Породична медитеранска грозница (периодична болест): симптоми, дијагноза, лечење

Фамилијарна медитеранска грозница (ФМГ, периодична болест) је наследни поремећај који карактеришу рекурентне епизоде грознице и перитонитиса, понекад са плеуритисом, кожним лезијама, артритисом и веома ретко перикардитисом. Може се развити амилоидоза бубрега, што може довести до бубрежне инсуфицијенције. Поремећај је најчешћи код људи медитеранског порекла. Дијагноза је углавном клиничка, иако је доступно генетско тестирање. Лечење укључује колхицин за спречавање акутних напада, као и амилоидозу бубрега код већине пацијената. Прогноза уз лечење је добра.

Породична медитеранска грозница (ПМГ) је болест која се јавља код људи медитеранског порекла, првенствено сефардских Јевреја, северноафричких Арапа, Јермена, Турака, Грка и Италијана. Међутим, случајеви су пријављени и код других група (нпр. ашкенаских Јевреја, Кубанаца, Белгијанаца), што упозорава да се дијагноза не искључује само на основу порекла. Око 50% пацијената има породичну историју болести, обично укључујући браћу и сестре.

Најчешћа од описаних болести, ФМФ претежно погађа националности које живе у медитеранском басену (сефардски Јевреји, Турци, Јермени, Северноафриканци и Арапи), мада се могу наћи описи случајева периодичне болести код ашкенаских Јевреја, Грка, Руса, Бугара и Италијана. Учесталост појаве у зависности од националности је 1:1000 - 1:100000. Чешће се јавља код мушкараца него код жена (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Узроци рекурентна болест

Фамилијарна медитеранска грозница је узрокована мутацијама у гену MEFV, који се налази на кратком краку хромозома 16, и наслеђује се аутозомно рецесивно. Ген MEFV нормално кодира протеин (назван пирин или маренострин) који експресују циркулишући неутрофили. Његова претпостављена функција је да смањи инфламаторни одговор, вероватно инхибирањем активације неутрофила и хемотаксије. Мутације у гену доводе до синтезе дефектних молекула пирина; верује се да мањи, непознати окидачи инфламаторног одговора који су нормално контролисани интактним пирном нису потиснути јер је пирин дефектан. Клиничке последице укључују спонтане епизоде претежно неутрофилне упале у перитонеалној шупљини и другде.

Патогенеза фамилијарне медитеранске грознице

Ген, чији дефект узрокује ову болест, локализован је на кратком краку хромозома 16 (Ibr13.3), означен као MEFV, експресује се углавном у гранулоцитима и кодира протеин који се зове пирин (или маренострин). Ген се састоји од 10 ексона који регулишу секвенцу од 781 аминокиселинских остатака. Описано је 26 мутација, углавном у ексону 10, као и у ексону 2. Најчешћа мутација је M694V (замена метионина валином) - јавља се код 80% пацијената прегледаних са периодичном болешћу, повезана је са тешким током болести и високим ризиком од амилоидозе. Пирин припада породици транскрипционих фактора, одређен је у цитоплазми мијелоидних ћелија. На основу различитих студија претпоставља се да пирин игра негативну регулаторну улогу у развоју инфламаторног процеса.

Симптоми рекурентна болест

Породична медитеранска грозница обично почиње између 5. и 15. године живота, али може почети много касније или раније, чак и у детињству. Напади се понављају нередовно и варирају код истог пацијента. Обично трају 24-72 сата, али неки трају недељу дана или дуже. Учесталост епизода варира од два напада недељно до једног напада годишње (најчешће један напад сваке 2-6 недеље). Тежина и учесталост напада имају тенденцију да се смањују током трудноће и са развојем амилоидозе. Спонтане ремисије могу трајати годинама.

Главна манифестација је пораст телесне температуре на 40 °C, обично праћен симптомима перитонитиса. Бол у стомаку (обично почиње у једном квадранту и шири се на цео стомак) примећује се код око 95% пацијената и може варирати по интензитету од напада до напада. Смањена перисталтика, надимање стомака, напетост трбушних мишића и симптоми перитонеалне иритације често се развијају на врхунцу напада и не разликују се од перфорације унутрашњег органа при физичком прегледу.

