.

Психогена полидипсија - идиопатска или услед менталних болести - карактерише се примарном жеђу. Узрокована је функционалним или органским поремећајима у центру за жеђ, што доводи до неконтролисаног уноса великих количина течности. Повећање запремине циркулишуће течности смањује њен осмотски притисак и, кроз систем осморегулаторних рецептора, смањује ниво вазопресина. Тако (секундарно) настаје полиурија са ниском релативном густином урина. Осмоларност плазме и ниво натријума у њој су нормални или благо смањени. Ограничење уноса течности и дехидрација, стимулишући ендогени вазопресин код пацијената са психогеном полидипсијом, за разлику од пацијената са дијабетес инсипидусом, не ремете опште стање, количина излученог урина се сходно томе смањује, а његова осмоларност и релативна густина се нормализују. Међутим, код продужене полиурије, бубрези постепено губе способност да реагују на вазопресин максималним повећањем осмоларности урина (до 900-1200 мосм/кг), и чак код примарне полидипсије, нормализација релативне густине може да се не догоди. Код пацијената са дијабетес инсипидусом, са смањењем количине унете течности, опште стање се погоршава, жеђ постаје неподношљива, развија се дехидрација, а количина излученог урина, његова осмоларност и релативна густина се не мењају значајно. У том смислу, диференцијално-дијагностички тест дехидрације са ксерофагијом треба спроводити у болничким условима, а његово трајање не би требало да прелази 6-8 сати. Максимално трајање теста уз добру толеранцију је 14 сати. Током теста, урин се сакупља сваког сата. Његова релативна густина и запремина се мере у свакој сатној порцији, а телесна тежина - после сваког литра излученог урина. Одсуство значајне динамике релативне густине у две наредне порције са губитком од 2% телесне тежине указује на одсуство стимулације ендогеног вазопресина.

Ради диференцијалне дијагнозе са психогеном полидипсијом, понекад се користи тест са интравенском применом 2,5% раствора натријум хлорида (50 мл се примењује током 45 минута). Код пацијената са психогеном полидипсијом, повећање осмотске концентрације у плазми брзо стимулише ослобађање ендогеног вазопресина, количина излученог урина се смањује, а његова релативна густина повећава. Код дијабетес инсипидуса, запремина и концентрација урина се не мењају значајно. Треба напоменути да деца веома лоше подносе тест оптерећења сољу.

Примена препарата вазопресина код правог дијабетес инсипидуса смањује полиурију и, сходно томе, полидипсију; међутим, код психогене полидипсије, главобоље и симптоми интоксикације водом могу се јавити услед примене вазопресина. Примена препарата вазопресина је неефикасна код нефрогеног дијабетес инсипидуса. Тренутно се супресивни ефекат синтетичког аналога вазопресина на фактор коагулације крви VIII користи у дијагностичке сврхе. Код пацијената са латентним облицима нефрогеног дијабетес инсипидуса и у породицама са ризиком од болести, супресивни ефекат је одсутан.

Код дијабетес мелитуса, полиурија није толико велика као код дијабетес инсипидуса, а урин је хипертонични. У крви постоји хипергликемија. Код комбинације дијабетес мелитуса и дијабетес инсипидуса, глукозурија повећава концентрацију урина, али чак и уз висок садржај шећера, његова релативна густина је смањена (1012-1020).

Код компензаторне азотемијске полиурије, диуреза не прелази 3-4 литра. Примећује се хипоизостенурија са флуктуацијама релативне густине од 1005-1012. Повећан је ниво креатинина, урее и резидуалног азота у крви, у урину - еритроцити, протеини, цилиндри. Од нефрогеног дијабетес инсипидуса треба разликовати низ болести са дистрофичним променама у бубрезима и вазопресин-резистентном полиуријом и полидипсијом (примарни алдостеронизам, хиперпаратиреоидизам, синдром цревне малапсорпције, Фанконијева нефронофтиза, тубулопатија).

Код примарног алдостеронизму примећује се хипокалемија, што узрокује дистрофију епитела бубрежних тубула, полиурију (2-4 л) и хипоизостенурију.

Хиперпаратироидизам са хиперкалцемијом и нефрокалцинозом, који инхибира везивање вазопресина за тубуларне рецепторе, узрокује умерену полиурију и хипоизостенурију.

У случају синдрома поремећене цревне апсорпције („синдром малапсорпције“) - исцрпљујућа дијареја, поремећена цревна апсорпција електролита, протеина, витамина, хипоизостенурија, умерена полиурија.

Фанкони нефронофтиза је конгенитална болест код деце - у раним фазама карактерише се само полиуријом и полидипсијом, касније је праћена смањењем нивоа калцијума и повећањем фосфора у крви, анемијом, остеопатијом, протеинуријом и бубрежном инсуфицијенцијом.

