Нивои клиничких испитивања остеоартритиса

Преклиничке студије испитују потенцијални механизам деловања и терапијски опсег (ефикасна - токсична доза) лека.

Резултати преклиничке студије могу скратити трајање клиничког испитивања потенцијалног лека који модификује структуру хрскавице.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Клиничка испитивања фазе I за остеоартритис

Проучава се фармакокинетика и безбедност лека, а понекад се проучава и доза лека. У зависности од циљева, субјекти студије су обично здрави добровољци или пацијенти са остеоартритисом без пратеће патологије. Двоструко слепа, плацебо контролисана студија са једном или више доза лека је оптимална за проучавање безбедности тестираног лека у фази I. Евалуација ефикасности лечења може бити секундарни задатак.

Клиничка испитивања фазе II за остеоартритис

Циљ фазе II је одређивање идеалног терапијског распона и режима дозирања лека који се испитује. Трајање студије и број пацијената зависе од механизма деловања лека, његовог трајања деловања, критеријума ефикасности који ће се користити у протоколу студије, варијабилности параметара који се испитују и популације пацијената. У овој и наредним студијама неопходно је одредити минималне ефикасне и максималне толерисане дозе лека, као и профил дејства ових доза код пацијената са остеоартритисом.

Фаза II испитивања симптоматских лекова треба да буде плацебо контролисана, рандомизована и двоструко слепа. Ефикасност се може показати у року од неколико дана од тестирања. Може бити потребно дуже испитивање (током неколико недеља) да би се показао спор почетак деловања лека или трајање добијеног ефекта. Може бити потребно још дуже испитивање да би се проучила безбедност лека. Дугорочна испитивања симптоматских лекова могу захтевати примену аналгетика. У ту сврху, аналгетике кратког дејства треба примењивати након одговарајућег периода испирања.

Клиничка испитивања фазе III за остеоартритис

Циљ клиничких испитивања фазе III је да се убедљиво демонстрира ефикасност и безбедност оптималних доза лека који се испитује и режима дозирања. Током студије се процењује само један зглоб (обично колено, код билатералне остеоартритиса - највише погођен). У овој фази клиничких испитивања неопходно је коначно одредити дозе лека и режим дозирања који ће бити препоручени за употребу у клиничкој пракси, наставити проучавање његове токсичности и упоредити испитивани лек са референтним и/или плацебом. Обим и трајање студије треба планирати на такав начин да се, након потребног временског периода, утврди клинички и статистички значајна разлика у параметрима ефикасности лека између главне и контролне групе пацијената. Потребан број пацијената и трајање студије безбедности лека израчунавају се на основу препорука за хроничне болести Смерница за индустрију.

Трајање клиничких испитивања фазе III о ефикасности брзоделујућих симптоматских лекова не би требало да прелази 4 недеље (понекад и знатно мање). За објективизацију студије неопходан је адекватан период испирања. За детаљнију студију безбедности брзоделујућег симптоматског средства, кратку двоструко слепу студију може пратити дуже двоструко слепо или отворено испитивање. Да би се демонстрирала ефикасност спороделујућих симптоматских лекова, биће потребан дужи период и додатно ублажавање бола.

Обим студије потребан за демонстрацију ефикасности лекова који модификују структуру хрскавице није дефинисан. Трајање таквог испитивања не би требало да буде краће од 1 године. Главни или примарни критеријуми ефикасности треба да буду структурне промене у зглобовима погођеним остеоартритисом. Величину популације у студији треба израчунати на основу резултата фазе II.

Клиничка испитивања фазе IV за остеоартритис

Клиничка испитивања фазе IV спроводе се након што надлежни органи одобре клиничку употребу лека. Студије фазе IV спроводе се ради детаљнијег проучавања клиничких запажања, што проширује листу индикација. Поред тога, студија испитује ретке нежељене ефекте, као и ефикасност дуготрајног лечења леком који се тестира. Неке студије фазе IV могу бити отвореног типа.

Укључивање пацијената у студију

За проучавање симптоматског дејства тестираног агенса, почетни ниво тежине симптома је важан, што ће нам омогућити да проценимо њихову динамику. Стога су следећи обавезни критеријуми за укључивање пацијената у студију ефикасности симптоматских лекова:

• тежина синдрома бола према ВАС није мања од 2,5 цм или према 5-степеној Ликертовој скали - не мање од 1 поена;
• присуство одређених радиографских критеријума за остеоартритис, као што су стадијум II (или виши) према Келгрену и Лоренсу за зглоб колена (тј. присуство одређених ОФ) или стадијум II (или виши) према модификованој Крофтовој скали за зглобове кука.

