Хемолитичка анемија код деце

Хемолитичка анемија код деце чини око 5,3% осталих болести крви, и 11,5% анемичних стања. У структури хемолитичких анемија преовлађују наследни облици болести.

Хемолитичка анемија је група болести за које је најкарактеристичније повећано уништавање црвених крвних зрнаца због смањења њиховог животног века. Познато је да је нормалан животни век црвених крвних зрнаца 100-120 дана; око 1% црвених крвних зрнаца се дневно уклања из периферне крви и замењује једнаким бројем нових ћелија које долазе из коштане сржи. Овај процес ствара динамичку равнотежу под нормалним условима, обезбеђујући константан број црвених крвних зрнаца у крви. Са смањењем животног века црвених крвних зрнаца, њихово уништавање у периферној крви је интензивније од њиховог формирања у коштаној сржи и ослобађања у периферну крв. Као одговор на смањење животног века црвених крвних зрнаца, активност коштане сржи се повећава 6-8 пута, што се потврђује ретикулоцитозом у периферној крви. Континуирана ретикулоцитоза у комбинацији са одређеним степеном анемије или чак стабилним нивоом хемоглобина може указивати на присуство хемолизе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Шта узрокује хемолитичку анемију?

Акутна хемоглобинурија

1. Трансфузија некомпатибилне крви
2. Лекови и хемијски агенси
   1. Лекови који хронично изазивају хемолитичку анемију: фенилхидразин, сулфони, фенацетин, ацетанилид (високе дозе), хемикалије: нитробензен, олово, токсини: уједи змија и паука.
   2. Периодично изазива хемолитичку анемију:
      1. Повезано са недостатком Г6ПД: антималаријски лекови (примахин); антипиретици (аспирин, фенацетин); сулфонамиди; нитрофурани; витамин К; нафтален; фавизам
      2. Повезано са HbZurich: сулфонамиди
      3. У случају преосетљивости: кинин; кинидин; пара-аминосалицилна киселина; фенацетин
3. Инфекције
   1. бактерије: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. паразитски: маларија
4. Бернс
5. Механички (нпр. вештачки залисци)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Хронична хемоглобинурија

1. Пароксизмална хладна хемоглобинурија; сифилис;
2. Идиопатска пароксизмална ноћна хемоглобинурија
3. Мартовска хемоглобинурија
4. Код хемолизе изазване хладним аглутининима

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Патогенеза хемолитичке анемије

Пацијенти са хемолитичком анемијом са компензаторном хиперплазијом еритроидног клица могу периодично искусити такозване арегенераторске (апластичне) кризе, које карактерише тешка инсуфицијенција коштане сржи са претежним оштећењем еритроидног клица. Код арегенераторске кризе примећује се нагло смањење броја ретикулоцита, све до њиховог потпуног нестанка из периферне крви. Анемија се може брзо развити у тежак, по живот опасан облик, јер је чак и делимична компензација процеса немогућа због смањеног животног века еритроцита. Кризе су потенцијално опасне, по живот опасне компликације у било ком хемолитичком процесу.

Хемолиза је дифузија хемоглобина из еритроцита. Када се „стари“ еритроцити униште у слезини, јетри и коштаној сржи, ослобађа се хемоглобин, који се везује за протеине плазме хаптоглобин, хемопексин и албумин. Ова комплексна једињења потом хватају хепатоцити. Хаптоглобин се синтетише у јетри и припада класи алфа _2- глобулина. Током хемолизе, формира се комплекс хемоглобин-хаптоглобин, који не продире кроз гломеруларну баријеру бубрега, што пружа заштиту од оштећења бубрежних тубула и од губитка гвожђа. Комплекси хемоглобин-хаптоглобин се уклањају из васкуларног корита ћелијама ретикулоендотелног система. Хаптоглобин је вредан индикатор хемолитичког процеса; код тешке хемолизе, потрошња хаптоглобина превазилази способност јетре да га синтетише, због чега је његов ниво у серуму значајно смањен.

