Наследна сфероцитоза (Минковски-Шофарова болест)

Наследна сфероцитоза (Минковски-Шофардова болест) је хемолитичка анемија заснована на структурним или функционалним поремећајима мембранских протеина, која се јавља са интрацелуларном хемолизом.

Немачки терапеут О. Минковски (1900) је први описао фамилијарну хемолитичку анемију; М. А. Шофар (1907), француски терапеут, открио је смањење отпорности еритроцита и повезано повећање хемолизе код пацијената.

Болест је широко распрострањена, са инциденцом од 1:5.000 у популацији. Преноси се аутозомно доминантним путем; око 25% случајева су спорадични, узроковани појавом нове мутације.

Чешћа је међу становницима северне Европе, где је преваленција болести 1 на 5000 становника.

Аутозомно доминантно наслеђивање се јавља у приближно 75% случајева. Тежина анемије и степен сфероцитозе могу варирати међу члановима породице. У 25% случајева не постоји породична историја. Код неких пацијената, промене лабораторијских параметара су минималне, што указује на аутозомно рецесивни образац наслеђивања, док су други случајеви резултат спонтаних мутација.

Како се развија Минковски-Шофардова болест?

Повезан са наследним дефектом еритроцитне мембране у облику недостатка одређених структурних протеина (спектрина, анкирина, актина). Ови протеини служе за одржавање биконкавног облика еритроцита и истовремено им омогућавају да се деформишу при проласку кроз уске капиларе. Постоји изоловани делимични недостатак спектрина, комбиновани недостатак спектрина и анкирина (30-60% случајева), делимични недостатак протеина траке 3 (15-40% случајева), недостатак протеина 4.2 и других, мање значајних протеина. Недостатак ових протеина доводи до дестабилизације липидне структуре еритроцитне мембране, а функционисање натријум-калијум пумпе мембране је поремећено. Пропустљивост еритроцита за јоне натријума се повећава. Улазећи у ћелију, натријум повлачи воду са собом. Отицањем, еритроцит добија сферни облик - енергетски најповољнији. У овом случају, смањује се у пречнику, али се његова дебљина повећава. Такав еритроцит, због измењене структуре мембране, није способан за трансформацију при проласку кроз мале интерсинусоидне просторе слезине, где је концентрација глукозе и холестерола смањена, што доприноси још већем отицању еритроцита. Овај пролаз је праћен одвајањем липидних структура. Еритроцит постаје све више дефектан и мањи. Такав еритроцит макрофаги слезине перципирају као стран, заробљен и уништен. Тако долази до интрацелуларне хемолизе. Животни век еритроцита се нагло смањује (на 12-14 дана) због њиховог јаког трошења, јер је потребно више енергије за уклањање јона натријума из ћелије, који у ћелију улазе у вишку. Компензаторна еритролоуреза у коштаној сржи се повећава. Као резултат хемолизе, количина индиректног билирубина у крви се повећава, али нема наглог повећања, јер јетра значајно повећава своју функционалну активност: повећава се стварање директног билирубина, услед чега се повећава његова концентрација у жучи и садржај у жучним каналима. У овом случају, билирубински каменци се често формирају у жучној кеси и каналима - развија се холелитијаза. Као последица тога, може се појавити механичка жутица: повећава се количина стеркобилиногена и садржај уробилина. Након 10. године, жучни каменци се налазе код половине пацијената који нису подвргнути спленектомији.

Патогенеза наследне сфероцитозе (Минковски-Шофардова болест)

Симптоми Минковски-Шофардове болести

Тежина и разноликост клиничке слике одређени су врстом структурног протеина који недостаје у мембрани еритроцита (недостатак α-ланца спектрина наслеђује се аутозомно доминантно и благ је, док недостатак бета-ланца узрокује тешку болест која се наслеђује аутозомно рецесивно). У половини случајева, наследна сфероцитоза се манифестује већ у неонаталном периоду, имитирајући слику хемолитичке болести новорођенчета или продужене коњугационе хипербилирубинемије. Клиничку слику хемолитичке кризе чини тријада симптома: бледило, жутица, спленомегалија. Кризе могу бити изазване заразним болестима, узимањем бројних лекова, али могу бити и спонтане. У интеркризном периоду, пацијенти се не жале, али им је увећана слезина увек опипљива. Што је болест тежа, то су израженије одређене фендтипске карактеристике, наиме: куласта лобања, готичко непце, широк носни мост, велики размаци између зуба. Ове промене у коштаном ткиву повезане су са компензаторном хиперплазијом коштане сржи (еритроидног клица), и, као последица тога, остеопорозом равних костију. У зависности од тежине наследне сфероцитозе, степен изражености клиничких симптома може варирати. Понекад жутица може бити једини симптом због којег се пацијент обраћа лекару. Управо на ове особе се односи чувени израз М. А. Шофара: „Они су више жутичари него болесни.“ Уз типичне класичне знаке болести, постоје и облици наследне сфероцитозе, када хемолитичка анемија може бити толико добро компензована да пацијент сазна за болест тек након одговарајућег прегледа.

