Гутна нефропатија

Термин гутна нефропатија обухвата различите облике оштећења бубрега узроковане поремећајима у метаболизму пурина и другим метаболичким и васкуларним променама карактеристичним за гихт.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиологија

Гихт погађа 1-2% популације, углавном мушкарце, при чему се оштећење бубрега развија код 30-50% пацијената са гихтом. Са перзистентним асимптоматским повећањем нивоа мокраћне киселине у крви преко 8 мг/дл, ризик од развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције повећава се 3-10 пута. Сваки 4. пацијент са гихтом развија терминалну хроничну бубрежну инсуфицијенцију.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Патогенеза

Главни патогенетски механизми гихтне нефропатије повезани су са повећаном синтезом мокраћне киселине у организму, као и са развојем неравнотеже између процеса тубуларне секреције и реапсорпције урата. Хиперпродукција мокраћне киселине је узрокована недостатком хипоксантин-гванин фосфорибозилтрансферазе. Потоњу контролишу гени локализовани у X хромозому, што објашњава зашто гихт претежно погађа мушкарце. Потпуни недостатак хипоксантин-гванин фосфорибозилтрансферазе доводи до Леш-Нихановог синдрома, који се карактерише раним и посебно тешким током гихта. Хиперурикемију такође узрокује повећано интрацелуларно уништавање АТП-а - дефект карактеристичан за гликогенозу (I, III, V типови), конгениталну интолеранцију на фруктозу, хронични алкохолизам.

Истовремено, већини пацијената са примарним гихтом дијагностикује се тубуларна дисфункција бубрега: смањена секреција, повећане различите фазе реапсорпције. Важну улогу у патогенези игра дефект тубуларне ацидогенезе, који подстиче кристализацију урата у урину, што доводи до стварања урина са перзистентно киселом реакцијом (pH <5) код гихта.

Оштећујући ефекат хиперурикозурије на бубреге доводи до уратне нефролитијазе са секундарним пијелонефритисом, оштећења бубрежног интерстицијалног ткива уратима са развојем хроничног тубулоинтерстицијалног нефритиса (ЦТИН) и бубрежне акутне бубрежне инсуфицијенције услед интратубуларне опструкције кристалима мокраћне киселине (акутна нефропатија мокраћне киселине). Хиперурикемија, услед активације бубрежног РААС и циклооксигеназе-2, повећава производњу ренина, тромбоксана и фактора пролиферације ћелија глатких мишића крвних судова. Као резултат тога, развија се аферентна артериолопатија са бубрежном хипертензијом и накнадном гломерулосклерозом. Абдоминални тип гојазности, хиперлипидемија са инсулинском резистенцијом и хиперфосфатемија карактеристична за гихт доприносе развоју тешке атеросклерозе бубрежних артерија са реноваскуларном хипертензијом, формирању билатералних медуларних циста бубрега и додавању уратне калцијум нефролитијазе.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Симптоми гутна нефропатија

Симптоми гитне нефропатије укључују развој акутног артритиса на позадини јасних знакова метаболичког синдрома. Клинички, дијагноза „гитне нефропатије“ је највероватнија у присуству знакова алиментарне гојазности абдоминалног типа у комбинацији са волуменски зависном хипертензијом, атерогеном хиперлипидемијом, хиперинсулинемијом и микроалбуминуријом.

Уратна нефролитијаза се обично карактерише билатералним лезијама, честим рецидивима формирања камена, а понекад и коралном нефролитијазом. Уратни каменци су радиолуцентни и боље се визуелизују ехографијом. Ван напада, промене у анализи урина често су одсутне. Код бубрежне колике откривају се хематурија и уратна кристалурија. Код продужене бубрежне колике, нефролитијаза понекад доводи до напада секундарног пијелонефритиса, постреналне акутне бубрежне инсуфицијенције; код дуготрајног тока, до хидронефротске трансформације бубрега, пионефрозе.

Хронични тубулоинтерстицијални нефритис карактерише перзистентни уринарни синдром, често комбинован са артеријском хипертензијом. Протеинурија која не прелази 2 г/л праћена је микрохематуријом код више од половине пацијената. Камење се обично не детектује, али се примећују епизоде макрохематурије са пролазном олигуријом и азотемијом, изазваним дехидрацијом, респираторним болестима. Билатералне медуларне цисте (пречника 0,5-3 цм) се детектују код 1/3 пацијената. Типично је рано додавање хипостенурије и ноктурије, као и хипертензија са гломерулосклерозом. Артеријска хипертензија се обично контролише. Развој тешко контролисане хипертензије указује на прогресију гломерулосклерозе и нефроангиосклерозе или формирање атеросклеротске стенозе бубрежне артерије.

