Узроци упале плућа

Најчешћи узрочници упале плућа су грам-позитивне и грам-негативне бактерије, интрацелуларни патогени и, ређе, гљивице и вируси. Код младих људи, упалу плућа често изазива један патоген (моноинфекција), док код старијих пацијената и код особа са пратећим болестима, упалу плућа често изазивају бактеријске или вирусно-бактеријске асоцијације (мешана инфекција), што ствара озбиљне потешкоће у одабиру адекватног етиотропног лечења.

Сваки облик пнеумоније (заједнички стечена, болнички стечена итд.) карактерише се сопственим спектром највероватнијих узрочника. То је основа како за савремену класификацију пнеумоније, тако и за принципе почетног избора емпиријске етиотропне терапије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Заједнички стечена пнеумонија

Тренутно је описано неколико десетина микроорганизама способних да изазову ванбрачну пнеумонију. Водећа улога се даје таквим бактеријским патогенима као што су:

• пнеумококе (Стрептоцоццус пнеумониае);
• Хаемофилус инфлуензае;
• Мораксела (Moraxella catatrhalis);
• микоплазме (Mycoplasma spp.);
• хламидија (Chlamydophila или Chlamydia pneumoniae);
• Легионела (Legionella spp.).

Наведени патогени чине приближно 70-80% случајева ванболничке пнеумоније, при чему пнеумокок и даље заузима водеће место, узрокујући инфекцију код 30-50% пацијената са ванболничком пнеумонијом.

Пнеумококе су грам-позитивне бактерије (диплококе) које су окружене полисахаридном капсулом која спречава опсонизацију и накнадну фагоцитозу макрофагима. У значајном делу популације, пнеумококе су једна од компоненти нормалне микрофлоре горњих дисајних путева. Учесталост асимптоматског носаштва пнеумокока код одраслих достиже 2,5%, а код деце која похађају школу и предшколске установе - 56%. Пнеумококе се могу ширити ваздушним капљицама и од пацијената са упалом плућа и од бактерионоша.

Епидемије пнеумококне пнеумоније примећују се зими и на местима са пуно људи (вртићи, интернати, затвори, касарне итд.). Највећи ризик од пнеумококне пнеумоније имају старије особе са пратећим болестима унутрашњих органа.

Око 5-10% ванболничких пнеумонија код одраслих узроковано је грам-негативним Haemophilus influenzae, посебно код пушача и пацијената са хроничним опструктивним бронхитисом. Код деце узраста од 6 месеци до 5 година, инциденца ванболничких пнеумонија изазване Haemophilus influenzae достиже 15-20% и више. Haemophilus influenzae се шири капљицама у ваздуху. Као и пнеумококе, Haemophilus influenzae је често део нормалне микрофлоре назофаринкса. Учесталост асимптоматског носиоштва значајно варира, достижући 50-70%.

Мораксела (Moraxella catarrhalis) је грам-негативни кокобацил који је релативно редак узрок ванболничке пнеумоније (у 1-2% случајева), углавном код особа које пате од истовремене хроничне опструктивне бронхитис. Мораксела је такође нормалан становник уста и назофаринкса. Карактеристична карактеристика овог патогена је значајна преваленција сојева отпорних на бета-лактамазне антибиотике због активне производње бета-лактамаза.

Последњих година, епидемиолошки значај такозваних „атипичних“ патогена - микоплазми, хламидије, легионеле итд. - значајно је порастао. Будући да су интрацелуларни патогени, способни су да се реплицирају унутар ћелије макроорганизма, одржавајући високу отпорност на антибактеријске лекове.

Микоплазмена инфекција најчешће изазива ванболничку пнеумонију код деце, адолесцената и младих људи (млађих од 35 година) који живе у изолованим или делимично изолованим заједницама (вртићи, школе, војне јединице итд.). Удео микоплазменских пнеумонија може достићи 20-30% или више свих случајева ванболничке пнеумоније, често узрокујући појаву епидемија микоплазмене инфекције унутар ових организованих заједница. У старијим старосним групама, микоплазме су ређе узрок ванболничке пнеумоније (1-9%).

