Панхипопитуитаризам - преглед информација

Панхипопитуитаризам се односи на синдром ендокрине инсуфицијенције који узрокује делимичан или потпун губитак функције предњег режа хипофизе. Пацијенти имају веома разноврсну клиничку слику, чија је појава последица недостатка специфичних тропских хормона (хипопитуитаризам). Дијагноза обухвата специфичне лабораторијске тестове којима се мере базални нивои хормона хипофизе и њихови нивои након различитих провокативних тестова. Лечење зависи од узрока патологије, али се обично састоји од хируршког уклањања тумора и примене супститутивне терапије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Узроци смањене функције хипофизе

Узроци директно повезани са хипофизом (примарни хипопитуитаризам)

• Тумори:
  • Аденоми хипофизе.
  • Краниофарингиоми
• Инфаркт или исхемијска некроза ткива хипофизе:
• Хеморагични инфаркт (апоплексија или руптура хипофизе) - постпорођајни (Шиханов синдром) или се развија са дијабетес мелитусом или анемијом српастих ћелија.
• Васкуларна тромбоза или анеуризма, посебно унутрашње каротидне артерије
• Инфективни и инфламаторни процеси: Менингитис (туберкулозне етиологије, изазван другим бактеријама, гљивичне или маларијске етиологије). Апсцеси хипофизе. Саркоидоза
• Инфилтративни процеси: Хемохроматоза.
• Грануломатоза Лангерхансових ћелија (хистиоцитоза - Ханд-Шулер-Кристијанова болест)
• Идиопатски, изоловани или вишеструки, недостатак хормона хипофизе
• Јатрогени:
• Радиотерапија.
• Хируршко уклањање
• Аутоимуна дисфункција хипофизе (лимфоцитни хипофизитис)

Узроци директно повезани са патологијом хипоталамуса (секундарни хипопитуитаризам)

• Хипоталамички тумори:
  • Епидендимоми.
  • Менингиоми.
  • Метастазе тумора.
  • Пинеалом (тумор епифизе)
• Упални процеси као што је саркоидоза
• Изоловани или вишеструки недостатак хипоталамичких неурохормона
• Операција на стабљици хипофизе
• Траума (понекад повезана са преломима базалног дела лобање)

Други узроци панхипопитуитаризма

[ 4 ]

Симптоми панхипопитуитаризма

Сви клинички знаци и симптоми су директно повезани са непосредним узроком ове патологије и повезани су са развојем недостатка или потпуним одсуством одговарајућих хормона хипофизе. Манифестације се обично постепено јављају и пацијент их не може приметити; повремено се болест карактерише акутним и живописним манифестацијама.

По правилу, прво се смањује количина гонадотропина, затим ГХ, и на крају ТСХ и АЦТХ. Међутим, постоје случајеви када се прво смањују нивои ТСХ и АЦТХ. Дефицијенција АДХ је прилично ретко резултат примарне патологије хипофизе и најтипичнија је за оштећење хипофизне стабљике и хипоталамуса. Функција свих ендокриних жлезда циљева смањује се у условима потпуног дефицита хормона хипофизе (панхипопитуитаризам).

Недостатак лутеинизујућег хормона (ЛХ) и фоликулостимулирајућег хормона (ФСХ) хипофизе код деце доводи до одложеног сексуалног развоја. Код жена у пременопаузи развија се аменореја, смањује се либидо, нестају секундарне полне карактеристике и примећује се неплодност. Код мушкараца се јавља еректилна дисфункција, атрофија тестиса, смањен либидо, нестају секундарне полне карактеристике, а сперматогенеза се смањује са накнадним неплодношћу.

Недостатак хормона раста (ГХ) може допринети умору, али је обично асимптоматски и клинички неоткривен код одраслих. Хипотеза да недостатак ГХ убрзава атеросклерозу није доказана. Недостатак ТСХ доводи до хипотиреозе са симптомима као што су отеченост лица, промуклост, брадикардија и повећана осетљивост на хладноћу. Недостатак АЦТХ доводи до смањене функције коре надбубрежне жлезде и одговарајућих симптома (умор, импотенција, смањена толеранција на стрес и отпорност на инфекције). Хиперпигментација, карактеристична за примарну инсуфицијенцију надбубрежне жлезде, не открива се код недостатка АЦТХ.