Акутна нефропатија уринне киселине манифестује се изненада олигуријом, тупим болом у доњем делу леђа са дизуријом и макрохематуријом, често у комбинацији са нападом гихтног артритиса, хипертензивном кризом, нападом бубрежне колике. Олигурија је праћена ослобађањем црвено-смеђег урина (уратна кристалурија). Истовремено, концентрациона способност бубрега је релативно очувана, излучивање натријума урином није повећано. Након тога, олигурија брзо прелази у анурију. Са погоршањем интратубуларне опструкције формирањем бројних уратних каменаца у уринарном тракту и у бешици, азотемија се повећава посебно великом брзином, што ову варијанту чини хитним обликом изненада настале гихтне нефропатије.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Обрасци

Гутна нефропатија је подељена на следеће клиничке облике:

• уратна нефролитијаза;
• хронични тубулоинтерстицијални нефритис;
• акутна нефропатија мокраћне киселине.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Дијагностика гутна нефропатија

Често, пацијенти са гихтом пате од абдоминалне гојазности.

Лабораторијска дијагностика гутне нефропатије

Лабораторијска дијагностика гихтне нефропатије заснива се на дијагностици поремећаја метаболизма мокраћне киселине: откривање хиперурикемије (>7 мг/дл), хиперурикозурије (>1100 мг/дан), интрацелуларних кристала мокраћне киселине у синовијалној течности.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Инструментална дијагностика гутне нефропатије

Кристали мокраћне киселине се детектују у садржају тофуса помоћу поларизационе микроскопије.

Диференцијална дијагноза гутне нефропатије

Потребно је разликовати гихт од секундарне хиперурикемије. Познате су следеће болести, често праћене поремећајима метаболизма пурина:

• хронична интоксикација оловом (оловна нефропатија);
• хронична злоупотреба алкохола;
• аналгетичка нефропатија;
• широко распрострањена псоријаза;
• саркоидоза;
• берилиоза;
• хипотиреоза;
• мијелопролиферативне болести;
• полицистична болест;
• цистиноза.

Секундарна хиперурикемија изазвана лековима такође мора бити разликована од примарног гихта. Лекови који задржавају мокраћну киселину у бубрезима укључују:

• тиазидни и диуретици петље;
• салицилати;
• НСАИЛ;
• никотинска киселина;
• етамбутол;
• циклоспорин;
• цитостатици;
• антибиотици.

Посебан значај се придаје дијагнози хроничне бубрежне инсуфицијенције (гитна „маска“ уремије), која оштро нарушава бубрежну елиминацију мокраћне киселине.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Третман гутна нефропатија

Лечење гихтне нефропатије (акутни облик) спроводи се у складу са принципима лечења акутне бубрежне инсуфицијенције изазване акутном интратубуларном опструкцијом (видети акутна бубрежна инсуфицијенција ). У одсуству анурије и знакова уретералне опструкције уратима (постренална акутна бубрежна инсуфицијенција), користи се конзервативни третман. Користи се континуирана интензивна инфузиона терапија (400-600 мл/х), укључујући:

• изотонични раствор натријум хлорида;
• 4% раствор натријум бикарбоната;
• 5% раствор декстрозе;
• 10% раствор манитола (3-5 мл/кг/х);
• фуросемид (до 1,5-2 г/дан, у подељеним дозама).

У овом случају, неопходно је одржавати диурезу на нивоу од 100-200 мл/х, а pH урина - више од 6,5, што обезбеђује растварање урата и излучивање мокраћне киселине. Истовремено, алопуринол се прописује у дози од 8 мг/(кг x дан). Ако нема ефекта од назначене терапије у року од 60 сати, пацијент се пребацује на акутну хемодијализу.

Лечење гихтне нефропатије (хронични облик) је сложено и подразумева решавање следећих проблема:

• корекција поремећаја метаболизма пурина;
• корекција метаболичке ацидозе и pH вредности урина;
• нормализација крвног притиска;
• корекција хиперлипидемије и хиперфосфатемије;
• лечење компликација (првенствено хроничног пијелонефритиса).

Дијета је нископуринска, нискокалорична; треба је комбиновати са доста алкалних напитака. Дуготрајно придржавање такве дијете смањује ниво мокраћне киселине у крви за 10% (урикозурија - за 200-400 мг/дан), помаже у нормализацији телесне тежине, нивоа липида и фосфата у крви, као и метаболичке ацидозе. Код гихтасте нефропатије у фази хроничне бубрежне инсуфицијенције треба користити дијету са ниским садржајем протеина.

Алопуринол смањује производњу урата и ниво мокраћне киселине у крви инхибирањем ензима ксантин оксидазе. Поспешује растварање урата. Поред контроле метаболизма пурина, ксантин оксидаза доводи до стварања слободних радикала који оштећују васкуларни ендотел. Хипоурицемијски ефекат алопуринола је у корелацији са његовим нефропротективним ефектом повезаним са смањењем протеинурије, производње ренина, слободних радикала, као и са успоравањем гломерулосклерозе и нефроангиосклерозе.