Међу критеријумима за укључивање у студију ефикасности лекова који модификују структуру хрскавице, обавезни су следећи:

• проучавање способности спречавања развоја промена карактеристичних за остеоартрозу стадијума 0 или стадијума I на рендгенским снимцима према Келгрену и Лоренсу (тј. одсуство одређених остеофита); проучавање способности успоравања патолошког процеса стадијума II или III или спречавања његове прогресије према Келгрену и Лоренсу, код којих степен сужавања зглобног простора омогућава процену прогресије болести;
• Присуство бола у зглобовима који се испитују у време укључивања или у анамнези није потребно; динамика синдрома бола може се проучавати као секундарни (додатни) критеријум ефикасности.

У студијама лекова који модификују структуру хрскавице, важно је одабрати субпопулацију пацијената са високим ризиком од брзе прогресије остеоартритиса. Да би се идентификовала таква субпопулација, могу се користити неки биолошки маркери који могу предвидети прогресију промена на рендгенским снимцима захваћених зглобова.

Поред тога, критеријуми за укључивање морају да садрже старост и пол пацијената који се испитују, који дијагностички критеријуми ће се користити и који зглобови погођени остеоартритисом ће се испитати (нпр. колена или кукови).

Критеријуми за искључење такође треба да буду јасно дефинисани и да укључују следеће:

• озбиљност симптома остеоартритиса;
• степен радиографских промена;
• пратеће болести;
• анамнеза пептичног улкуса (ако се сумња на токсичност лека на гастроинтестиналну слузокожу);
• истовремена терапија;
• трудноћа/контрацепција;
• интраартикуларне ињекције депо кортикостероида или хијалуронске киселине;
• испирање плиме и осеке;
• присуство секундарног остеоартритиса.

Временски интервал од последње интраартикуларне ињекције депо кортикостероида или хијалуронске киселине је важан критеријум за искључивање. Неопходно је оптимално минимизирати могући утицај интраартикуларних ињекција на симптоме остеоартритиса. Препоручени интервал је најмање 3 месеца. Истраживач може повећати овај интервал када користи хијалуронску киселину, јер недостају поуздани подаци о трајању њеног симптоматског дејства. Приликом спровођења дугорочних (више од 1 године) студија, неопходна је стратификација пацијената који су примили интраартикуларне ињекције пре почетка испитивања.

Додатни критеријуми за искључење су:

• озбиљна траума захваћеног зглоба у року од 6 месеци пре почетка студије;
• артроскопија у року од 1 године пре почетка студије;
• оштећење кичме или зглобова доњих екстремитета, праћено јаким болним синдромом, што може отежати процену зглоба који се испитује;
• коришћење помоћних средстава за кретање од стране пацијента (осим штапа или штаке);
• истовремене реуматске болести (нпр. фибромијалгија);
• тешко опште стање пацијента.

Жене у репродуктивном добу треба прегледати на трудноћу и искључити из студије ако се трудноћа открије. Клиничке карактеристике пацијената треба да укључују:

• локализација остеоартритиса;
• број симптоматских зглобова са клиничким симптомима;
• присуство зглобова руку погођених остеоартритисом (Хеберденови чворови, Бушардови чворови, ерозивни остеоартритис);
• трајање симптома остеоартритиса;
• период од тренутка дијагнозе остеоартритиса;
• претходни третман (лекови, дозе, трајање терапије);
• историја хируршког лечења зглоба који се испитује (укључујући артроскопију) са обавезним навођењем датума;
• употреба помоћних средстава (штапови, штаке, штитници за колена);
• историја интраартикуларних ињекција (лек, доза, учесталост ињекција, трајање лечења, број курсева) са назнаком датума последњих ињекција.

Поред тога, клиничке карактеристике пацијената могу укључивати:

• пушење (колико цигарета дневно, колико дуго пуши; ако тренутно не пуши, колико година пуши и колико давно је престао/ла да пуши);
• хормонски статус (постменопаузални период);
• истовремене хроничне болести;
• истовремена терапија (нпр. естрогени, антиинфламаторни лекови).