Две карактеристичне биолошке особине микоплазми су од практичног значаја, објашњавајући отпорност ове инфекције на неке антибактеријске лекове и дугорочну перзистенцију микоплазме у људском телу:

1. Микоплазме немају круту спољашњу ћелијску мембрану, на коју првенствено делују пеницилини и други бета-лактамски антибиотици.
2. Микоплазме су способне да се чврсто вежу за мембрану заражене ћелије и тако „избегну“ фагоцитозу и уништење природне одбране макроорганизма (макрофага) од стране ћелија.
3. Док се налазе унутар ћелије макроорганизма, микоплазме су способне за репликацију (размножавање).

Хламидија такође припада броју „атипичних“ интрацелуларних патогена.

Код одраслих, хламидија узрокује око 10-12% ванбичних пнеумонија, често умерених или тешких. Млади људи су подложнији хламидијској пнеумонији. Хламидија се преноси на људе капљицама у ваздуху, а асимптоматска колонизација горњих дисајних путева овим микроорганизмима је мало вероватна. Улазећи у тело и продирући у ћелије, хламидија тамо формира цитоплазматске инклузије - такозвана елементарна и ретикуларна тела. Циклус интрацелуларне репродукције ових последњих ће се наставити 40-72 сата, након чега ћелија домаћина пуца.

Хламидијске телице које улазе у међућелијски простор способне су да инфицирају нове ћелије, узрокујући прогресивно оштећење ћелија макроорганизма и одговарајућу инфламаторну реакцију ткива и органа. Могућа је и дуготрајна перзистенција хламидије унутар ћелија, за сада не праћена клиничким манифестацијама болести.

Посебан тип хламидијске пнеумоније је орнитоза (пситакоза), коју изазива Chlamydia psittaci, а која се преноси на људе контактом са зараженим птицама. Учесталост орнитозне пнеумоније не прелази 1-3%.

Легионеле изазивају ванбоничну пнеумонију у 2-8% случајева и представљају аеробне грам-негативне штапиће и класификују се као „атипични“ интрацелуларни патогени. Када уђу у људски организам, продиру у ћелије и брзо се размножавају, углавном у алвеоларним макрофагима, полиморфонуклеарним неутрофилима и моноцитима крви. Баш као и микоплазме, легионеле које перзистирају унутар ћелија макроорганизма отпорне су на дејство бета-лактамских антибиотика и нису подложне фагоцитози.

У природним условима (у природи), легионеле су честе у слатководним територијама, али имају способност да колонизују вештачке водене системе - клима уређаје, водоводне цеви, компресоре и тушеве, разне индустријске и кућне аеросол системе, укључујући медицинске стационарне аеросол инсталације које се користе, на пример, за лечење пацијената са бронхоопструктивним синдромом. Инфекција се обично шири капљицама у ваздуху, али је директна инфекција од болесне особе готово немогућа, пошто је за пренос инфекције потребан фини аеросол.

Легионелозна пнеумонија најчешће погађа особе средњих и старијих година, посебно ако имају пратеће болести и факторе ризика, обично узрокујући тешку упалу плућа која се слабо лечи бета-лактамским антибиотицима. Легионелозна пнеумонија је други најчешћи узрок смрти (након пнеумококне упале плућа). Легионелозна пнеумонија је прилично ретка код деце и младих који немају пратеће болести.

Најчешћи узрочник ванболничке пнеумоније је пнеумокок. Пнеумококе, Haemophilus influenzae и Moraxella су део нормалне микрофлоре горњих дисајних путева, узрокујући прилично високу учесталост асимптоматског ношења бактерија.

„Атипични“ патогени (микоплазме, хламидија и легионела), који су интрацелуларни патогени, нису део нормалне микрофлоре уста и назофаринкса, иако, инфицирајући макроорганизам, способни су за дуготрајну перзистенцију унутар ћелије, одржавајући високу отпорност на антибактеријску терапију. Микоплазме и хламидија најчешће изазивају упалу плућа код младих људи, а легионела код пацијената средњих и старијих година. Епидемије ванболничке упале плућа најчешће се примећују код људи у изолованим или делимично изолованим групама.