Симптоми наследне сфероцитозе (Минковски-Шофардова болест)

Компликације Минковски-Шофардове болести

Најчешћа компликација наследне сфероцитозе је развој холелитијазе услед поремећаја метаболизма билирубина. Често се развој механичке жутице код холелитијазе погрешно тумачи за хемолитичку кризу. У присуству камена у жучној кеси, индикована је холецистектомија заједно са спленектомијом. Извођење само холецистектомије је неприкладно, јер ће континуирана хемолиза пре или касније довести до стварања камена у жучним каналима.

Формирање трофичних улкуса је прилично ретка компликација која се јавља код деце. Улкуси настају због уништавања црвених крвних зрнаца, што доводи до тромбозе крвних судова и развоја исхемије.

Веома ретко се јављају такозване регенеративне или апластичне кризе, када повећана хемолиза није праћена повећаном еритропоезом неколико дана. Као резултат тога, ретикулоцити нестају из крви, анемија се брзо повећава, а ниво индиректног билирубина пада. Тренутно, водећа етиолошка улога у овој компликацији се даје парвовирусу (Б 19).

[ 1 ]

Како препознати наследну сфероцитозу?

Дијагноза ове болести је прилично једноставна. Следећи знаци чине дијагнозу наследне сфероцитозе несумњивом: жутица, деформација лобање лица, увећана слезина, сфероцитоза еритроцита, њихова смањена осмотска отпорност, висока ретикулоцитоза. Темељно прикупљање анамнезе игра велику улогу у постављању тачне дијагнозе. По правилу, слични симптоми се могу наћи код једног од родитеља пацијента, иако њихова тежина може бити различита (на пример, периодични иктерус склере). У ретким случајевима, родитељи су потпуно здрави. Дијагностичке тешкоће су често последица холелитијазе, која обично прати наследну микросфероцитозу (због стварања билирубинских каменаца у каналима и жучној кеси). Индиректна билирубинемија, карактеристична за хемолизу, код холелитијазе се замењује директном билирубинемијом - јавља се механичка жутица. Бол у пределу жучне кесе, извесно увећање јетре су чести знаци код наследне микросфероцитозе. Често се, дуги низ година, погрешно сматра да пацијенти имају болест билијарног тракта или јетре. Један од разлога за погрешну дијагнозу у овом случају је недостатак информација о ретикулоцитима.

Лабораторијска дијагностика обухвата низ студија.

Клинички тест крви - утврђују се нормохромна хиперрегенеративна анемија, микросфероцитоза еритроцита. Током кризе може доћи до неутрофилне леукоцитозе са померањем улево. Карактеристично је повећање ЕСР.

Биохемијска анализа крви открива повећање индиректног билирубина, серумског гвожђа и ЛДХ.

Потребно је проучити осмотску отпорност еритроцита у растворима натријум хлорида различитих концентрација. Код наследне сфероцитозе примећује се смањење минималне осмотске отпорности, када хемолиза најмање отпорних еритроцита почиње већ при концентрацији натријум хлорида од 0,6-0,7% (норма је 0,44-0,48%). Максимална отпорност може бити повећана (норма је 0,28-0,3%). Међу пацијентима са наследном сфероцитозом постоје особе које, упркос очигледним променама у морфологији еритроцита, под нормалним условима имају нормалну осмотску отпорност еритроцита. У овим случајевима, потребно је проучити је након претходне 24-часовне инкубације еритроцита.

Морфолошке карактеристике еритроцита код наследне сфероцитозе укључују сферни облик (сфероцити), смањење пречника (просечан пречник еритроцита је <6,4 μm) и повећање дебљине (2,5-3 μm са нормом од 1,9-2,1 μm) са обично нормалном просечном запремином еритроцита. У том смислу, код већине ћелија није видљиво централно бистрење, пошто се еритроцит мења из биконкавног у сферни облик.