Протокол студије је ограничен на процену једне групе зглобова (нпр. колено или кук). У случају билатералних лезија, процењује се зглоб са најизраженијим симптомима лезије. Промене у контралатералном зглобу могу се сматрати секундарним критеријумима. Приликом проучавања ефикасности потенцијалних лекова који модификују структуру хрскавице, промене у контралатералном зглобу, који је на почетку студије био интактан или са минималним променама, могу бити клинички и статистички значајне. Ова чињеница се мора узети у обзир приликом састављања протокола студије и анализе резултата.

Током физичког прегледа зглобова који се испитују, треба обратити пажњу на присуство упале (нпр. излив у зглобу), смањен обим покрета, деформитете и контрактуре зглобова. Присуство тешке валгус/варус деформације великих зглобова је критеријум за искључивање.

Приликом процене степена функционалног оштећења у зглобу који се испитује, неопходно је користити WOMAC или AFI Lekena систем пре почетка студије.

Општи физички преглед треба обавити на почетку и на крају студије.

Важан услов за укључивање пацијента у студију је потписивање информисаног пристанка за учешће у студији, састављеног у складу са Хелсиншком декларацијом, последњи пут ревидираном, и одобреног од стране релевантне структуре истраживачке институције.

Поступак за спровођење клиничког испитивања

Студије ефикасности лекова који се користе код остеоартритиса треба да буду контролисане, рандомизоване, двоструко слепе и студије са паралелним групама. На почетку студије користе се скрининг и почетне (рандомизационе) посете, током којих се прикупља анамнеза, раде анализе крви и друге анализе, проверава да ли пацијент испуњава критеријуме за укључивање итд.; затим се пацијенти рандомизују према унапред развијеној шеми.

Приликом сваке посете, поред прегледа захваћеног зглоба, потребно је и измерити крвни притисак, пулс, одредити телесну тежину пацијента, питати га о нежељеним ефектима лечења. Да би се објективизовале добијене информације, пацијента треба да прегледа исти лекар, пожељно у исто доба дана и дана у недељи током целог прегледа.

Приликом израде протокола студије, неопходно је идентификовати примарни (пожељно један) критеријум ефикасности. Избор овог/ових критеријума зависи од циљева студије и класе лека који се тестира. Да би се ојачао дизајн студије, протокол треба допунити једним или више секундарних критеријума.

Захтеви за период испирања

Сви лекови против болова и антиинфламаторни лекови, укључујући и локалне агенсе, морају се прекинути на одређени период пре почетка лечења тест симптоматским леком. Трајање овог периода одређује се временом потребним за престанак клиничког дејства (нпр. 5 полуживота лека). Током периода испирања, пацијенти могу узимати парацетамол до 4 мг/дан (у САД) и до 3 мг/дан (у европским земљама). Потоњи се такође прекида, узимајући у обзир да је до почетка узимања тест лека његово дејство престало. Погоршање симптома остеоартрозе током периода испирања мора се забележити у протоколу.

Приликом спровођења студија лекова који модификују структуру хрскавице, период испирања није потребан. Уколико постоји потреба за проучавањем симптоматског дејства испитиваног средства, период испирања је укључен у протокол.

Сврха лека који се проучава

Контролни лекови могу да укључују плацебо или активни агенс, као што је аналгетик или НСАИЛ. Предност овог другог је могућност да се покаже супериорност агенса који се испитује у односу на лекове који се тренутно широко користе. У случају коришћења референтног лека као контроле, потребан је већи број пацијената. Интраартикуларне ињекције често резултирају плацебо ефектом, тако да студије ефикасности лекова који се примењују интраартикуларно треба да буду плацебо контролисане.

Локални препарати треба да се дају пацијентима у истим паковањима као и препарати за упоређивање (лек или плацебо). Плацебо треба у потпуности да имитира препарат који се испитује по изгледу, мирису и локалном дејству на кожу. Јасна упутства о употреби препарата треба дати пацијенту лично лекар, у писаној форми, а такође треба да буду укључена и у информисани пристанак. Тачност употребе препарата проверава се мерењем тубе са машћу, гелом или другим обликом који је вратио пацијент или мерењем запремине течности у бочици.

Врста препарата за оралну и парентералну употребу (укључујући интраартикуларну), као и њихово паковање, треба да буду идентични онима код упоредних средстава или плацеба. Оралне препарате је најбоље давати у блистерима са лепљивим етикетама које означавају тачан датум и време издавања. Праћење уноса лекова од стране пацијената врши се бројањем неискоришћених таблета (пилула, капсула).