Оштећење хипоталамуса које доводи до хипопитуитаризма може такође довести до поремећаја центра за контролу апетита, што резултира синдромом сличним анорексији нервози.

Шиханов синдром, који се развија код жена у постпорођајном периоду, последица је некрозе хипофизе настале услед хиповолемије и шока који се изненада развио током порођаја. Након порођаја, жене не лактирају, а пацијенткиње се могу жалити на повећан умор и губитак косе у пубичном пределу и испод пазуха.

Апоплексија хипофизе је читав комплекс симптома који се развија или као резултат хеморагичног инфаркта жлезде, или на позадини непромењеног ткива хипофизе, или чешће, компресије ткива хипофизе тумором. Акутни симптоми укључују јаку главобољу, укочен врат, грозницу, дефекте видног поља и парализу окуломоторних мишића. Оток који се развија може да компресује хипоталамус, што може довести до сомнолентног оштећења свести или коме. Различити степени дисфункције хипофизе могу се развити изненада, а пацијент може развити колапсно стање због недостатка АЦТХ и кортизола. Крв је често присутна у цереброспиналној течности, а МРИ открива знаке хеморагије.

Дијагноза панхипопитуитаризма

Клинички знаци су често неспецифични и дијагноза мора бити потврђена пре него што се пацијенту препоручи доживотна супституционална терапија.

Дисфункција хипофизе може се препознати по присуству клиничких знакова неурогене анорексије, хроничне болести јетре, мишићне дистрофије, аутоимуног полиендокриног синдрома и патологије других ендокриних органа. Клиничка слика може бити посебно збуњујућа када је функција више ендокриних органа истовремено смањена. Треба доказати присуство структурне патологије хипофизе и неурохормонског дефицита.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узорци потребни за визуелизацију

Сви пацијенти треба да имају позитивне резултате на ЦТ или МРИ високе резолуције са посебним контрастним средствима (да би се искључиле структурне абнормалности као што су аденоми хипофизе). Позитронска емисиона томографија (ПЕТ), која се користи у неколико специјализованих центара, ретко се изводи у рутинској клиничкој пракси. Када савремени неурорадиолошки преглед није могућ, једноставна латерална конусном зрачном краниографија селе турцике може открити макроаденом хипофизе већи од 10 мм у пречнику. Церебрална ангиографија је индикована само када други дијагностички тестови указују на параселарне васкуларне абнормалности или анеуризме.

Диференцијална дијагноза генерализованог хипопитуитаризма са другим болестима

Патологија	Диференцијални дијагностички критеријуми
Неурогена анорексија	Превласт код жена, кахексија, абнормални апетит за уносом хране и неадекватна процена сопственог тела, очување секундарних полних карактеристика, са изузетком аменореје, повишени базални нивои ГХ и кортизола
Алкохолна болест јетре или хемохроматоза	Потврђена болест јетре, одговарајући лабораторијски параметри
Дистрофична миотонија	Прогресивна слабост, прерана ћелавост, катаракта, спољашњи знаци убрзаног раста, одговарајући лабораторијски параметри
Полиендокрини аутоимуни синдром	Одговарајући нивои хормона хипофизе

[ 8 ], [ 9 ]

Лабораторијска дијагностика

Дијагностички арсенал треба првенствено да укључује тестове за недостатак ТХГ и АЦТХ, јер оба ова неурохормонска недостатка захтевају дуготрајну, доживотну терапију. Тестови за остале хормоне су наведени у наставку.

Треба одредити нивое слободног Т4 и ТСХ. У случајевима генерализованог хипопитуитаризма, нивои оба хормона су обично ниски. Могу постојати случајеви када је ниво ТГ нормалан, а ниво Т4 низак. Насупрот томе, висок ниво ТГ са ниским слободним Т4 указује на примарну патологију штитне жлезде.

Интравенозна болусна примена синтетичког тиротропин-ослобађајућег хормона (ТРХ) у дози од 200 до 500 мцг током 15 до 30 секунди може помоћи у идентификацији пацијената са хипоталамусном патологијом која узрокује дисфункцију хипофизе, иако се овај тест не користи често у клиничкој пракси. Нивои ТСХ у плазми се обично одређују 0, 20 и 60 минута након ињекције. Ако је функција хипофизе нормална, ниво ТСХ у плазми требало би да порасте на више од 5 ИУ/Л са максималном концентрацијом 30 минута након ињекције. Код пацијената са хипоталамусном патологијом може доћи до одложеног пораста ТСХ у плазми. Међутим, неки пацијенти са примарном болешћу хипофизе такође имају одложени пораст нивоа ТСХ.