Билирубин је производ катаболизма хема. Под утицајем хем оксигеназе, која се налази у макрофагима слезине, јетре, коштане сржи, у хему се прекида α-метински мост тетрапиролног језгра, што доводи до стварања вердогемоглобина. У следећој фази долази до одвајања гвожђа и формирања биливердина. Под утицајем цитоплазматске биливердин редуктазе, биливердин се претвара у билирубин. Слободни (некоњуговани) билирубин ослобођен из макрофага, приликом уласка у крвоток, везује се за албумин, који испоручује билирубин хепатоцитима. У јетри се албумин одваја од билирубина, затим се у хепатоцитима некоњуговани билирубин везује за глукуронску киселину и формира се моноглукуронид билирубина (МГБ). МГБ се излучује у жуч, где се под утицајем микрофлоре претвара у билирубин диглукуронид (ДБГ). ДБГ се излучује из жучи у црева, где се под утицајем микрофлоре редукује у безбојни пигмент уробилиноген, а затим у пигментисани стеркобилин. Током хемолизе, садржај слободног (некоњугованог, индиректног) билирубина у крви нагло расте. Хемолиза подстиче повећано излучивање хемских пигмената у жуч. Већ од 4. године живота код детета се могу формирати пигментни каменци који се састоје од калцијум билирубината. У свим случајевима пигментне холелитијазе код деце, неопходно је искључити могућност хроничног хемолитичког процеса.

Ако количина слободног хемоглобина у плазми прелази резервни капацитет везивања хемоглобина хаптоглобина, а ток хемоглобина из хемолизованих еритроцита у васкуларном кориту се наставља, јавља се хемоглобинурија. Појава хемоглобина у урину даје му тамну боју (боју тамног пива или јаког раствора калијум перманганата). То је последица садржаја и хемоглобина и метхемоглобина насталих током стајања урина, као и продуката разградње хемоглобина - хемосидерина и уробилина.

У зависности од локализације, уобичајено је разликовати интрацелуларне и интраваскуларне варијанте хемолизе. Код интрацелуларне хемолизе, уништавање еритроцита се дешава у ћелијама ретикулоендотелног система, првенствено у слезини, а у мањој мери у јетри и коштаној сржи. Клинички се примећују иктерус коже и склере, спленомегалија и хепатомегалија. Забележен је значајан пораст нивоа индиректног билирубина, а ниво хаптоглобина се смањује.

Код интраваскуларне хемолизе, уништавање црвених крвних зрнаца се одвија директно у крвотоку. Пацијенти осећају грозницу, језу и бол различитих локализација. Иктерус коже и склере је умерен, а спленомегалија није типична. Концентрација слободног хемоглобина у плазми нагло се повећава (крвни серум постаје смеђ када се остави да стоји због стварања метхемоглобина), ниво хаптоглобина значајно опада до потпуног одсуства, јавља се хемоглобинурија, која може изазвати акутну бубрежну инсуфицијенцију (опструкција бубрежних тубула детритусом), а може се развити иДИК синдром. Почев од 7. дана од почетка хемолитичке кризе, хемосидерин се детектује у урину.

[ 21 ], [ 22 ]

Патофизиологија хемолитичке анемије

Мембрана старијих црвених крвних зрнаца подлеже постепеном уништавању, а из крвотока их уклањају фагоцитне ћелије слезине, јетре и коштане сржи. Уништавање хемоглобина се одвија у овим ћелијама и хепатоцитима путем система оксигенације уз очување (и накнадну реупотребу) гвожђа, разградњу хема у билирубин кроз низ ензимских трансформација са реупотребом протеина.

Повећан некоњуговани (индиректни) билирубин и жутица настају када конверзија хемоглобина у билирубин премаши способност јетре да формира билирубин глукуронид и излучи га жучом. Катаболизам билирубина узрокује повећање стеркобилина у фецесу и уробилиногена у урину, а понекад и стварање жучних каменаца.

Хемолитичка анемија

Механизам

Болест

Хемолитичке анемије повезане са унутрашњом абнормалношћу црвених крвних зрнаца

Наследне хемолитичке анемије повезане са структурним или функционалним поремећајима мембране црвених крвних зрнаца	Конгенитална еритропоетска порфирија. Наследна елиптоцитоза. Наследна сфероцитоза
Стечене хемолитичке анемије повезане са структурним или функционалним поремећајима мембране еритроцита	Хипофосфатемија. Пароксизмална ноћна хемоглобинурија. Стоматоцитоза
Хемолитичке анемије повезане са поремећеним метаболизмом црвених крвних зрнаца	Дефект ензима Ембден-Мајерхоф пута. Дефицит Г6ФД
Анемије повезане са оштећеном синтезом глобина	Носилац стабилног абнормалног Hb (CS-CE). Анемија српастих ћелија. Таласемија

Хемолитичке анемије повезане са спољашњим утицајима

Хиперактивност ретикулоендотелног система	Хиперспленизам
Хемолитичке анемије повезане са антителима	Аутоимуне хемолитичке анемије: са топлим антителима; са хладним антителима; пароксизмална хладна хемоглобинурија
Хемолитичке анемије повезане са излагањем инфективним агенсима	Плазмодијум. Бартонела спп.
Хемолитичке анемије повезане са механичким траумама	Анемије изазване уништавањем црвених крвних зрнаца када дођу у контакт са протетским срчаним залиском. Анемија изазвана траумом. Мартовска хемоглобинурија.

