Гошерова болест

Гошеова болест је сфинголипидоза која настаје услед недостатка глукоцереброзидазе, што доводи до таложења глукоцереброзида и сродних компоненти. Симптоми Гошеове болести варирају у зависности од типа, али најчешће укључују хепатоспленомегалију или промене у ЦНС-у. Дијагноза се заснива на тестирању ензима белих крвних зрнаца.

Гошеова болест је ретка аутозомно рецесивна болест први пут описана 1882. године и јавља се првенствено код ашкенаских Јевреја. То је најчешћи поремећај складиштења лизозома узрокован недостатком ензима бета-глукоцереброзидазе у лизозомима. Овај недостатак доводи до акумулације ензимског супстрата у ћелијама ретикулоендотелног система широм тела, посебно у ћелијама јетре, коштане сржи и слезине.

Постоје 3 врсте Гошеове болести.

• Тип 1 (примећен код одраслих, има хронични ток) није праћен неуронопатијом - најблажим и најчешћим (код ашкенаских Јевреја 1:500-2000) типом болести. Централни нервни систем није погођен.
• Тип 2 (погађа децу, акутни ток са оштећењем неурона) је редак. Поред висцералних лезија, примећује се масивно фатално оштећење нервног система. Деца умиру у детињству.
• Тип 3 (јувенилни, има субакутни ток са оштећењем неурона) је такође редак. Карактерише га постепено и неравномерно захватање нервног система.

Полиморфизам Гошеове болести је последица различитих мутација у структурном гену глукоцереброзидазе на хромозому 1, иако се болест различите тежине може посматрати и унутар једног специфичног генотипа. Кључна улога у степену оштећења приписује се реакцији макрофага као одговор на акумулацију глукоцереброзида, али њени механизми нису познати. Међутим, комплетна анализа специфичних генских мутација нам омогућава да предвидимо клинички ток болести са идентификованим генотиповима.

Типична Гошеова ћелија је пречника приближно 70-80 µм, овалног или полигоналног облика и има бледу цитоплазму. Садржи два или више хиперхроматских језгара померених ка периферији, са фибрилима који се протежу паралелно једна другој између њих. Гошеова ћелија се значајно разликује од пенастих ћелија код ксантоматозе или Ниман-Пикове болести.

Електронско-микроскопски преглед. Акумулирајући бета-глукоцереброзид, формиран распадањем ћелијских мембрана, таложи се у лизозомима и формира дугачке (20-40 мм) цеви које су видљиве под светлосним микроскопом. Сличне ћелије се могу наћи код хроничне мијелоидне леукемије и мијелома, код којих је метаболизам бета-глукоцереброзида убрзан.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоми Гошеове болести

Нормално, глукоцереброзидаза хидролизује глукоцереброзиде да би формирала глукозу и церамиде. Генетски дефекти ензима доводе до акумулације глукоцереброзида у макрофагима ткива током фагоцитозе, формирајући Гошеове ћелије. Акумулација Гошеових ћелија у периваскуларним просторима у мозгу изазива глиозу код неуронопатских облика. Позната су три типа, која се разликују по епидемиологији, активности ензима и манифестацијама.

Тип I (неуропатски) је најчешћи (90% пацијената).

Резидуална активност ензима је највиша. Ашкенази Јевреји су у највећем ризику; фреквенција носилаца је 1:12. Почетак варира од 2. године до старости. Симптоми и знаци укључују спленомегалију, промене на костима (нпр. остеопенија, болне кризе, остеолитичке промене са преломима), застој у развоју, касни пубертет и екхимозу. Епистакса и екхимоза секундарно услед тромбоцитопеније су честе. Рендгенски снимци показују проширење крајева дугих костију (деформација Ерленмајерове бочице) и истањивање кортикалне плоче.

Тип II (акутни неуронопатски) је најређи и има најнижу резидуалну ензимску активност. Клиничке манифестације се јављају у детињству. Симптоми и знаци укључују прогресивно неуролошко оштећење (нпр. ригидност, нападе) и смрт до друге године живота.

Тип III (субакутни неуронопатски) је средњег интензитета по учесталости, ензимској активности и клиничкој тежини. Симптоми се јављају у детињству. Клиничке манифестације варирају у зависности од подтипа и укључују прогресивну деменцију и атаксију (Ilia), захваћеност костију и висцералних органа (Nib) и супрануклеарну парализу са замућењем рожњаче (Shc). Ако пацијент преживи адолесценцију, може живети дуго.

Симптоми Гошеове болести

Дијагноза Гошеове болести

Дијагноза се заснива на проучавању ензима белих крвних зрнаца. Статус носиоца се идентификује, а типови се диференцирају на основу анализе мутација. Иако биопсија није неопходна, Гошеове ћелије су дијагностичке - макрофаги ткива оптерећени липидима у јетри, слезини, лимфним чворовима или коштаној сржи који имају карактеристичан наборан или папирни изглед.

Дијагноза Гошеове болести

[ 6 ]

Лечење Гошеове болести

Ензимска терапија замене плацентном или рекомбинантном глукоцереброзидазом је ефикасна код типова I и III; не постоји третман за тип II. Ензим је модификован како би се осигурала ефикасна испорука до лизозома. Пацијентима који примају ензимску терапију замене потребно је рутинско праћење нивоа хемоглобина и тромбоцита; рутинска процена величине јетре и слезине помоћу ЦТ или МРИ; и рутинска процена коштаних лезија помоћу скенирања костију, двоенергетског рендгенског апсорпциометријског скенирања или МРИ.

Миглустат (100 мг орално три пута дневно), инхибитор глукозилцерамид синтетазе, смањује нивое глукоцереброзида (супстрата за глукоцереброзидазу) и представља алтернативу за пацијенте који не могу да примају терапију замене ензима.

Спленектомија може бити ефикасна код пацијената са анемијом, леукопенијом или тромбоцитопенијом, или ако увећана слезина изазива нелагодност. Пацијентима са анемијом могу бити потребне и трансфузије крви.

Лечење Гошеове болести

Трансплантација коштане сржи или матичних ћелија пружа куративно лечење пацијентима са Гошеовом болешћу, али се сматра последњом опцијом јер су морбидитет и морталитет значајни.