Индикације за употребу алопуринола:

• асимптоматска хиперурикемија у комбинацији са хиперурикозуријом више од 1100 мг/дан;
• гихтни хронични тубулоинтерстицијални нефритис;
• уратна нефролитијаза;
• Превенција акутне нефропатије мокраћне киселине код пацијената са раком и њено лечење.

Дневна доза алопуринола (200 до 600 мг/дан) зависи од тежине хиперурикемије. Због могућности погоршања гихтног артритиса, препоручљиво је започети лечење алопуринолом у болници и комбиновати лек са НСАИЛ или колхицином (1,5 мг/дан) током 7-10 дана. У првим недељама лечења уратне нефролитијазе алопуринолом, препоручљиво је комбиновати га са лековима који повећавају растворљивост урата у урину (магурлит, калијум-натријум-хидрогенцитрат, калијум-бикарбонат, ацетазоламид). Код хроничног тубулоинтерстицијалног нефритиса, доза алопуринола се смањује како се смањује ЦФ, а контраиндикован је код тешке хроничне бубрежне инсуфицијенције. Алопуринол појачава дејство индиректних антикоагуланса.

Урикозурични лекови коригују хиперурикемију повећавајући излучивање мокраћне киселине урином. Користе се код асимптоматске хиперурикемије, гихтног хроничног тубулоинтерстицијалног нефритиса. Ови лекови су контраиндиковани код хиперурикозурије, уратне нефролитијазе, хроничне бубрежне инсуфицијенције. Најчешће се користе пробенецид (почетна доза 0,5 г/дан), сулфинпиразон (0,1 г/дан), бензобромарон (0,1 г/дан). Могућа је комбинација алопуринола са бензобромароном или сулфинпиразоном. Лозартан такође има урикозурични ефекат.

Цитратне смеше (калијум-натријум-хидрогенцитрат, магурлит, блемарен) исправљају метаболичку ацидозу, повећавају pH вредност урина на 6,5-7 и тиме растварају мале уратне каменце. Индиковане су за уратну нефролитијазу. Калијум-натријум-хидрогенцитрат или магурлит се узимају пре оброка 3-4 пута дневно (дневна доза 6-18 г). Током лечења неопходно је стално праћење pH вредности урина, јер његова оштра алкализација може довести до кристализације фосфата. Цитратне смеше су контраиндиковане код хроничне бубрежне инсуфицијенције, активног пијелонефритиса, а треба их користити са опрезом код хипертензије (садрже много натријума). Цитратне смеше су неефикасне за велике каменце, када је индикована даљинска литотрипсија или пијелолитотомија.

Антихипертензивни лекови

Задаци хипотензивне терапије код гихтне нефропатије укључују обезбеђивање нефропротективног и кардиопротективног ефекта. У лечењу не треба користити лекове који задржавају мокраћну киселину (тиазидни и диуретици петље) и погоршавају хиперлипидемију (неселективни бета-блокатори). Лекови избора су АЦЕ инхибитори, блокатори рецептора ангиотензина II и блокатори калцијумових канала.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Хиполипидемијски лекови

Статини (ловастатин, флувастатин, правастатин) се користе код пацијената са гихтом са нивоом ЛДЛ > 130 мг/дл. Када се статини комбинују са АЦЕ инхибиторима, хиполипидемијски и хипотензивни ефекти се појачавају, а ризик од смртности од акутног инфаркта миокарда се смањује смањењем концентрације Ц-реактивног протеина у крви и успоравањем хипертрофије леве коморе. Нефропротективни ефекат статина се такође повећава када се комбинују са АЦЕ инхибиторима, смањујући протеинурију и стабилизујући ЦФ.

Прогноза

Уратна нефролитијаза и гихтни хронични тубулоинтерстицијални нефритис обично се јављају у једној од фаза дуготрајног хроничног тофацеозног гихта са нападима гихтног артритиса и карактеришу се дугим током. У 30-40% случајева, нефропатија је први знак бубрежне „маске“ гихта или се развија на позадини атипичног артикуларног синдрома за гихт (лезије великих зглобова, полиартритис, артралгија). Уратна нефролитијаза се често карактерише рекурентним током са поновљеним епизодама постреналне акутне бубрежне инсуфицијенције. Акутна нефропатија уратне киселине карактерише се реверзибилним цикличним током, типичним за акутну бубрежну инсуфицијенцију узроковану акутном интратубуларном опструкцијом. Гихтни хронични тубулоинтерстицијални нефритис је типично латентан или субклинички. Фактори ризика за развој хроничне бубрежне инсуфицијенције код гихта укључују:

• перзистентна артеријска хипертензија;
• протеинурија више од 1 г/л;
• додавање хроничног пијелонефритиса;
• старост пацијента са гихтом.

Гутна нефропатија се често развија у хроничну бубрежну инсуфицијенцију. Просечан период ове транзиције је 12 година.

[ 37 ], [ 38 ]