Фабријева болест

Фабријева болест (синоними: Фабријева болест (синдром), Андерсонова болест, дифузни ангиокератом) је сфинголипидоза узрокована недостатком алфа-галактозидазе А, која узрокује ангиокератоме, акропарестезију, замућење рожњаче, понављајуће епизоде грознице до фебрилних нивоа и бубрежну или срчану инсуфицијенцију.

Недостатак алфа-галактозидазе А (церамидазе) доводи до поремећаја цепања алфа-галактозила из молекула церамида. Болест се преноси рецесивно, повезано са X хромозомом, са дефектом локализованим на Xq22. Нису идентификоване етничке карактеристике болести. Резултат ензимског дефекта је акумулација нераздвојеног три- и дихексозилцерамида, углавном у срчаном мишићу и бубрезима, као и у васкуларном ендотелу, хипофизи, неуронима можданог стабла, диенцефалном региону, нервним плексусима гастроинтестиналног тракта и скелетним мишићима.

[ 1 ]

Симптоми Фарбијеве болести

Болест се обично манифестује код деце од једне до 10 година, могуће код одраслих и ретко у раном детињству. Први симптоми болести су обично бол и пецкање у рукама и ногама (парестезија) који се јављају у пре- или пубертетском периоду, а могу се појачати контактом са врућим (на пример, врућом водом) и изазвани су физичким напором, слабошћу, умором, болом у удовима, смањеним знојем, необјашњивом протеинуријом, грозницом и малим љубичастим елементима на кожи. Макулопапуларни осипи (ангиокератоми) локализовани су на задњици, у пределу пупка, ингвиналном пределу, у пределу усана и прстију. Деца често имају вегетативне поремећаје са вазомоторним поремећајима до изражене ортостатске хипотензије. Приближно 1/3 деце са Фабријевом болешћу има зглобни синдром који подсећа на реуматски. Како болест напредује, јављају се или се повећавају болови у мишићима и умор, смањује се вид (оштећење крвних судова мрежњаче, катаракта), јављају се знаци оштећења кардиоваскуларног система и бубрега, повећава се крвни притисак, а до 30-40. године развија се срчана и/или бубрежна инсуфицијенција.

Кардиоваскуларно оштећење код Фабријеве болести карактерише се разним манифестацијама и често одређује прогнозу болести: могу се приметити хипертрофична кардиомиопатија, дисфункција залистака, поремећаји срчаног ритма и проводљивости, тромбоемболијске манифестације и реноваскуларна хипертензија.

Бол код Фабријеве болести може бити у облику „криза“, у облику напада интензивног, мучног, пецкајућег бола у рукама и ногама који се шири у друге делове тела, у трајању од неколико минута до неколико дана, грознице, каузалгије и повећане седиментације еритроцита.

Ангиокератоми имају изглед тачкастог, кератинизованог, васкуларног осипа, пречника не већег од неколико милиметара, који је локализован у пределу пупка, на коленима, лактовима, односно тамо где је кожа подложна највећем истезању. У биопсијама коже код Фабријеве болести откривају се едем и мукоидно отицање зидова кожних судова, изражене телеангиектазије, дегенерација и смрт ендотелиоцита, компензаторна пролиферација перицита и хиперплазија мастоцита. На ултраструктурном нивоу открива се трансформација ендотелиоцита и перицита у депоците због акумулације у цитоплазми великих специфичних полиморфних гранула различите густине електрона са финим правилним пругама, патогномоничним за Фабријеву болест. Комплекс наведених структурних промена може се тумачити као манифестација системске васкулопатије. Најчешће се ангиокератоми јављају у адолесценцији и у неким случајевима могу бити прва манифестација болести.

Један од првих симптома може бити и карактеристичан симптом рожњаче у облику звезде, откривен помоћу прорезне лампе и не утиче на оштрину вида.

Хипертрофична кардиомиопатија код Фабријеве болести је најчешће неопструктивна симетрична, ређе - опструктивна или апикална. У неким случајевима, хипертрофична кардиомиопатија код адолесцената може се јавити изоловано без ангиокератозе и протеинурије. На Фабријеву болест се може посумњати у случајевима нејасне кардиомегалије са комбинацијом скраћеног PR интервала (мањег или једнаког 0,12 с), високог напона комореалног комплекса у левим грудним одводима и гигантских негативних Т таласа. У случају вазореналне хипертензије, миокардна хипертрофија, заједно са специфичном лезијом (акумулација гликолипида), повезана је са перзистентном артеријском хипертензијом и узрокује инсуфицијенцију леве коморе. Код прекомерне хипертрофије интервентрикуларног септума (обично више од 20 мм), развија се опструктивни облик хипертрофичне кардиопатије.