Садржај хемоглобина у еритроцитима остаје у оквиру физиолошке норме или је нешто виши. Индекс боје је близу 1,0. Прајс-Џонсова еритроцитометријска крива је растегнута, померена улево.

Пункција коштане сржи није обавезна. Изводи се само у нејасним случајевима. Мијелограм треба да покаже компензаторну иритацију еритроидне хематопоетске линије.

За спровођење диференцијалне дијагностике са имуним хемолитичким анемијама, потребно је извршити Кумбсов тест. Код наследне сфероцитозе, он је негативан.

Електрофореза протеина мембране еритроцита у комбинацији са квантитативним одређивањем протеина омогућава дефинитивну и поуздану потврду дијагнозе наследне сфероцитозе.

Диференцијална дијагноза

Сфероцитоза еритроцита и други знаци хемолизе (жутица, увећана слезина, ретикулоцитоза) се такође налазе код аутоимуних хемолитичких анемије. Међутим, за разлику од наследне микросфероцитозе, ове друге немају промене на костима лобање нити знаке наследне микросфероцитозе ни код једног родитеља; код првих клиничких манифестација аутоимуне хемолизе нема значајног увећања слезине нити бола у жучној кеси, али су анизоцитоза и поикилоцитоза еритроцита израженије него код микросфероцитозе. У сумњивим случајевима потребно је спровести Кумбсов тест, који је позитиван (директни тест) у већини случајева аутоимуне хемолитичке анемије, а негативан код наследне микросфероцитозе.

Дијагноза наследне сфероцитозе (Минковски-Шофардова болест)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лечење Минковски-Шофардове болести

Лечење током хемолитичке кризе састоји се у супституционој терапији црвеним крвним зрнцима када хемоглобин падне испод 70 г/л. У неким случајевима је потребна инфузиона терапија у сврху детоксикације. Код високог нивоа билирубина индиковано је лечење албумином. Током периода ван кризе треба спроводити лечење холеретичким лековима. У случају тешког тока болести у комбинацији са кашњењем у физичком развоју, праћеним честим кризама које захтевају сталну супституциону терапију, индикована је спленектомија. Поред тога, индикација за спленектомију је развој хиперспленизма. Спленектомија не лечи ову патологију, али након уклањања слезине, главна платформа за уништавање црвених крвних зрнаца нестаје и њихов животни век се продужава. По правилу, хемолитичке кризе се не понављају код деце са уклоњеном слезином. Постоје и негативни аспекти спленектомије. Уклањање слезине негативно утиче на имунолошку реактивност дечјег организма, долази до смањења фагоцитне активности леукоцита, а повећава се подложност паразитским, гљивичним и вирусним инфекцијама. Верује се да уклањање слезине доводи до развоја синдрома хипоспленизма, који се манифестује смањењем виталности, менталном лабилношћу и смањеном радном способношћу. Потенцијални фактори ризика за спленектомију су техничке тешкоће током операције код пацијената са великим димензијама органа, развој крварења током и након операције, као и инфективне и септичке компликације. Постоје случајеви фаталних бактеријских инфекција у касном постоперативном периоду код деце која су подвргнута спленектомији у доби млађој од 5 година. Због тога се спленектомија у доби млађој од 5 година не препоручује. Припрема за спленектомију укључује увођење пнеумококних и менингококних вакцина 2 недеље пре операције, глукокортикоида и ИВИГ-а. Током наредне 2 године индикована је месечна примена бицилина-5. Последњих година се широко изводи лапароскопска спленектомија, која има знатно мање хируршких и постоперативних компликација, оставља минималан козметички дефект и омогућава смањење боравка пацијента у болници. Алтернативом спленектомији може се сматрати ендоваскуларна оклузија слезине - уношење супстанци у спленичну артерију које изазивају њен спазам и потом доводе до развоја инфаркта слезине. 2-5% ткива након оклузије органа задржава снабдевање крвљу због колатерала. Ово одржава имунолошку реактивност организма, што је важно за педијатријску праксу. Ова операција има минималан број компликација. У иностранству се проксимална емболизација слезине најчешће користи неколико дана пре спленектомије како би се смањио ризик од компликација након операције.

Како се лечи наследна сфероцитоза (Минковски-Шофардова болест)?

Излазак

У благим случајевима болести, као и у случају благовремене спленектомије, исход је повољан. Ток наследне сфероцитозе је таласаст. Пратећи развој кризе, клинички и лабораторијски показатељи се побољшавају и долази до ремисије, која може трајати од неколико недеља до неколико година.