Друге манифестације укључују акутни плеуритис (код 30%); артритис (код 25%), обично захватајући колена, лактове и кукове; осип сличан еризипелу на потколеницама; и оток и осетљивост скротума узроковане упалом тестикуларних мембрана. Перикардитис је веома редак. Међутим, плеуралне, синовијалне и кожне манифестације фамилијарне медитеранске грознице варирају у учесталости међу различитим популацијама и ређе су у Сједињеним Државама него било где другде.

Најозбиљнија компликација фамилијарне медитеранске грознице је хронична бубрежна инсуфицијенција узрокована амилоидним наслагама у бубрезима. Амилоидне наслаге се такође могу наћи у гастроинтестиналном тракту, јетри, слезини, срцу, тестисима и штитној жлезди.

Дијагностика рекурентна болест

Дијагноза медитеранске грознице је углавном клиничка, али су сада доступне методе генске дијагностике које су посебно корисне код испитивања деце са атипичним клиничким манифестацијама. Неспецифични знаци укључују неутрофилну леукоцитозу, убрзану седиментацију еритроцита, повећане нивое Ц-реактивног протеина и фибриногена. Дневна протеинурија изнад 0,5 г/дан указује на развој бубрежне амилоидозе. Диференцијална дијагноза се спроводи са акутном интермитентном порфиријом, наследним ангиоедемом са абдоминалним нападима, рекурентним панкреатитисом и другим наследним рекурентним грозницама.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Третман рекурентна болест

Иако су симптоми тешки током акутних напада, код већине пацијената се брзо повлаче и пацијенти остају добро до следеће епизоде. Широко распрострањена употреба профилактичког колхицина довела је до значајног смањења учесталости амилоидозе и накнадне бубрежне инсуфицијенције.

Профилактичка доза колхицина је 0,6 мг орално два пута дневно (неким пацијентима су потребне 4 дозе колхицина, док неки пацијенти могу да је узму једном). Ова доза обезбеђује потпуну ремисију или значајно побољшање код око 85% пацијената. Код пацијената са ретким нападима који се развијају са претходним продромалним периодом, колхицин се може прописати само при развоју почетних симптома, а доза је 0,6 мг орално сваки сат током 4 сата, затим свака 2 сата током 4 сата, а затим сваких 12 сати током 48 сати. По правилу, примена колхицина на врхунцу напада, чак и ако се примењује интравенозно, је неефикасна. Да би се постигао добар профилактички ефекат, деци су често потребне дозе за одрасле. Колхицин не повећава ризик од неплодности и побачаја код жена са периодичном медитеранском грозницом, и не повећава учесталост конгениталних малформација код фетуса када га мајка узима током трудноће.

Неуспех у одговору на колхицин често је последица непоштовања препорученог режима или дозе, али је такође примећена корелација између слабог одговора на терапију колхицином и ниских концентрација колхицина у циркулишућим моноцитима. Недељна интравенска примена колхицина може смањити учесталост и тежину напада код пацијената који не реагују на конвенционалне режиме профилаксе колхицином. Алтернативе колхицину које нису проучаване укључују интерферон алфа 3-10 милиона јединица субкутано, празозин 3 мг орално 3 пута дневно и талидомид.

Понекад могу бити потребни опиоиди за ублажавање бола, али их треба прописивати са опрезом како би се избегла зависност.

Дијагностички критеријуми за фамилијарну медитеранску грозницу (периодична болест)

Главни дијагностички критеријуми	Додатни дијагностички критеријуми
1 Периодично јављајући дифузни перитонитис и/или плеуритис (2-3 дана), праћен јаким болним синдромом 2 Грозница праћена болом 3 Амилоидоза 4 Терапеутски ефекат колхицина	5. Понављајући напади артритиса 6. Еризипелоидни еритем 7. Почетак болести у раном детињству или пубертету 3. Држављанство 9. Оптерећена породична историја 10. Неоправдане поновљене хируршке интервенције у абдоминалном или мешовитом облику 11. Ремисија током трудноће и поновни повратак напада након порођаја

Прогноза

Компликација ове патологије је амилоидоза (АА тип) са претежним оштећењем бубрега. Вероватноћа развоја амилоидозе повећава се са следећим факторима: присуство секундарне амилоидозе код рођака, мушки пол, мутација M694V, хомозиготност за SAA1-6.