Наведени патогени су најчешћи узроци ванболничке пнеумоније. Ређе (у 5-15% случајева), као етиолошки фактор делују неке грам-негативне бактерије из породице Enterobacillus, Staphylococcus aureus, анаеробне бактерије, Pseudomonas aeruginosa и друге. Њихова улога у етиологији ванболничке пнеумоније повећава се у старијим старосним групама и код особа са пратећим хроничним болестима унутрашњих органа.

Стафилококус ауреус је релативно редак узрочник ванболнички стечене пнеумоније (око 3-5%), али пнеумоније које изазива су тешке и имају тенденцију да униште плућно ткиво. Стафилококус ауреус је грам-позитивна кока која формира кластере облика гроздова. Стафилококусна инфекција је чешћа зими, а у 40-50% случајева је повезана са вирусном инфекцијом (АРИ, грип). Старији пацијенти, зависници од дрога, пацијенти са цистичном фиброзом и пацијенти са пратећим хроничним болестима су подложнији стафилококној пнеумонији.

Грам-негативне ентеробактерије из породице Enterobacteriaceae (Klebsiella и E. coli) су високо вирулентне и могу изазвати тешку болест са стопом морталитета од 20-30%. Познато је да су грам-негативне ентеробактерије присутне и у нормалној микрофлори горњих дисајних путева, а ово присуство се повећава са годинама. Ванболничка пнеумонија изазвана ентеробактеријама обично се развија код старијих, ослабљених пацијената, код људи у домовима за старе, који пате од тешких истовремених плућних и срчаних болести (ХОБП, хронична срчана инсуфицијенција итд.).

Клебсијела пнеумонија често изазива упалу плућа код мушкараца који пате од хроничног алкохолизма.

Ешерихија коли најчешће инфицира плућно ткиво, ширећи се тамо хематогено из екстрапулмоналног жаришта које се налази у гастроинтестиналном тракту, уринарном систему итд. Предиспонирајући фактори такође укључују дијабетес мелитус, бубрежну инсуфицијенцију, хроничну срчану инсуфицијенцију итд.

Анаеробне бактерије (Fusobacterium spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., итд.) такође су део нормалне микрофлоре горњих дисајних путева. Пнеумонија изазвана овим патогенима развија се као резултат масивне аспирације садржаја горњих дисајних путева код пацијената са неуролошким болестима праћеним оштећењем свести, гутања, код особа које пате од алкохолизма, наркоманије, злоупотребе лекова за спавање, транквилизатора. Присуство каријеса или пародонтопатије код ових пацијената значајно повећава ризик од аспирације великих количина анаеробних бактерија и развоја аспирационе пнеумоније.

Псеудомонас аеругиноса ретко изазива ванболничку пнеумонију. Инфекција се може ширити аспирацијом и хематогеним преносом. По правилу, болничка пнеумонија изазвана Псеудомонас аеругиноса развија се код пацијената са бронхиектазијама, цистичном фиброзом и код особа које примају терапију кортикостероидима. Пнеумонија изазвана Псеудомонас аеругиноса карактерише се тешким током и високом смртношћу.

Дакле, специфична клиничка и епидемиолошка ситуација у којој се развила ванболничка пнеумонија - старост пацијената, присуство пратећих болести и неки фактори ризика (алкохолизам, пушење, зависност од дрога) у великој мери одређују који је од патогена ванболнички узрочник пнеумоније у датом конкретном случају.

Највероватнији узрочници ванболничке пнеумоније у зависности од клиничке и епидемиолошке ситуације и присуства фактора ризика