Истовремени лекови (нпр. аналгетици или НСАИЛ у студијама лекова који модификују хрскавицу) могу се давати у бочицама. Коришћене таблете се броје при свакој посети. Истовремени аналгетици или антиинфламаторни лекови не смеју се узимати вече пре или на дан посете, јер то може утицати на процену бола.

Ако није могуће осигурати да је парентерално примењени лек који се тестира идентичан леку за поређење, стварну примену треба да изврши трећа страна (нпр. други лекар или медицинска сестра) без обавештавања пацијента и истраживача који је лек примењен.

Пре интраартикуларних ињекција, излив се уклања из зглобне шупљине, а његова запремина се бележи у протоколу.

Фармакоекономска анализа треба да буде укључена у сва клиничка испитивања остеоартритиса.

Истовремено лечење остеоартритиса лековима

Нелогично је очекивати да пацијенти учествују у дугорочној студији без додатне употребе симптоматских лекова. Стога, употреба аналгетика треба да буде дозвољена, али ограничена. Листа лекова, максималне дозе и време примене су ограничени (лекови против болова не треба узимати дан пре посете и на дан посете). Протокол обавезно мора да садржи одељак који бележи употребу аналгетика и НСАИЛ лекова, као и извођење интраартикуларних ињекција. Ако интраартикуларна примена депо кортикостероида није део протокола студије, њихова употреба је забрањена.

Истовремена терапија може ометати адекватну процену ефикасности ДМО АД. Међутим, у дугорочним студијама није ни практично ни етички искључити све истовремене лекове. Треба искључити само оне који могу утицати на структуру зглобова. Истовремена терапија треба да буде стандардизована, праћена и забележена у протоколу при свакој посети. Као што је већ напоменуто, парацетамол је пожељан. Не треба узимати истовремене лекове на дан посете или вече пре посете.

Истовремена терапија без лекова (физиотерапија, радна терапија, терапија вежбањем) такође треба да буде стандардизована и усклађена са протоколом како не би утицала на исход студије. Протокол треба да садржи одељак који бележи информације о променама телесне тежине (смањење/повећање), употреби помоћних средстава (штапови, штаке итд.), као и именовању или промени процедура итд.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лабораторијски тестови

За већину мултицентричних студија, рутинске лабораторијске тестове ( комплетна крвна слика, анализа урина, биохемијска анализа крви) треба обавити у централним лабораторијама.

Рутинска анализа синовијалне течности треба да укључује испитивање ћелија и кристала.

Нежељени ефекти се бележе у протоколу при свакој посети и између посета. Наведени су датум појаве, тежина, веза са леком који се испитује (повезана/неповезана), прописани третман и његово трајање, решавање нежељеног ефекта.

Кршење протокола

Поновљено кршење протокола од стране пацијента је разлог за његово/њено искључење из студије. Разлози за прекид учешћа у студији због кршења протокола морају бити наведени. То може укључивати узимање лекова који нису дозвољени за ову студију, коришћење помоћних уређаја за ублажавање бола итд.

Критеријуми за ефикасност лечења остеоартритиса

У клиничким студијама остеоартритиса, неопходно је користити објављене критеријуме које су користили и други аутори у својим студијама, што омогућава поређење резултата студија различитих агенаса. Главна листа критеријума укључује индикаторе:

• бол;
• физичка функција;
• општа процена стања пацијента;
• Рендген или друге методе снимања (за једногодишње студије).

Додатни критеријуми учинка који се такође препоручују за укључивање у протокол укључују следеће индикаторе:

• квалитет живота (обавезно) и
• Општа процена од стране лекара.

Критеријуми за избор студија остеоартритиса укључују индикаторе:

• запаљење;
• биолошки маркери;
• крутост;
• захтевање обављања одређене количине рада (време потребно за прелажење одређене удаљености, пењање одређеним бројем степеница, снага зглоба итд.);
• број егзацербација;
• узимање аналгетика;
• опсег покрета;
• растојање између зглобова;
• растојање између медијалних кондила фемура;
• обим зглоба итд.

Примарни критеријум за ефикасност симптоматских лекова је бол. Његово проучавање треба спроводити у редовним интервалима, чије трајање зависи од зглоба који се проучава и циљева студије (најмање 1 месец).