Хемолиза се првенствено одвија екстраваскуларно у фагоцитним ћелијама слезине, јетре и коштане сржи. Слезина обично доприноси скраћивању преживљавања црвених крвних зрнаца уништавајући абнормалне црвене крвне зрнце и оне са топлим антителима на својој површини. Увећана слезина може да секвестрира чак и нормалне црвене крвне зрнце. Црвене крвне зрнце са тешким абнормалностима и оне са хладним антителима или комплементом (Ц3) на површини мембране уништавају се у крвотоку или у јетри, где се уништене ћелије могу ефикасно уклонити.

Интраваскуларна хемолиза је ретка и доводи до хемоглобинурије када количина хемоглобина ослобођеног у плазму премашује капацитет везивања хемоглобина протеина (нпр. хаптоглобина, који је нормално присутан у плазми у концентрацији од око 1,0 г/Л). Невезани хемоглобин реапсорбују ћелије бубрежних тубула, где се гвожђе претвара у хемосидерин, део којег се асимилује за поновну употребу, а део се излучује урином када су тубуларне ћелије преоптерећене.

Хемолиза може бити акутна, хронична или епизодна. Хронична хемолиза може бити компликована апластичном кризом (привременим застојем еритропоезе), најчешће као резултат инфекције, обично изазване парвовирусом.

[ 23 ]

Симптоми хемолитичке анемије

Хемолитичка анемија, без обзира на узроке који директно изазивају хемолизу, има 3 периода у свом току: период хемолитичке кризе, период субкомпензације хемолизе и период компензације хемолизе (ремисије). Хемолитичка криза је могућа у било ком узрасту и најчешће је изазвана заразном болешћу, вакцинацијом, хлађењем или узимањем лекова, али се може јавити и без видљивих разлога. Током кризног периода, хемолиза се нагло повећава и тело није у стању да брзо надокнади потребан број црвених крвних зрнаца и претвори вишак индиректног билирубина у директни. Дакле, хемолитичка криза укључује интоксикацију билирубином и анемијски синдром.

Симптоми хемолитичке анемије, а посебно синдрома интоксикације билирубином, карактеришу се жутицом коже и слузокоже, мучнином, повраћањем, болом у стомаку, вртоглавицом, главобољом, грозницом, а у неким случајевима и поремећеном свешћу и конвулзијама. Анемијски синдром се представља бледилом кожом и слузокожом, увећаним срчаним ивицама, пригушеним тоновима, тахикардијом, систолним шумом на врху срца, кратким дахом, слабошћу и вртоглавицом. Интрацелуларну хемолизу карактерише хепатоспленомегалија, док интраваскуларну или мешовиту хемолизу карактерише промена боје урина услед хемоглобинурије.

Током хемолитичке кризе могуће су следеће компликације хемолитичке анемије: акутна кардиоваскуларна инсуфицијенција (анемијски шок), ДИК синдром, арегенераторска криза, акутна бубрежна инсуфицијенција и синдром „згушњавања жучи“. Период субкомпензације хемолизе такође карактерише повећана активност еритроидног клица коштане сржи и јетре, али само у мери која не доводи до компензације главних синдрома. У вези са тим, пацијент може задржати умерене клиничке симптоме: бледило, субиктеричну кожу и слузокоже, благо (или изражено у зависности од облика болести) увећање јетре и/или слезине. Могуће су флуктуације броја еритроцита од доње границе норме до 3,5-3,2 x 10 ¹² /л и, сходно томе, хемоглобина унутар 120-90 г/л, као и индиректна хипербилирубинемија до 25-40 μмол/л. Током периода компензације хемолизе, интензитет уништавања еритроцита је значајно смањен, анемични синдром је потпуно заустављен због хиперпродукције еритроцита у еритроидном клијавцу коштане сржи, док је садржај ретикулоцита увек повећан. Истовремено, активан рад јетре на претварању индиректног билирубина у директан обезбеђује смањење нивоа билирубина на нормалу.