Клиничка и епидемиолошка ситуација и фактори ризика	Највероватнији патогени
Деца узраста од 6 месеци до 6 година	Пнеумокока. Стафилокока. Хаемофилус инфлуенце. Мораксела. Респираторни вируси. Микоплазме
Деца од 7 до 15 година	Пнеумокока. Хаемофилус инфлуенце. Мораксела. Респираторни вируси. Микоплазма. Хламидија.
Узраст од 16 до 25 година	Микоплазма. Хламидија. Пнеумокок.
Старост преко 60 година	Пнеумококус. Хаемофилус инфлуенце. Грам-негативне ентеробактерије
Зимско доба године, боравак у изолованој групи	Пнеумокок
Избијање упале плућа током епидемије грипа	Пнеумокок. Стафилокок ауреус. Хаемофилус инфлуенце. Вирусно-бактеријске асоцијације
Избијање упале плућа у војној јединици	Пнеумококе. Хламидија. Аденовируси. Микоплазме. Вирусно-бактеријске асоцијације
Избијање упале плућа у склоништима и затворима	Пнеумокок. Микобактериум туберкулозе
Избијање упале плућа у домовима за старе	Хламидија. Пнеумокок. Вирус грипа А. Вирусно-бактеријске асоцијације
Пацијенти у старачким домовима (спорадични случајеви упале плућа)	Пнеумокок. Клебсијела. Ешерихија коли. Хаемофилус инфлуенце. Стафилококус ауреус. Анаероби. Хламидија.
Недавни боравак у хотелима који користе клима уређаје и затворене системе водоснабдевања	Легионела
Пушење, присуство ХОБП-а	Пнеумокок. Хаемопхилус инфлуензае. Мицопласма. Легионелла.
Присуство опструкције дисајних путева	Анаероби. Пнеумококи. Хемофилус инфлуенце. Стафилококус ауреус
Бронхиектазије и цистична фиброза	Псеудомонас аеругиноса. Стафилококус ауреус
Алкохолизам	Пнеумококус. Клебсијела. Стафилококус ауреус. Анаероби
Интравенозна употреба дрога	Стафилококус ауреус. Анаероби. Микобактериум туберкулозе. Пнеумокок.
Антибактеријска терапија у претходна 3 месеца	Сојеви пнеумокока отпорни на пеницилин. Pseudomonas aeruginosa
Недавни контакт са птицама	Хламидија пситачи
Недавни контакт са мачкама, говедима, овцама, козама	Хламидија бурнетије
Дијабетес мелитус, дијабетичка кетоацидоза	Пнеумокок. Стафилококус ауреус
Пародонталне болести, каријес	Анаеробне бактерије
Повећан ризик од аспирације (мождани удари, неуролошке болести, оштећена свест итд.)	Анаеробне бактерије

Напомена: * - респираторни вируси: PC, грип, параинфлуенца, аденовируси, ентеровируси.

Подаци приказани у табели, упркос свој њиховој несигурности, могу бити корисни за избор почетне емпиријске етиотропне терапије, као и оптималан избор дијагностичких тестова неопходних за верификацију узрочника упале плућа.

Треба додати да постоји и извесна међузависност између етиолошког фактора ванбрачне пнеумоније и тежине болести.

Код пацијената са тешком пнеумонијом стеченом у заједници, најчешћи узрочници су:

• пнеумококе,
• Стафилококус ауреус,
• легионела,
• Клебсијела.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Болничка (нозокомијална) пнеумонија

Болничка (нозокомијална) пнеумонија је у већини случајева узрокована високо вирулентном аутогеном микрофлором пацијената, укључујући и оне који су изложени антибиотицима, или патогеним сојевима микроорганизама који циркулишу у болници:

• пнеумокок (Стрептоцоццус пнеумониае);
• Стафилококус ауреус;
• Клебсијела пнеумонија;
• Ешерихија коли;
• протеус (Proteus vulgaris);
• Псеудомонас аеругиноса;
• Легионела (Legionella pneumophila);
• анаеробне бактерије (Fusobacterium spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.)

Учесталост детекције појединачних узрочника нозокомијалне пнеумоније.

Побуђивач	Стопа детекције, %
Стрептококус пнеумоније	10-16,3
Стафилококус ауреус	2,7-30
Ешерихија коли	17,3-32,3
Легионела пнеумофила	До 23
Протеус вулгарис	8.2-24
Клебсијела пнеумоније	8.2-12
Псеудомонас аеругиноса	17
Анаеробна флора	5-10

Табела показује да је међу узрочницима болничке пнеумоније удео грам-негативне микрофлоре и анаеробних бактерија веома висок, што, по правилу, узрокује развој тешке нозокомијалне пнеумоније, коју карактерише висока смртност. На пример, болничка смртност код пнеумоније изазване клебсијелом, ешерихијом коли или стафилококусом ауреусом достиже 32-36%, а смртност у случају инфекције псеудомонас аеругиноса је 51-70%.