Ехокардиографски преглед открива збијање миокарда са „грануларним“ инклузијама, хипертрофију интервентрикуларног септума и задњег зида леве коморе. Миокардијална сцинтиграфија са TL-201 открива повећање уласка изотопа у миокард, првенствено у врх срца, узроковано таложењем гликосфинголипида и забележено чак и пре развоја очигледне срчане хипертрофије. Светлосна микроскопија ендомиокардијалне биопсије десне коморе открива вакуолизацију цитоплазме, а електронска микроскопија открива електронски густе мијелину сличне наслаге.

Дисфункција залистка се најчешће манифестује као аортна инсуфицијенција повезана са таложењем фосфолипидних наслага у строми залистка или, ређе, због дилатације корена аорте.

Приближно 50% пацијената има пролапс митралног залистка у комбинацији са дилатацијом аорте и латентном кардиомиопатијом.

Поремећаји срчаног ритма и проводљивости манифестују се различитим варијантама хетеротопских аритмија и блокова и повезани су са оштећењем синусних и атриовентрикуларних чворова. Могућа је слабост синусног чвора, која се манифестује патолошком брадикардијом, атријалном фибрилацијом/флатером, трансверзалним атриовентрикуларним блоком и њиховом комбинацијом. Слабост синусних и атриовентрикуларних чворова је у основи синдрома изненадне смрти код пацијената са Фабријевом болешћу.

Тромбоемболијски поремећаји су повезани са повећаном агрегацијом тромбоцита и високим нивоима бета-тромбоглобулина у крвној плазми. Дубока периферна венска тромбоза и тромбоемболија порталног система у систему плућне артерије су чешће.

Ренална дисфункција, повезана првенствено са таложењем гликолипида у ендотелу бубрежних гломерула, манифестује се артеријском хипертензијом, протеинуријом и накнадним развојем хроничне бубрежне инсуфицијенције.

Често код Фабријеве болести, бол у стомаку се јавља након јела, мучнине и дијареје.

Дијагноза Фабријеве болести

Дијагноза код мушких пацијената је клиничка, заснована на присуству типичних кожних лезија (ангиокератома) у доњем делу трупа, као и карактеристичних знакова периферне неуропатије (која изазива пецкање и бол у екстремитетима), замућења рожњаче и понављајућих епизода грознице до фебрилних нивоа. Смрт наступа услед бубрежне инсуфицијенције или срчаних или церебралних компликација хипертензије или других васкуларних лезија. Хетерозиготне жене су обично клинички асимптоматске, али могу имати благи облик болести, често окарактерисан замућењем рожњаче.

Дијагноза се заснива на тестирању активности галактозидазе, било пренатално у амниоцитима или хорионским ресицама, или постнатално у серуму или леукоцитима.

Најприступачнија метода за дијагностиковање Фабријеве болести је одређивање активности алфа-галактозидазе у леукоцитима или култивисаним кожним фибробластима. Проучавање биопсијског материјала, укључујући кожу и бубреге, такође је од дијагностичког значаја. Пренатална дијагноза болести је могућа одређивањем активности алфа-галактозидазе у култивисаним ћелијама добијеним из амнионске течности.

[ 2 ]

Лечење Фабријеве болести

Најперспективнија терапија до сада је супституциона терапија употребом рекомбинантне хумане алфа-галактозидазе А, која се примењује интравенозно једном у две недеље. Значајна ефикасност лека је показана, што се изражава како у смањењу (до потпуног нестанка) таложења гликолипида у васкуларном ендотелу, тако и у смањењу тежине клиничких манифестација болести. Лечење Фабразимом се допуњује прописивањем симптоматских средстава, међутим, ако је немогуће користити овај лек, симптоматска терапија постаје главна и одређена је природом клиничких манифестација код одређеног пацијента. Трансплантација бубрега је ефикасна у лечењу бубрежне инсуфицијенције.