Дакле, оба главна патогенетска механизма која одређују тежину стања пацијента током хемолитичке кризе заустављају се у периоду компензације због повећане функције коштане сржи и јетре. У овом тренутку дете нема клиничке манифестације хемолитичке анемије. Током периода компензације хемолизе могуће су и компликације као што су хемосидероза унутрашњих органа, билијарна дискинезија и патологија слезине (инфаркти, субкапсуларне руптуре, синдром хиперспленизма).

[ 24 ]

Структура хемолитичких анемије

Тренутно је општеприхваћено разликовање наследних и стечених облика хемолитичке анемије.

Међу наследним хемолитичким анемијама, у зависности од природе оштећења еритроцита, постоје облици повезани са повредом еритроцитне мембране (поремећена структура мембранских протеина или поремећени мембрански липиди); облици повезани са поремећеном активношћу еритроцитних ензима (пентозофосфатни циклус, гликолиза, метаболизам глутатиона итд.) и облици повезани са поремећеном структуром или синтезом хемоглобина. Код наследних хемолитичких анемије, смањење животног века еритроцита и прерана хемолиза су генетски одређени: постоји 16 синдрома са доминантним типом наслеђивања, 29 са рецесивним типом и 7 наследних фенотипова повезаних са X хромозомом. Наследни облици преовлађују у структури хемолитичких анемије.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Стечене хемолитичке анемије

Код стечених хемолитичких анемије, животни век црвених крвних зрнаца се смањује под утицајем различитих фактора, па се класификују према принципу навођења фактора који изазивају хемолизу. То су анемије повезане са утицајем антитела (имуне), са механичким или хемијским оштећењем мембране црвених крвних зрнаца, уништавањем црвених крвних зрнаца паразитом ( маларија ), недостатком витамина (недостатак витамина Е), са променом структуре мембрана изазваном соматском мутацијом ( пароксизмална ноћна хемоглобинурија ).

Поред горе наведених знакова заједничких за све хемолитичке анемије, постоје симптоми патогномонични за одређени облик болести. Сваки наследни облик хемолитичке анемије има своје диференцијално-дијагностичке знаке. Диференцијална дијагноза између различитих облика хемолитичке анемије треба да се спроведе код деце старије од годину дана, јер у овом тренутку нестају анатомске и физиолошке карактеристике карактеристичне за крв мале деце: физиолошка макроцитоза, флуктуације у броју ретикулоцита, превласт феталног хемоглобина, релативно ниска граница минималне осмотске стабилности еритроцита.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Наследне хемолитичке анемије

Наследне хемолитичке анемије повезане са поремећајем мембране црвених крвних зрнаца (мембранопатије)

Мембранопатије карактерише наследни дефект у структури мембранских протеина или поремећај липида еритроцитне мембране. Наслеђују се аутозомно доминантно или аугозомно рецесивно.

Хемолиза је обично локализована интрацелуларно, односно уништавање црвених крвних зрнаца се јавља углавном у слезини, а у мањој мери у јетри.

Класификација хемолитичких анемије повезаних са оштећењем мембране црвених крвних зрнаца:

1. Поремећај структуре протеина мембране еритроцита
   1. наследна микросфероцитоза;
   2. наследна елиптоцитоза;
   3. наследна стоматоцитоза;
   4. наследна пиропоикилоцитоза.
2. Поремећај липида мембране еритроцита
   1. наследна акантоцитоза;
   2. наследна хемолитичка анемија услед недостатка активности лецитин-холестерол ацилтрансферазе;
   3. наследна несфероцитна хемолитичка анемија узрокована повећањем фосфатидилхолина (лецитина) у мембрани еритроцита;
   4. инфантилна пикноцитоза.

Поремећај структуре протеина мембране еритроцита

Ретки облици наследне анемије узроковани поремећајем структуре протеина мембране црвених крвних зрнаца

Хемолиза код ових облика анемије се јавља интрацелуларно. Хемолитичка анемија има различит степен тежине - од благе до тешке, захтева трансфузију крви. Примећује се бледило коже и слузокоже, жутица, спленомегалија и могући развој холелитијазе.