Као и у случају ванболничке пнеумоније, специфична врста патогена који изазива нозокомијалну пнеумонију у великој мери зависи од клиничке ситуације у којој се болест развија. На пример, најчешћи узроци аспирационе пнеумоније која се јавља у болницама код пацијената са оштећеном свешћу, гастроинтестиналним или неуромускуларним болестима услед уласка патогених микроорганизама у доње респираторне трактове су:

• анаеробни микроорганизми (Bacteroides spp., Peptostreptoxoccus spp., Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.);
• Стафилококус ауреус (често сојеви отпорни на антибиотике);
• грам-негативне еутеробактерије (Klebsiella pneumoniae, Escherichiae coli);
• Псеудомонас аеругиноса;
• Протеус вулгарис.

Треба имати на уму да се спектар патогена који изазивају аспирациону нозокомијалну пнеумонију донекле разликује од спектра патогена који изазивају болничку пнеумонију која се развила као резултат аспирације. Потоње чешће изазивају, поред анаеробних патогена, Staphylococcus aureus и Pneumococcus.

Тренутно се разликује и посебан облик нозокомијалне пнеумоније, који се развија код пацијената на вештачкој вентилацији плућа (АВЛ), а који се назива вентилатор-асоцирана пнеумонија (ВАП). У овом случају се прави разлика између ране ВАП, која се развија мање од 7 дана од почетка АВЛ, и касне ВАП, која се јавља када АВЛ траје дуже од 7 дана. Главна разлика између ова два облика вентилатор-аспирационе пнеумоније је етиолошка хетерогеност ових облика нозокомијалне пнеумоније (Р. Г. Вундерик).

Најчешћи узроци ране вентилатор-аспирационе пнеумоније су пнеумококе, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и анаеробне бактерије. Код касне вентилатор-аспирационе пнеумоније, већи значај имају сојеви Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacner spp. и метицилин-резистентни Staphylococcus aureus (MRSA).

Спектар узрочника болничке пнеумоније у великој мери зависи од профила болнице у којој пацијент борави, као и од природе патологије због које се спроводи болничко лечење. Тако су узрочници болничке пнеумоније код пацијената са уролошким профилом најчешће ешерихија коли, протеус, ентерококе, код хематолошких пацијената - ешерихија коли, клебсијела, псеудомонас аеругиноса и стафилококус ауреус. Код пацијената који су подвргнути операцији, нозокомијалну пнеумонију најчешће изазивају стафилококус ауреус, ешерихија коли, протеус, псеудомонас аеругиноса. Узрок болничке пнеумоније код пацијената са хроничним болестима бронхопулмоналног система најчешће су ентерококе, псеудомонас аеругиноса, клебсијела.

„Атипичне“ пнеумоније које се развијају у болничким условима најчешће су узроковане легионелном инфекцијом. Ризик од развоја болести повећава се код пацијената који дуго времена примају глукокортикоидну терапију или цитостатике, као и приликом коришћења аутономних извора водоснабдевања у болници. Треба запамтити да су микоплазме и хламидија веома ретко узрок болничке пнеумоније.

Код пацијената који дуготрајно примају антибиотике или глукокортикоиде, нозокомијалну пнеумонију могу изазвати гљивице, као што је Aspergillus spp.

Вирусна етиологија болничке пнеумоније повезана је са инфекцијом вирусима грипа А и Б, као и респираторним синцицијалним вирусом (РСВ), иако је вероватноћа „чисто“ вирусне лезије плућног паренхима упитна. Као и у случају ванболничке пнеумоније, вирусне инфекције код болничких пацијената су очигледно фактор који доприноси сузбијању елемената сопствене одбране и доприносе развоју бактеријске инфекције карактеристичне за нозокомијалну пнеумонију.

Треба нагласити да су дате препоруке за приближног узрочника нозокомијалне пнеумоније само најопштије и вероватносне природе. Спектар ових патогена и њихова осетљивост на антибактеријску терапију могу се значајно разликовати у различитим установама, па чак и у различитим одељењима исте болнице, што треба узети у обзир приликом прописивања емпиријске етиотропне терапије.