Јачина бола у захваћеном зглобу треба да се процени коришћењем Ликертове скале од 5 тачака (0 - нема бола, 1 - благ бол, 2 - умерен бол, 3 - јак бол, 4 - веома јак бол) или ВАС скале од 10 цм. Поред тога, потребно је навести шта изазива бол (нпр. ношење тешких предмета, вежбање, пењање уз степенице) и/или када се бол јавља (нпр. ноћу, у мировању). Неки системи за процену здравственог стања (WOMAC, HAQ, AIMS) могу се користити за даљу карактеризацију бола.

За процену функције погођених зглобова колена и/или кука код пацијената са остеоартритисом, препоручује се употреба WOMAC или AFI Lequesne, у мањој мери HAQ и AIMS.

Опште стање пацијента треба да процени сам пацијент и лекар користећи Ликертову скалу или ВАС.

Утврђивање квалитета живота пацијената са остеоартритисом током студије је обавезно, иако се не односи на примарне критеријуме. Коначан избор система за процену квалитета живота (нпр. SF-36, EuroQol) је на истраживачу.

Информативност горе наведених критеријума за избор није коначно утврђена, стога њихово укључивање у протокол истраживања није обавезно.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Методе дијагностиковања остеоартритиса

У студијама лекова који модификују хрскавицу, примарни критеријум ефикасности је процена морфологије захваћеног зглоба, која се врши коришћењем индиректних (радиографија, ултразвук, МРИ) и директних (артроскопија) метода снимања. Клиничко посматрање пацијената који примају ове лекове врши се у интервалима од 3 месеца или мање.

Рендген

Процењују се рендгенски снимци једног зглоба ( колена, кука ) или захваћених зглобова испитиване шаке. Упркос чињеници да је потребно проценити динамику не само морфологије хрскавице већ и кости, примарни радиографски критеријум за проучавање прогресије гонартрозе или коксартрозе требало би да буде мерење висине зглобног простора у милиметрима, јер је овај индикатор осетљивији од метода процене бодним системом или степеном. Остеофитозу и друге промене у костима које се налазе испод ње треба проучавати као секундарне критеријуме, било мерењем у милиметрима или степеном користећи објављене атласе. Приликом проучавања фактора који спречавају развој остеоартритиса, примарни критеријум је остеофитоза, јер је овај знак повезан са болом у коленском зглобу, укључен је у ACR критеријуме класификације за гонартрозу и критеријум је за радиографску класификацију гонартрозе према Келгрену и Лоренсу. Критеријуми за остеоартритис шака треба да се заснивају на онима објављеним у специјалним атласима.

Извођење радиографског прегледа зглобова који се испитују при свакој посети је важан услов за адекватну процену прогресије остеоартритиса. Радиографија треба да се изводи у строгом складу са условима стандардизованог протокола, који је развијен на основу објављених препорука, будући да варијабилност мерења висине зглобног простора зависи од положаја пацијента (усправан или са тежином, хоризонталан), самог поступка радиографије и других фактора.

Магнетна резонанца

МРИ омогућава визуелизацију свих зглобних структура истовремено, што омогућава процену зглоба као органа. Поред тога, МРИ омогућава квантитативну процену бројних морфолошких параметара остеоартритиса. Развијене неинвазивне методе за квантитативну процену запремине зглобне хрскавице, њене дебљине, садржаја воде, посебно у раним фазама болести, вероватно ће се широко користити у терапијским студијама у будућности.

Ултразвук и сцинтиграфија

Информативни садржај компјутеризоване томографије, ултразвука и сцинтиграфије није довољно проучен, стога се наведене методе не препоручују за употребу у дугорочним студијама.

Артроскопија

Артроскопија може директно да визуализује зглобну хрскавицу и друге интраартикуларне структуре, укључујући менискусе, синовијум, лигаменте и хондрофите. Покушаји да се ове информације квантификују довели су до развоја два типа полуквантитативних система бодовања. Један кодира информације о свакој лезији хрскавице (првенствено дубину и површину оштећења) у оцене које се затим сумирају; други користи лекарову глобалну процену дегенерације хрскавице у различитим одељцима, која се бележи на ВАС-у.

Информативност молекуларних маркера као критеријума за ефикасност патогенетске терапије остеоартрозе није доказана. Међутим, биолошки маркери се могу користити за процену ефекта лекова на одређене патогенетске механизме, као и за проучавање фармакодинамике у клиничким испитивањима фазе I.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]