Сами нивои серумског кортизола нису поуздан показатељ дисфункције осовине хипофизе и надбубрежне жлезде. Стога треба размотрити један од неколико провокативних тестова. Један тест који се користи за процену резерве АЦТХ (а такође је добар показатељ резерве ГХ и пролактина) је тест толеранције на инсулин. Краткоделујући инсулин у дози од 0,1 јединица/кг телесне тежине се убризгава интравенозно током 15-30 секунди, а затим се венска крв тестира на ниво ГХ, кортизола и базалне глукозе (пре примене инсулина) и 20, 30, 45, 60 и 90 минута након ињекције. Ако ниво глукозе у венској крви падне испод 40 мг/мл (мање од 2,22 ммол/л) или се развију симптоми хипогликемије, кортизол би требало да се повећа на ниво од приближно > 7 μг/мл или на > 20 μг/мл.

(ОПРЕЗ: Овај тест је ризичан код пацијената са доказаним панхипопитуитаризмом или дијабетес мелитусом и код старијих особа, а контраиндикован је код пацијената са тешком коронарном болешћу срца или епилепсијом. Тест се мора обавити под надзором лекара.)

Типично, тест ће изазвати само пролазну диспнеју, тахикардију и анксиозност. Ако се пацијенти жале на палпитације, несвестицу или имају напад, тест треба одмах прекинути брзим интравенским давањем 50 мл 50% раствора глукозе. Резултати теста толеранције на инсулин сами по себи не разликују примарну (Адисонова болест) и секундарну (хипопитуитаризам) адреналну инсуфицијенцију. Дијагностички тестови који омогућавају такву диференцијалну дијагнозу и процену функције хипоталамус-хипофизно-адреналне осе описани су у наставку, након описа Адисонове болести. Алтернатива провокативном тесту описаном горе је тест кортикотропин-ослобађајућег хормона (CRF). CRF се примењује интравенозно млазним струјом у дози од 1 mcg/kg. Нивои ACTH и кортизола у плазми се мере 15 минута пре ињекције и 15, 30, 60, 90 и 120 минута након тога. Нежељени ефекти укључују привремено црвенило лица, метални укус у устима и пролазну хипотензију.

Нивои пролактина се обично мере и често су повишени 5 пута изнад нормале у присуству великог тумора хипофизе, чак и у случајевима када туморске ћелије не производе пролактин. Тумор механички компресује стабљику хипофизе, спречавајући ослобађање допамина, што инхибира производњу и ослобађање пролактина од стране хипофизе. Пацијенти са таквом хиперпролактинемијом често имају секундарни хипогонадизам.

Мерење базалних нивоа ЛХ и ФСХ је оптималан начин за процену хипопитуитаризма код жена у постменопаузи које не користе егзогене естрогене, код којих су концентрације гонадотропина у циркулацији обично високе (>30 мИУ/мл). Иако нивои гонадотропина имају тенденцију да буду ниски код других пацијената са панхипопитуитаризмом, њихови нивои се и даље крећу у нормалном опсегу. Нивои оба хормона требало би да се повећају као одговор на 100 мцг интравенозног гонадотропин-ослобађајућег хормона (ГнРХ), при чему ЛХ достиже врхунац приближно 30 минута, а ФСХ 40 минута након примене ГнРХ. Међутим, у случају хипоталамо-хипофизне дисфункције, може доћи до нормалног или смањеног одговора или одсуства одговора на примену ГнРХ. Средње вредности повећаних нивоа ЛХ и ФСХ као одговор на стимулацију ГнРХ значајно варирају. Стога, примена егзогеног стимулационог теста са ГнРХ не омогућава тачну диференцијацију примарних хипоталамичких поремећаја од примарне патологије хипофизе.