Највероватнији узрочници болнички стечених (нозокомијалних) пнеумонија зависе од клиничке ситуације у којој се пнеумонија развила.

Клиничке ситуације	Највероватнији патогени
Репаративна пнеумонија код пацијената са оштећеном свешћу, гастроинтестиналним болестима, неуромускуларним болестима итд.	Анаероби: Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp. Грам-негативни ентеробацили: Klebsiella pneumoniae, Escherichiae coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris.
Рани ВАП	Пнеумокок. Хаемофилус инфлуенце. Стафилококус ауреус. Анаеробне бактерије
Касни ВАП	Ентеробактерије. Псеудомонас аеругиноса. Ацинетобактер сп. Стафилококус ауреус
Боравак у уролошкој болници	Ешерихија коли. Протеус. Ентерококе.
Хематолошки пацијенти	Ешерихија коли. Кебсијела. Псеудомонас аеругиноса. Стафилококус ауреус
Постоперативни период	Стафилококус ауреус. Ешерихија коли. Протеус. Псеудомонас аеругиноса.
Повезане хроничне бронхопулмоналне болести	Ентерококе. Псеудомонас аеругиноса. Кебсијела
„Атипична“ пнеумонија код пацијената који су дуго времена примали глукокортикоиде, цитостатике итд.	Легионела
Коришћење аутономних извора водоснабдевања и клима уређаја у болници	Легионела
Пацијенти који су дуго примали антибиотике или глукокортикоиде	Гљивице (Aspergillus spp.)

Пнеумонија се развија на позадини имунодефицијенцијалних стања

Поремећаји имуног статуса су изузетно чести у клиничкој пракси. Поред АИДС-а, најчешћи узроци имунодефицијенција су:

1. Малигне неоплазме.
2. Трансплантација органа или коштане сржи.
3. Конгенитална или стечена хуморална или ћелијски посредована имунодефицијенција (мултипли мијеломи, стечена хипогамаглобулипемија, тимом са хипогамаглобулипемијом, селективни: недостатак IgA или IgG, хронична лимфоцитна леукемија, лимфогрануломатоза, стечена хумана имунодефицијенција (HIV).
4. Хроничне болести или клиничка стања:
   • дифузне болести везивног ткива;
   • ХОБП;
   • дијабетес мелитус;
   • бубрежна инсуфицијенција;
   • отказивање јетре;
   • амилоидоза;
   • терапија кортикостероидима;
   • берилиоза;
   • старост.

У различитим имунодефицијенцијским стањима, укључујући и она повезана са узимањем лекова, поремећене су све карике људског одбрамбеног система који спречава појаву плућних болести. То подразумева промену нормалног састава микрофлоре усне дупље, поремећај мукоцилијарног транспорта трахеобронхијалног секрета, оштећење локалних неспецифичних одбрамбених механизама (смањени нивои комплемента и секреторног IgA, алвеоларних макрофага), као и специфичних (хуморалних и ћелијски посредованих) одбрамбених механизама. Ово ствара услове за колонизацију доњих дисајних путева патогеним и опортунистичким микроорганизмима и појаву упале плућног паренхима.

Најчешћи патогени који изазивају упалу плућа код људи са имунодефицијенцијом су:

• Хемофилус инфлуенза;
• Врсте легионеле;
• Стафилококус ауреус;
• Пнеумоцистис карини;
• протозое;
• печурке;
• вируси (херпес вирус, цитомегаловирус);
• Микобактерија туберкулозе.

Пнеумонија изазвана Pneumocystis carini је посебно смртоносна. Код релативно младих и пацијената средњих година, до 20-30% пнеумонија које се развијају на позадини имунодефицијенцијалних стања последица су „атипичних“ интрацелуларних патогена:

• Микоплазма;
• Врсте легионеле;
• Врсте хламидије.

Међутим, код старијих пацијената, микоплазма готово никада не изазива развој пнеумоније (EL Aronseu), а најрелевантнији патогени остају пнеумококе, Haemophilus influenzae и вируси.

Треба запамтити да дуготрајна употреба хемотерапеутских лекова или високих доза кортикостероида повећава ризик од развоја упале плућа изазване астероидима Pneumocystis carina или Nocardia.