[ 31 ], [ 32 ]

Дијагноза хемолитичке анемије

Хемолиза се сумња код пацијената са анемијом и ретикулоцитозом, посебно у присуству спленомегалије, као и других могућих узрока хемолизе. Уколико се сумња на хемолизу, испитује се периферни крвни размаз, одређује се билирубин у серуму, ЛДХ и АЛТ. Уколико ове студије не дају резултате, одређују се хемосидерин, хемоглобин у урину и хаптоглобин у серуму.

Код хемолизе се може претпоставити присуство морфолошких промена у црвеним крвним зрнцима. Најтипичнија за активну хемолизу је сфероцитоза еритроцита. Фрагменти црвених крвних зрнаца (шистоцити) или еритрофагоцитоза у крвним размазима указују на присуство интраваскуларне хемолизе. Код сфероцитозе долази до повећања MCHC индекса. Присуство хемолизе може се посумњати повећањем нивоа серумског ЛДХ и индиректног билирубина уз нормалну вредност АЛТ и присуство уробилиногена у урину. Интраваскуларна хемолиза се претпоставља откривањем ниског нивоа серумског хаптоглобина, али овај индикатор може бити смањен код дисфункције јетре и повећан у присуству системске упале. Интраваскуларна хемолиза се такође претпоставља откривањем хемосидерина или хемоглобина у урину. Присуство хемоглобина у урину, као и хематурија и миоглобинурија, утврђује се позитивним бензидинским тестом. Диференцијална дијагностика хемолизе и хематурије могућа је на основу одсуства црвених крвних зрнаца током микроскопије урина. Слободни хемоглобин, за разлику од миоглобина, може обојити плазму у смеђу боју, што је евидентно након центрифугирања крви.

Морфолошке промене еритроцита код хемолитичке анемије

Морфологија	Разлози
Сфероцити	Трансфузија црвених крвних зрнаца, хемолитичка анемија изазвана топлим антителима, наследна сфероцитоза
Шистоцити	Микроангиопатија, интраваскуларна протеза
У облику мете	Хемоглобинопатије (Hb S, C, таласемија), патологија јетре
Српастог облика	Анемија српастих ћелија
Аглутиниране ћелије	Болест хладних аглутинина
Хајнцова тела	Активација пероксидације, нестабилан Hb (нпр. недостатак G6PD)
Нуклеарне црвене крвне ћелије и базофилија	Бета таласемија мајор
Акантоцити	Анемија подстакнутих ћелија

Иако се присуство хемолизе може утврдити овим једноставним тестовима, одлучујући критеријум је одређивање животног века црвених крвних зрнаца тестирањем радиоактивним трасером као што је ^51Cr. Одређивање животног века обележених црвених крвних зрнаца може открити присуство хемолизе и локацију њиховог уништења. Међутим, овај тест се ретко користи.

Када се открије хемолиза, неопходно је утврдити болест која ју је изазвала. Један од начина да се ограничи диференцијална потрага за хемолитичком анемијом јесте анализа фактора ризика пацијента (нпр. географски положај земље, наслеђе, постојеће болести), идентификација спленомегалије, одређивање директног антиглобулинског теста (Кумбсов) и проучавање размаза крви. Већина хемолитичких анемије има одступања у једној од ових варијанти, што може усмерити даљу претрагу. Други лабораторијски тестови који могу помоћи у одређивању узрока хемолизе су квантитативна електрофореза хемоглобина, тестирање еритроцитних ензима, проточна цитометрија, одређивање хладних аглутинина, осмотска резистенција еритроцита, кисела хемолиза, тест глукозе.

Иако одређени тестови могу помоћи у разликовању интраваскуларне од екстраваскуларне хемолизе, прављење ових разлика може бити тешко. Током интензивног уништавања црвених крвних зрнаца, оба механизма се јављају, мада у различитом степену.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Лечење хемолитичке анемије

Лечење хемолитичке анемије зависи од специфичног механизма хемолизе. Хемоглобинурија и хемосидеринурија могу захтевати терапију замене гвожђа. Дуготрајна трансфузијска терапија доводи до екстензивног таложења гвожђа, што захтева хелациону терапију. Спленектомија може бити ефикасна у неким случајевима, посебно када је секвестрација слезине примарни узрок уништавања црвених крвних зрнаца. Спленектомију треба одложити 2 недеље након примене пнеумококних, менингококних и Haemophilus influenzae вакцина, ако је могуће.

[ 36 ], [ 37 ]