Третман дијабетес без шећера

Лечење дијабетес инсипидуса је првенствено етиолошко. Симптоматски облици захтевају елиминацију основне болести.

У случају тумора хипофизе или хипоталамуса - хируршка интервенција или радиотерапија, увођење радиоактивног итријума, криодеструкција. У случају инфламаторне природе болести - антибиотици, специфични антиинфламаторни агенси, дехидратација. У случају хемобластоза - терапија цитостатским агенсима.

Без обзира на природу примарног процеса, сви облици болести са недовољном продукцијом вазопресина захтевају супституциону терапију. До недавно је најчешћи лек био адиурекрински прах за интраназалну употребу, који садржи вазопресорску активност екстракта задњег режња хипофизе говеда и свиња. Удисање 0,03-0,05 г адиурекрина након 15-20 минута производи антидиуретички ефекат који траје 6-8 сати. Уз добру осетљивост и толеранцију лека, 2-3 пута удисање током дана смањује количину урина на 1,5-3 литра и елиминише жеђ. Деци се лек даје у облику масти, али је његова ефикасност ниска. Код запаљенских процеса у носној слузокожи, апсорпција адиурекрина је оштећена, а ефикасност лека је нагло смањена.

Субкутана примена питуитрина (екстракта растворљивог у води из задњег режња хипофизе заклане стоке, који садржи вазопресин и окситоцин) је теже подношљива за пацијенте, захтева систематске ињекције (2-3 пута дневно, 1 мл - 5 У), и чешће изазива алергијске реакције и симптоме предозирања. Код прекомерног уноса и адиурекрина и питуитрина јављају се симптоми интоксикације водом: главобоља, бол у стомаку, дијареја, задржавање течности.

Последњих година, уместо адиурекрина, чешће се користи синтетички аналог вазопресина - адиуретин, лек са израженим антидиуретичким дејством и потпуно лишен вазопресорских својстава. По клиничкој подношљивости и ефикасности, значајно превазилази адиурекрин. Примењује се интраназално - 1-4 капи у сваку ноздрву 2-3 пута дневно. Препоручује се употреба минималних ефикасних доза, јер предозирање изазива задржавање течности и хипонатремију, тј. имитира синдром неадекватне производње вазопресина.

У иностранству се успешно користи интраназални синтетички аналог вазопресина (1-деамино-8Д-аргинин вазопресин - ДДАВП). Међутим, постоје изоловани извештаји о могућности алергијских реакција приликом узимања ДДАВП-а. Постоје извештаји о ефикасној примени овог лека или хидрохлоротиазида у комбинацији са индометацином, који блокира синтезу простагландина код деце са нефрогеним дијабетесом инсипидус. Синтетички аналози вазопресина могу побољшати стање пацијената са нефрогеним дијабетесом који су делимично задржали осетљивост на вазопресин.

Парадоксални симптоматски ефекат код дијабетес инсипидуса, хипоталамички и нефрогени, пружају диуретици тиазидне групе (на пример, хипотиазид - 100 мг дневно), смањујући гломеруларну филтрацију и излучивање натријума са смањењем количине излученог урина за 50-60%. Истовремено се повећава излучивање калијума, у вези са чиме је потребно стално пратити његов ниво у крви. Ефекат тиазидних лекова се не примећује код свих пацијената и временом слаби.

Орални хипогликемијски лек хлорпропамид је такође ефикасан код бројних пацијената са дијабетес инсипидусом, посебно када се комбинује са дијабетес мелитусом, у дневној дози од 250 мг 2-3 пута дневно. Механизам његовог антидиуретичког дејства није у потпуности разјашњен. Претпоставља се да хлорпропамид делује само ако организам има барем минималну количину сопственог вазопресина, чији ефекат потенцира. Стимулација синтезе ендогеног вазопресина и повећана осетљивост бубрежних тубула на њега нису искључене. Терапеутски ефекат се јавља након 3-4. дана лечења. Да би се избегла хипогликемија и хипонатремија током употребе хлорпропамида, неопходно је пратити ниво глукозе и натријума у крви.

Прогноза

Способност за рад пацијената са дијабетес инсипидусом зависи од степена компензације поремећеног метаболизма воде, а код симптоматских облика - од природе и тока основне болести. Употреба адиуретина омогућава многим пацијентима да у потпуности обнове хомеостазу воде и радни капацитет.

Тренутно није познато како спречити „идиопатски“ дијабетес инсипидус. Превенција његових симптоматских облика заснива се на благовременој дијагнози и лечењу акутних и хроничних инфекција, краниоцеребралних повреда, укључујући порођајне и интраутерине, туморе мозга и хипофизе (видети етиологију).

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]