Скрининг за недостатак ГХ се не препоручује код одраслих, осим ако је намењена терапија ГХ (нпр. код пацијената са хипопитуитаризмом који се лече тоталном супституционом терапијом због необјашњивог губитка мишићне снаге и квалитета живота). На недостатак ГХ се сумња када су два или више хипофизних хормона дефицитарна. Пошто се нивои ГХ у циркулацији значајно разликују у зависности од доба дана и других фактора, што их чини тешким за тумачење, лабораторијска пракса користи инсулину сличан фактор раста (IGF-1), који одражава ГХ у циркулацији. Ниски нивои IGF-1 указују на недостатак ГХ, али нормални нивои га не искључују. У овом случају, може бити неопходан провокативни тест ослобађања ГХ.

Најефикаснија метода за процену функције хипофизе је процена лабораторијског одговора на истовремено уношење неколико хормона. ГХ-ослобађајући хормон (1 μг/кг), кортикотропин-ослобађајући хормон (1 μг/кг), тиротропин-ослобађајући хормон (ТРХ) (200 μг/кг) и гонадотропин-ослобађајући хормон (ГнРХ) (100 μг/кг) се примењују заједно интравенозно млазним током 15-30 с. Затим се, у одређеним једнаким временским интервалима, мере нивои глукозе, кортизола, ГХ, ТХГ, пролактина, ЛХ, ФСХ и АЦТХ у венској крви током 180 минута. Коначна улога ових ослобађајућих фактора (хормона) у процени функције хипофизе се још увек утврђује. Тумачење вредности нивоа свих хормона у овом тесту је исто као што је раније описано за сваки од њих.

Лечење панхипопитуитаризма

Лечење се састоји од хормонске терапије замене одговарајућих ендокриних жлезда чија је функција смањена. Код одраслих до 50 година, укључујући и њих, недостатак ГХ се понекад лечи ГХ у дози од 0,002-0,012 мг/кг телесне тежине, поткожно, једном дневно. Од посебног значаја у лечењу је побољшана исхрана, повећање мишићне масе и борба против гојазности. Хипотеза да терапија замене ГХ спречава убрзање системске атеросклерозе изазване недостатком ГХ није потврђена.

У случајевима када је хипопитуитаризам узрокован тумором хипофизе, треба прописати адекватан специфичан третман тумора уз супституциону терапију. Терапеутска тактика у случају развоја таквих тумора је контроверзна. У случају малих тумора који не луче пролактин, већина признатих ендокринолога препоручује његову трансфеноидалну ресекцију. Већина ендокринолога сматра да су агонисти допамина, као што су бромокриптин, перголид или каберголин дугог дејства, сасвим прихватљиви за започињање терапије лековима пролактинома, без обзира на њихову величину. Код пацијената са макроаденомима хипофизе (> 2 цм) и значајно повећаним нивоима циркулишућег пролактина у крви, поред терапије агонистима допамина може бити потребна хируршка или радиотерапија. Високоволтажно зрачење хипофизе може се укључити у комплексну терапију или користити самостално. У случају великих тумора са супраселарним растом, потпуно хируршко уклањање тумора, било трансфеноидално или трансфронтално, можда неће бити могуће; у овом случају је оправдана високоволтажна радиотерапија. У случају апоплексије хипофизе, хитно хируршко лечење је оправдано ако се визуализују патолошка подручја или се изненада развије парализа окуломоторних мишића, или ако се појача поспаност, све до развоја коматозног стања, услед развоја компресије хипоталамуса. И иако терапијска тактика која користи високе дозе глукокортикоида и опште јачање може бити довољно у неким случајевима, ипак се препоручује да се одмах изврши транссфеноидална декомпресија тумора.

Хируршка интервенција и радиотерапија могу се такође користити у случајевима ниског нивоа хормона хипофизе у крви. Код пацијената који се подвргавају радиотерапији, ендокрина функција погођених подручја хипофизе може опадати током многих година. Међутим, хормонски статус треба често процењивати након таквог лечења, пожељно одмах након 3 месеца, затим након 6 месеци, а потом годишње. Такво праћење треба да укључује најмање тестирање функције штитне жлезде и надбубрежне жлезде. Пацијенти такође могу развити визуелне дефекте повезане са фиброзом оптичке хијазме. Снимање турског седла и снимање погођених подручја хипофизе треба обављати најмање сваке 2 године током периода од 10 година, посебно ако је присутно резидуално туморско ткиво.